H 样蛋白质因子，非典型溶血性尿毒症综合征易感

蒂曼等人（1991）分离了 2 种不同糖基化形式的与补体因子 H 抗原相关的人血清蛋白（CFH; 134370 ）。斯卡卡等人（1991）分离了该蛋白质的 cDNA 克隆，该克隆预测了具有前导序列的 327 个氨基酸的蛋白质序列。蛋白质的分泌部分包含 5 个串联重复单元，称为短共有重复（SCR）。3-prime 末端显示出与人补体因子 H. Skerka 等人的 3-prime 末端的序列同源性（1991）还分离了一个 cDNA 克隆，该克隆似乎代表一个转录的假基因，因为它在 SCR 1 中包含一个终止密码子（TAA）。

另见Zipfel 和 Skerka（1994）。

▼ 测绘

Gross（2014）根据 CFHR1 序列（GenBank BC107771 ）与基因组序列（GRCh37）的比对，将 CFHR1 基因对应到染色体 1q31.3 。

▼ 基因功能

通过免疫沉淀和免疫印迹分析，Kunert 等人（2007）发现因子 H，通过 SCR 结构域 6 至 7 和 19 至 20，以及 FHR1，通过 SCR 结构域 3 至 5，与表面表达的铜绿假单胞菌延伸因子 Tuf 以及重组 Tuf 结合。H因子和纤溶酶原（PLG；173350）同时与Tuf结合，PLG被蛋白水解激活。不含因子 H 的血浆不支持铜绿假单胞菌的存活，并且存活率以因子 H 剂量依赖性方式增加。库内特等人（2007）提出，Tuf 通过将宿主蛋白获取到病原体表面，控制补体并可能促进组织侵袭，从而发挥毒力因子的作用。

▼ 分子遗传学

费菲尔等人（1992）和迈耶等人（1995）描述了因子 H 相关基因的多态性。

休斯等人（2006）发现携带 CFHR1 和 CFHR3（ 605336 ）基因（ 134371.0001 ）的 84-kb 缺失的单倍型与年龄相关性黄斑变性的风险降低相关（参见 ARMD1, 603075）。作者没有评估 CFHR1 和 CFHR3 缺失对单倍型保护性质的相对重要性；然而，他们注意到这两个基因的产物都存在于循环中，它们有可能与 CFH 竞争 C3（ 120700 ）结合。休斯等人（2006）假设由全长转录物产生的 CFH 是有益的，并且其他 CFH 相关蛋白会干扰补体活性的调节。

扩展他们之前的工作（参见Hughes 等人，2006 年），Zipfel 等人（2007）在 2 个孤立的欧洲队列中发现 84-kb CFHR1/CFHR3 缺失与非典型溶血性尿毒症综合征（aHUS; 235400 ）的风险增加有关。Zipfel 等人（2007）指出，本研究显示出与Hughes 等人的变体相反的效果（2006），这可能是由于缺失或缺失与其他易感等位基因之间的连锁不平衡的疾病修饰作用。在 147 名 aHUS 患者中，其中 121 名曾被Zipfel 等人报道过（2007 年），Jozsi 等人（2008）在 16 人（11%）中鉴定出血清抗 CFH 自身抗体；14 人完全缺乏 CFHR1/CFHR3，2 人表现出极低的 CFHR1/CFHR3 血浆水平。研究结果说明了 aHUS 发展的 2 个易感因素的新组合。

Raychaudhuri 等人在 711 名患有 ARMD 的人和 1,041 名对照者中（2010）在Y402H等位基因（再现协会134370.0008），采用rs10801555作为代理，和rs1410996（134370.0016），采用rs10737680作为代理，但观察到的温和的证据，用于与CFHR1 / CFHR3缺失（P = 7.0×10关联（ -21））。以rs10737680 为条件的逻辑回归导致 CFHR1/CFHR3 缺失的保护作用的统计强度显着降低，表明 CFHR1/CFHR3 缺失和rs10737680并不完全孤立。单倍型分析表明，这两个标记都标记了一组低风险单倍型，但都没有完美地标记所有这些单倍型，这表明可能有 1 个或多个尚未识别的变体可以更好地解释疾病风险。Raychaudhuri 等人（2010）赞成对单个功能等位基因的简洁解释，该等位基因与作用于所有保护性单倍型的rs10737680或作用于中等风险单倍型的风险变体高度相关。作为回应，休斯等人（2010）注意到 CFHR1/CFHR3 缺失的统计显着性低于rs10801555或rs10737680是等位基因频率而不是效应大小的反映。作者认为，功能要素最少的简约解释是不必要的限制，并指出功能研究至少支持 3 个因素。

