因子 XIIIB 缺乏

F13B 基因编码因子 XIII（ EC 2.3.2.13 ）的 B 亚基，这是凝血级联反应中产生的最后一种酶。它是纤维蛋白连接酶的酶原，纤维蛋白连接酶是一种转谷氨酰胺酶，可在纤维蛋白分子之间形成分子内 γ-谷氨酰-ε-赖氨酸交联，从而稳定血栓。血浆因子 XIII 由 2 个具有催化功能的A 亚基（F13A1; 134570 ）和 2 个可能充当载体蛋白的非催化 B 亚基（F13B）组成。因子 XIII 被凝血酶（F2；176930 ）蛋白水解激活（ Takahashi 等人，1986 ）（这两个亚基的早期命名法是 A 代表“活动”，S 代表“支持”；B 现在代替了 S。）

▼ 克隆与表达

一之濑等人（1986）从人肝 cDNA 文库中分离出对应于 F13 β 亚基的克隆。推导出的成熟641残基蛋白包含10个重复的同源片段，每个片段由约60个氨基酸和4个半胱氨酸残基组成。这些重复片段属于存在于补体因子 B（CFB; 138470 ）和触珠蛋白 α-1（ 140100 ）中的重复序列家族。在 F13 β 亚基中还发现了三个潜在的 Asn 连接的碳水化合物附着位点。

格伦德曼等人（1990）从人肝 cDNA 文库中分离出对应于人 XIII 因子 β 亚基的克隆，并确定推断的 661 残基蛋白的分子量为 75.5 kD。

野中等人（1993）分离了小鼠 F13b 的全长 cDNA 克隆并确定了其完整序列。预测的氨基酸序列显示与人类蛋白质有 77.5% 的同源性。

▼ 测绘

莱珀特等人（1987）证明了由蛋白质多态性定义的 F13B 基因与染色体 1q 上的 2 个 DNA 标记：pMLAJ1 和 EKH7.4 的连锁。位于 Duffy（ 110700 ）远端约 16 cM 处的 VNTR（可变数量串联重复）多态性在 theta = 0.217 时显示最大 lod 得分为 6.00；EKH7.4 是一种 TaqI RFLP，位于 REN 基因座（ 179820 ）近端约 20 cM 处，在 theta = 0.088 时的最大 lod 得分为 18.69。这些结果表明，F13B 位于 1q12 和 1q32.3 之间的某个位置，并且更接近于后者。

通过原位杂交，Webb 等人（1989）将 F13B 分配给 1q31-q32.1，也许更准确地分配给子带 1q31.2 或 1q31.3。

罗德里格斯德科尔多瓦等人（1988）发现 F13B 与补体因子 H（ 134370 ）密切相关；重组分数为 0.0 时，最大 lod 得分为 3.91。正如Hing 等人指出的那样（1988），因子 H 和 F13B 基因之间的联系（ Eiberg 等人，1987 ）是令人感兴趣的，因为 F13B 和 RCA（补体激活调节剂）蛋白簇之间的结构同源性，HF 属于该簇。

通过在种间回交小鼠中进行原位杂交和连锁研究，Nonaka 等人（1993）将 F13B 基因定位到小鼠 1 号染色体的远端，与 Cfh 密切相关。F13b 和 Cfh 之间的结构相似性以及染色体邻近性表明这两个基因的进化关系密切。

▼ 分子遗传学

Board（1980）使用电泳，然后用特定的抗血清进行免疫固定来描述 FXIII-β 基因座的遗传变异。该基因座显示为常染色体并具有 3 个等位基因，在澳大利亚献血者中的频率为 0.747、0.084 和 0.169。使用琼脂糖凝胶等电聚焦，然后进行免疫固定，Kera 等人（1981）还描述了 B 亚基的多态性。在日语中，“快”基因的等位基因频率为 0.336，“慢”基因的等位基因频率为 0.664。坎波和费雷尔（1986）使用等电聚焦和免疫印迹来研究因子 XIIIB 的多态性。已发表的数据与他们的新数据的综合表明，该基因座的 3 个常见等位基因的分布存在显着差异，并将其确立为种群分化和进化研究的高度信息标记。Roychoudhury 和 Nei（1988）将等位基因变异的基因频率数据制成表格。

在一名 32 岁的女性中，缺乏 XIII 因子并且完全没有因子 XIII 的 B 亚基（ 613235 ），（ Saito 等人，1990 年），Hashiguchi 等人（1993）发现了 F13B 基因中 2 个突变的复合杂合性（134580.0001和134580.0002）。

▼ 历史

Eiberg 等人发现了F13B与囊性纤维化（ 219700 ）之间存在联系的暗示（1985 年）。本德尔等人（1987）认为他们可以从染色体 1p 中排除 F13B。

