补充因子 H，基底层状玻璃疣

补体因子 H（CFH），最初称为 β-1H 球蛋白，是一种血清糖蛋白，可在液相和细胞表面调节替代补体途径的功能。它与 C3b 结合（参见C3，120700），加速替代途径转化酶 C3bBb 的衰变，并且还作为补体因子 I（CFI；217030）的辅助因子，另一种 C3b 抑制剂（Ault，2000；Perez-Caballero 等人） ., 2001 年）。

▼ 克隆与表达

里波切等人（1988）从 3 个重叠的 cDNA 克隆中推断出人 H 因子的氨基酸序列。1,213 个残基蛋白质排列成 20 个同源单元，每个单元大约有 60 个残基，称为“短共有重复序列”（SCR）或“补体控制蛋白”（CCP）模块（Perez-Caballero 等人，2001）。除了 150-kD 因子 H 蛋白，Misasi 等人（1989）确定了存在于人血浆中的第二种基因产物，即 43-kD 因子 H 分子（FHL1）。

埃斯塔勒等人（1991）分离出对应于人类 CFH 基因的全长 cDNA。他们发现可变剪接产生两种产物：一个编码全长 150-kD 蛋白的 4.3-kb mRNA 转录本和一个编码 43-kD 蛋白的 1.8-kb 转录本。

施瓦布勒等人（1987），埃斯塔勒等人（1991）等人描述了可变剪接的 FHL1 同种型。它在人血浆中进行了表征，发现具有 H 因子补体调节活性和细胞粘附活性。FHL1 蛋白代表血浆中 H 因子浓度的 2% 至 10%。

补体因子 H 的三种不同 mRNA 种类（4.3 kb、1.8 kb 和 1.4 kb）在人肝脏中组成型表达。施瓦布勒等人（1991）提出证据表明 3 种不同 mRNA 种类的表达受组织特异性控制机制的调节。

▼ 基因功能

通过免疫沉淀和免疫印迹分析，Kunert 等人（2007）发现，因子H，通过SCR结构域6至7和19至20，并且CFHR1（134371），通过SCR结构域3至图5，结合到表面表达的铜绿假单胞菌延伸因子的Tuf并且还重组的Tuf。H因子和纤溶酶原（PLG；173350）同时与Tuf结合，PLG被蛋白水解激活。不含因子 H 的血浆不支持铜绿假单胞菌的存活，并且存活率以因子 H 剂量依赖性方式增加。Kunert 等人（2007）提出，Tuf 通过将宿主蛋白获取到病原体表面，控制补体并可能促进组织侵袭，从而发挥毒力因子的作用。

Lukiw 等人使用 DNA 阵列和 Northern 印迹分析（2008）发现与正常对照组织相比，MIR146A（ 610566 ） 的表达在阿尔茨海默病（AD; 104300 ） 新皮质和海马中显着上调。他们在 CFH 的 3 素非翻译区（UTR） 中发现了一个推定的 MIR146A 结合位点，并证实与对照相比，AD 脑中 CFH 的表达下调。MIR146A 的上调和 CFH 的下调也在应激的原代人神经元/神经胶质细胞共培养物中发现，这是 AD 的一种模型。他们进一步发现 MIR146A 被 NF-kappa-B 上调（见164011） 并得出结论，NF-kappa-B 敏感的 MIR146A 调节 CFH 的表达，作为 AD 脑中炎症反应的一部分。

丙二醛（MDA） 是一种常见的脂质过氧化产物，在许多病理生理过程中积累，包括年龄相关性黄斑变性（ARMD；参见603075 ）。魏斯曼等人（2011）确定 CFH 是一种主要的 MDA 结合蛋白，可以在小鼠体内阻断巨噬细胞对 MDA 修饰蛋白的摄取和 MDA 诱导的促炎作用。与 ARMD 密切相关的 CFH 多态性 tyr402 到 his（Y402H; 134370.0008 ） 显着降低了 CFH 结合 MDA 的能力，表明与疾病病因学存在因果关系。魏斯曼等人（2011 年）得出结论，他们的研究结果为先天免疫对氧化应激的反应提供了重要的机制见解。