▼ 基因家族

人类因子 H 蛋白家族由 7 个相关的血浆蛋白组成：因子 H（CFH）；因子 H 样蛋白 1（CFHL1），它是 CFH 的一种剪接异构体；5个H因子相关蛋白：CFHR1、CFHR2（600889）、CFHR3、CFHR4（605337）和CFHR5（608593）。该蛋白质家族的所有成员都具有结构相似性。它们代表分泌的血浆蛋白，仅由称为补体控制蛋白模块（CCP）的保守蛋白结构域组成，主要由肝细胞合成，并且在免疫学上与彼此和因子 H 相关（ Zipfel 等人，1999）。所有 CFH 相关蛋白都由单独的基因编码，这些基因与 CFH 基因一样，位于染色体 1q31-q32.1 上的补体激活（RCA）基因簇中（Diaz-Guillen 等人，1999；Jozsi 等人） ., 2005 年）。

▼ 等位基因变体（ 1 示例）：

.0001 黄斑变性，年龄相关，风险降低
溶血性尿毒症综合征，非典型，易感性，包括
CFHR1，84 KB 删除
休斯等人（2006）确定了一个 84-kb 缺失，该缺失发生在 2 个几乎相同的 29-kb 重复片段之间，位于 CFH 基因下游和 CFHR4 基因上游。通过对 3 个纯合缺失个体的序列分析，Zipfel 等人（2007）表明缺失是由非等位基因同源重组引起的。

休斯等人（2006）在 173 名患有严重新生血管性年龄相关性黄斑变性（ARMD; 见603075 ）的个体和 170 名没有 ARMD 迹象的老年人对照中，跨越 CFH 簇和染色体 1q23 上的 5 个 CFH 相关基因的基因分型多态性。他们发现携带 CFHR1/CFHR3 缺失基因的单倍型与 ARMD 风险降低相关，存在于 20% 的对照染色体和 8% 的 ARMD 个体染色体上。这些基因编码的蛋白质在纯合子的血清中不存在。缺失单倍型的保护作用不能归因于与 CFH Y402H 变体（ 134370.0008 ）的连锁不平衡，并在孤立样本中进行了复制。

扩展他们之前的工作（参见Hughes 等人，2006 年），Zipfel 等人（2007）发现 CFHR1/CFHR3 缺失与非典型溶血性尿毒症综合征的风险增加有关（aHUS; 235400）在 2 个孤立的欧洲队列中。在第一组中，121 名 aHUS 患者中有 19 名（16%）有缺失，而 100 名对照组中有 2 名。其中三名患者有纯合缺失。所有患者血清H因子水平正常。在包括 66 名患者的第二组中，28% 的患者有缺失，而对照组为 6%。分别有 10% 和 2% 的患者和对照是缺失的纯合子。体外功能表达研究表明，缺乏 CFHR1/CFHR3 的血浆对红细胞溶解的保护活性降低，表明补体活化调节存在缺陷。Zipfel 等人（2007）指出，本研究显示出与Hughes 等人的变体相反的效果（2006），这可能是由于缺失或缺失与其他易感等位基因之间的连锁不平衡的疾病修饰作用。在 147 名 aHUS 患者中，其中 121 名曾被Zipfel 等人报道过（2007 年），Jozsi 等人（2008）在 16（11%）中鉴定出血清抗 CFH 自身抗体；14 人完全缺乏 CFHR1/CFHR3，2 人表现出极低的 CFHR1/CFHR3 血浆水平。研究结果说明了 aHUS 发展的 2 个易感因素的新组合。

CFHR1/CFHR3 缺失仅发生在 2 种保护性 CFH 单倍型中的一种上，这两种单倍型都由单核苷酸多态性rs2274700（A473A）的保护性等位基因标记。Fritsche 等人在一个由 530 名ARMD 患者组成的德国队列中（2010）表明 δ-CFHR3/CFHR1 对 ARMD 的保护与 CFH 多态性rs2274700和rs1061170（Y402H; 134370.0008 ）的影响无关。这表明 CFHR1 和/或 CFHR3 在疾病发病机制中的功能性作用。弗里切等人（2010）确定 CFHR3 是一种新型的人体补体调节剂，可抑制 C3（ 120700）转化酶活性。CFHR3 通过阻断 C5A（参见120900）的生成和 C5A 介导的嗜中性粒细胞化学吸引而显示出抗炎作用。此外，CFHR3 和 CFHR1 与因子 H 竞争结合中央补体成分 C3。因此，CFHR3 和 CFHR1 的缺乏导致补体控制的丧失，但增强了因子 H. Fritsche 等人的局部调节（2010）假设补体失调可能在 ARMD 病理学中发挥核心作用。