▼ 等位基因变体（ 5个精选示例）：

.0001 因子 XIII，B 亚基，缺乏
F13B，1-BP DEL，IVS1AS，A，-2
在一名 32 岁的女性中，缺乏 XIII 因子且因子 XIII 的 B 亚基完全缺失（ 613235 ）（ Saito et al., 1990 ），Hashiguchi et al.（1993）发现了 F13B 基因中 2 个突变的复合杂合性。其中一个等位基因显示在内含子 A/外显子 2 的受体剪接点处腺苷 4161 缺失 1 bp，导致必需的 AG 剪接序列丢失。通过用 TaqI 核酸内切酶对扩增的 DNA 进行切割，证实了腺苷 4161 的缺失。另一个等位基因是外显子 7 中的 G 到 T 颠换，导致 cys430 到 phe（C430F；134580.0002）替代。C430F 突变导致第七个 Sushi 结构域中的二硫键消除。这种突变可以通过用 MboII 核酸内切酶切割来证实。

小关等人（2001 年）在一名患有 F13B 缺乏症的日本患者中发现了这种突变的纯合性，该患者表现出脐部出血。另一位不相关的日本患者是这种突变和 F13B 基因中的新突变（ 134580.0005 ）的复合杂合子。IVS1AS 突变的单倍型分析表明存在创始人效应。

.0002 因子 XIII，B 亚基，缺乏
F13B, CYS430PHE
Hashiguchi 等人讨论了 F13B 基因中的 cys430-to-phe（C430F）突变，该突变在 XIII 因子缺乏和因子 XIII 的 B 亚基（ 613235 ）完全缺失的患者中以复合杂合状态发现（1993），见134580.0001。

.0003 静脉血栓形成，易感性
F13B，HIS95ARG
科马纳辛等人（2005）确定了 F13B 基因的外显子 3 中的 8259A-G 转换，导致第二个 Sushi 结构域中的 his95-to-arg（H95R）取代，作为高加索献血者的多态性。血浆中的功能测定表明，H95R 替代导致凝血酶激活后 F13 α 和 β 亚基之间的解离速度更快。然而，纯化变体的体外研究显示没有差异。在 214 名患有静脉血栓形成的白种人患者中，his/arg 基因型比 arg/age 基因型更常见（见188050）和 291 名对照（22.4% 对 15.1%）。该研究结果在第二组 471 名患者和 472 名对照组（18.5% 对 14.0%）中重复，得出的汇总优势比（OR）为 1.5。研究结果表明，arg95 变异与静脉血栓形成风险的中度增加有关。

赖纳等人（2003）假设拥有 2 个功能因子 XIII 多态性之一：val34-to-leu（V34L; 134570.0010）在亚基 A 内或在亚基 B 内 his95-to-arg，可能会调节雌激素的促血栓形成作用，并有助于解释使用激素替代疗法的绝经后妇女动脉血栓事件发生率的变化。在一项针对 955 名绝经后妇女的基于人群的病例对照研究中，他们评估了因子 XIII 基因型及其与雌激素治疗的相互作用对非致死性心肌梗死（MI）风险的影响。亚基 A leu34 等位基因的存在与 MI 风险降低相关（OR = 0.70）；亚基 B arg95 等位基因的存在与 MI 风险几乎没有关联。然而，发现了显着的因子 XIII 亚基基因-基因相互作用。与两个共同因子 XIII 等位基因（val34 和 his95）纯合的女性相比，在 leu34 变体存在时，arg95 变体与 MI 风险降低相关（OR = 0.36），但在其不存在时则无关（OR = 1.11）。在具有至少 2 个变异因子 XIII 等位基因且目前正在使用雌激素的女性中，与具有少于 2 个因子 XIII 变异等位基因的雌激素非使用者相比，MI 的风险降低了 70%。

.0004 因子 XIII，B 亚基，缺乏
F13B，3-BP INS，AAC
Izumi 等人在 2 名缺乏 XIII 因子（ 613235 ）且血浆中未检测到 F13B 抗原的意大利姐妹中（1996）在 F13B 基因的外显子 3 中鉴定出纯合 3-bp 插入（AAC），导致产生过早终止密码子和由 79 个氨基酸组成的截短蛋白质。

.0005 因子 XIII，B 亚基，缺乏
F13B，1-BP DEL，EX9
在一名 F13B 缺乏的日本患者（ 613235 ）中出现术后出血，Koseki 等人（2001）确定了 F13B 基因中 2 个突变的复合杂合性：外显子 9 中的 1-bp 缺失（g.14522delG）导致移码和提前终止，以及内含子 A（ 134580.0001 ）中的 1-bp 缺失。1-bp 缺失的体外功能表达研究显示内质网中截短蛋白的分泌和保留受损。