劳尔等人（2011）表明，H 因子的 Y402H 多态性影响了单体 CRP（ 123260 ） 对坏死视网膜色素上皮（RPE） 细胞上特定斑块的表面募集。通过单体 CRP 增强因子 H 和 FHL1 的保护性 Y402 变体的附着导致更有效的补体控制并提供抗炎环境。坏死 RPE 细胞表面产生单体 CRP，这种新形成的单体 CRP 与细胞损伤标记 ANXA5（ 131230 ）共定位。一旦与细胞表面结合，H 因子单体 CRP 复合物就会使补体失活并减少 TNF 的释放（ 191160 ）。劳尔等人（2011）得出结论，因子 H 和 FHL1 的 Y402 变体允许更好和更有效地清除和去除细胞碎片并减少炎症和病理学。

南等人（2013）指出，作为年龄相关性黄斑变性标志的视网膜下色素上皮沉积物含有 C3b 和毫摩尔水平的锌。通过超速离心和 X 射线散射，他们表明 C3、C3u 和 C3b 与超过 100 微摩尔的锌浓度密切相关，而 C3c 和 C3d 仅微弱相关。在锌的存在下，C3 形成可溶性低聚物，而 C3u 和 C3b 沉淀。CFH 形成锌浓度超过 10 微摩尔的大型低聚物。CFH 和 C3b 的复合物失去溶解性并以浓度依赖性方式被锌沉淀，从而抑制补体活化。南等人（2013） 得出的结论是，锌诱导的沉淀可能有助于视网膜中视网膜下色素上皮沉积的最初发展，并减少高危患者进展为晚期年龄相关性黄斑变性。

▼ 生化特征

通过 NMR 分析，Hocking 等人（2008）确定因子 H 的模块 3 类似于因子 B 的模块 3（CFB; 138470 ），这与因子 H 与因子 B 竞争结合 C3b 一致。

Jokiranta 等人使用 X 射线晶体学（2006）以 1.8 埃的分辨率解决了 CFH 的重组 C 末端结构域 19 和 20 的结构。该结构显示，短共有重复域 20 包含一个短 α 螺旋，以及其底部的一小块碱性残基。大多数与 aHUS 相关的突变要么使结构不稳定，要么在结构域 20 表面的独特区域中聚集。突变分析表明该区域与C3b结合有关。乔基兰塔等人（2006）得出结论，CFH 结构域 19 和 20 表面上的大多数 aHUS 相关突变会干扰 CFH 和 C3b 的相互作用。

施耐德等人（2009）提出了脑膜炎奈瑟菌中 H 因子与其病原体表面蛋白配体复合的结构。这揭示了重要的人类病原体脑膜炎奈瑟菌如何通过模仿宿主破坏免疫反应，使用蛋白质而不是带电碳水化合物化学来招募宿主补体调节因子 H。该结构还表明了相互作用的宿主特异性的分子基础H因子和脑膜炎球菌之间。

▼ 测绘

CFH 基因位于染色体 1q32-q32.1 上，位于编码 C3 激活的调节补体成分（RCA 为“补体激活调节因子”）的一组基因中。该基因簇包括衰变加速因子（DAF；125240）、C4结合蛋白（C4BPA；120830和C4BPB；120831）和因子H相关基因CFHR1、CFHR2（600889）、CFHR3（605336）、CFHR4（605337） ） 和 CFHR5（ 608593 ） 等。该基因家族由多次重复事件产生（Richards 等人，2001；Diaz-Guillen 等人，1999；Jozsi 等人，2005）

罗德里格斯德科尔多瓦等人（1985）得出结论，CFH、C4BP、C3b 受体（C3BR; 120620 ） 和 C3d 受体（C3DR; 120650 ） 代表一组孤立于 HLA、C2、Bf、C4 簇（在 6p 上）和 C3 分离的基因（在 19 点）。里德等人（1986）注意到有一个结构相关的蛋白质超家族与 C3b 或 C4b 相互作用。Rodriguez de Cordoba 和 Rubinstein（1987）发现 CFH 和 C4BP 和 C3BR 基因座的等位基因密切相关。韦斯等人（1987）将 C3BR 和 C3DR 分配给 1q32；H因子基因可能也位于那里。通过在一组体细胞杂交体上使用 HF 和 C4BP 的 cDNA 探针，Hing 等人（1988） 将这些基因分配给 1q。

