范可尼肾管综合征

有证据表明 Fanconi 肾小管综合征 1（FRTS1）是由染色体 15q21 上的 GATM 基因（ 602360 ）中的杂合突变引起的，因此此条目使用了数字符号（#）。

▼ 说明

Fanconi 肾小管综合征是一种常染色体显性遗传的肾脏疾病，由肾脏近端小管的溶质和水重吸收减少引起。患者多饮多尿，伴有磷酸尿、糖尿和氨基酸尿。他们可能会出现低磷性佝偻病或骨软化症、肾性酸中毒和脱水倾向。常见的实验室异常包括血糖正常的糖尿、高氨基酸尿、低磷血症、进行性肾功能不全、肾钠和钾消耗、酸中毒、尿酸尿和低分子量蛋白尿。该疾病是进行性的，一些患者最终会发展为肾功能不全（Lichter-Konecki 等人总结，2001）。

范可尼肾小管综合征的遗传异质性

另见 FRTS2（ 613388 ），由染色体 5q35 上的 SLC34A1 基因（ 182309 ）突变引起；FRTS3（ 615605 ），由染色体 3q27 上的 EHHADH 基因（ 607037 ）突变引起；FRTS4（ 616026 ），与青年成人型糖尿病（MODY）相关，由染色体20q13 上的 HNF4A 基因（ 600281 ）突变引起；和 FRTS5（ 618913 ），由染色体 8q22 上的 NDUFAF6 基因（ 612392 ）突变引起。

▼ 临床特点

史密斯等人（1976）描述了一个家族，其中 Fanconi 综合征连续 4 代发生，可能与糖尿病有关。先证者有低磷血症、肾性糖尿、蛋白尿和全身性氨基酸尿。在 22 岁时，她出现了骨软化症的症状，口服磷酸盐对治疗有反应。她死于糖尿病的父亲也受到了类似的影响。一位姐妹受到影响，前 3 代中至少有 7 人患有严重的骨病和成年早期发病的严重肌肉无力。哈里森等人（1991）报道了对该家庭的随访，指出先证者和她的妹妹出现肾小球衰竭。

布伦顿等人（1981）重新研究了 Dent 和 Harris（ 1951 , 1956 ）的原始家族，其中 5 名同胞中有 4 名患有范可尼肾小管综合征。30年的随访还显示，乳酸尿和肾小管蛋白尿可能是儿童期疾病的最早表现，糖尿和氨基酸尿在第二个十年出现，骨软化从第四个十年开始。肾小球功能缓慢恶化，但与正常寿命相符。尽管受影响的同胞表明常染色体隐性遗传，但Brenton 等人（1981）得出结论，遗传无疑是常染色体显性遗传。

Luder 和 Sheldon（1955）和Sheldon 等人（1961）报道了一对女性双胞胎，她们在儿童早期出现肾小管吸收缺陷。他们患有全身性氨基酸尿，伴有葡萄糖和磷酸盐的丢失。其中一对双胞胎在儿童时期患有佝偻病，但对维生素 D 和磷酸盐治疗反应良好。家族史显示，他们的父亲和祖父受到轻微影响。Patrick 等人的后续行动（1981）显示 3 名成员在 1 名中因肾移植而出现肾功能衰竭。

弗里德曼等人（1978）在威斯康星州的一个大家庭中观察到父子的范可尼综合征；一个独特的特征是进展为早期肾功能衰竭，需要在父亲身上进行肾移植。

温等人（1989）和Lichter-Konecki 等人（2001）报道了来自威斯康星州中部的一个大家族患有常染色体显性肾范可尼综合征。受影响的个体具有可变的肾小管重吸收缺陷表现力。大多数受影响的家庭成员在生命的第二个十年出现多尿和近端肾小管功能丧失，并在第三个十年表现出明显的肾功能不全。对其基因组进行分析的 10 名受影响的家庭成员已通过以下诊断标准诊断为肾范可尼综合征：肾小管对磷的重吸收（计算为肾小管对磷酸盐的最大吸收率/肾小球滤过率）小于 2.5 mg/dl、氨基酸尿，和糖尿与正常的血糖。1 例患者肾活检显示肾小管萎缩、间质纤维化和肾钙质沉着。

龙等人（1990）报道了一名患有糖尿、蛋白尿、氨基酸尿、磷酸尿、肾性酸中毒和全身性骨脱矿的男性。肾活检显示肾小管细胞肿胀，胞浆呈颗粒状空泡状，上皮细胞扁平，间质纤维化。骨活检显示骨软化。疾病呈进行性进展，患者出现氮质血症伴进行性肾功能衰竭。他的小儿子也受到了同样的影响，这表明他是常染色体显性遗传。

▼ 遗传

Wen等人报道的肾范可尼综合征在家族中的遗传模式（1989）与常染色体显性遗传一致。

Tolaymat 等人（1992）指出，已经描述了 10 个范可尼综合征家族，其中 6 个具有常染色体显性遗传方式。

▼ 测绘

通过Wen 等人报道的 24 名肾范可尼综合征家族成员的全基因组筛选（1989），Lichter-Konecki 等人（2001）证明了该疾病与染色体 15q15.3 的联系。

▼ 分子遗传学

在来自 5 个 FRTS1 无关家庭的 28 名受影响成员中，Reichold 等人（2018 年）在 GATM 基因的高度保守残基处鉴定了 4 个不同的杂合错义突变（P320S，602360.0006；T336A，602360.0007；T336I，602360.0008；和 P34L，602360.0009）。之前已经报道了几个家族（例如，Sheldon 等人，1961，Harrison 等人，1991，Long 等人，1990，Lichter-Konecki 等人，2001）。连锁分析与候选基因测序、二代基因测序、外显子组测序相结合发现的突变，经桑格测序证实；变体在所有家庭中都与疾病隔离。计算机模拟表明突变可能对蛋白质折叠产生不利影响，并可能使突变蛋白质易于聚集。肾近端小管细胞中突变的过度表达导致含有 GATM 阳性纤维聚集体的异常和拉长的线粒体，类似于在患者肾活检的近端小管中观察到的沉积物。转染 T336A 突变的细胞显示线粒体转换率降低、活性氧（ROS）增加、炎症小体激活，包括 IL18 升高（ 600953），与对照组相比，纤连蛋白和肌节蛋白 mRNA 水平增加，细胞死亡增加。这些发现提供了在患者中观察到的肾纤维化和进行性肾功能衰竭之间的机制联系。Gatm-null 小鼠的检查显示没有氨基酸尿或糖尿的证据，这与对肾近端肾小管功能没有影响一致。然而，用口服肌酸治疗大鼠会降低肾脏 Gatm 表达和蛋白质水平，这表明它可能是一种可能的干预措施，以抑制突变 GATM 的内源性产生并抑制有害线粒体沉积物的形成。

▼ 动物模型

博维等人（1978 年）在狗身上证明了一种可能的遗传性范可尼综合征。

▼ 历史

Ben-Ishay 等人（1961）和亨特等人（1966）报道了与范可尼肾小管综合征的常染色体显性遗传一致的家系。在Hunt 等人的家庭中（1966年）母子有发育迟缓、佝偻病、低磷血症、低钾血症、酸中毒、氨基酸尿、蛋白尿、糖尿，6名亲属有氨基酸尿但无骨紊乱。尸检和活检显示组织中没有胱氨酸沉积物。