雷-坎波斯等人（1988）发现 HF 探针不与 RCA 基因簇的 4 个其他成分所在的 800-kb 片段杂交：CR1--CR2--DAF--C4BP（按此顺序）；然而，RCA 基因簇的长度可能超过 1 到 7 兆碱基。Kompf 等人（1988）报道了 HF 和肽酶 A 之间的联系，肽酶 A 对应到 18 号染色体，但Kompf 等人（1989）撤回了这一主张。

Kompf 等人（1989）证实了 CFH 和凝血因子 XIIIB（F13B; 134580 ） 的联系，并发现了 PEPC（ 170000 ） 和 HF 以及 PEPC 和 F13B 联系的证据。PEPC 和 HF 的联系有利于将 PEPC 分配给 1q32。通过脉冲场凝胶电泳，Rey-Campos 等人（1990）得出结论，HF 和 F13B 基因在物理上是相关的；发现与两种探针杂交的最小 DNA 片段长 650 kb。

通过对 Mus spretus 和 Mus musculus domesticus 种间回交的连锁研究，Seldin（1989）证明小鼠的 Cfh 基因座位于 1 号染色体上。

▼ 分子遗传学

Roychoudhury 和 Nei（1988）将等位基因变异的基因频率数据制成表格。通过在完全变性条件下等电聚焦，Rodriguez de Cordoba 和 Rubinstein（1984）鉴定了 H 因子的 3 个等位基因变体。使用聚丙烯酰胺凝胶等电聚焦，Nakamura 等人（1990）证明了日语中 CFH 基因的广泛多态性。

易患非典型溶血性尿毒症综合征 1

在常染色体显性遗传非典型溶血性尿毒综合征（AHUS1;一个大家族的患病成员235400）最初是由报道埃德尔斯滕和塔克（1978年），Goodship等（1997 年）和Warwicker 等人（1998）鉴定了 CFH 基因中的杂合突变（ 134370.0001 ）。尽管没有患者的血浆因子 H 水平降低，但Warwicker 等人（1998）假设突变破坏了蛋白质的结构和功能。发现一名散发患者的 CFH 基因存在杂合缺失（ 134370.0011 ）。

鲁吉尔等人（1998）报道了 6 例急性肾小球疾病患儿的补体因子 H 缺乏症。6 名儿童中有 5 名出现非典型溶血性尿毒症综合征。6 名儿童中有 2 名是表亲，表现出纯合缺陷，其特征是缺乏 150 kD 形式的 H 因子；Dragon-Durey 等人（2004）在这 2 名儿童中发现了 CFH 基因（ 134370.0012 ）的纯合突变。Dragon-Durey 等人（2004）在 9 名不相关的非典型 HUS 患者中发现了 9 个不同的 CFH 基因杂合突变；Rougier 等人报告了其中 2 名患者（1998）. 研究结果表明，纯合子和杂合子 CFH 突变均易导致 aHUS 的发展。

佩雷斯-卡巴列罗等人（2001）在 13 名西班牙 aHUS 患者中的 4 名中发现了 CFH 基因中的 5 个突变（参见例如134370.0007），这些患者的补体谱正常，其血浆 H 因子水平（除 1 名例外）在正常范围内。四个突变是错义突变，其改变了与固相C3b和带负电荷的细胞结构结合的区域内H因子C末端部分的氨基酸残基。HF1 中的这种突变聚集表明，H 因子保护细胞表面的特定功能障碍是 aHUS 的主要致病条件。

理查兹等人（2001）对 19 名家族性和 31 名散发性 HUS 患者进行了 HF1 基因突变筛查。在 2 名家族性和 3 名散发性患者中发现了突变，这些突变聚集在外显子 18-20 中，这是一个对宿主识别很重要的域。

桑切斯-科拉尔等人（2002）报道了从 aHUS 患者血浆中纯化的 3 种不同突变因子 H 蛋白的结构和功能特征。研究表明，由因子 H 和血清白蛋白之间的共价相互作用产生的高分子量因子 H 蛋白。突变的 CFH 蛋白在因子 I 对液相 C3b 的蛋白水解中表现出正常的辅因子活性，但与表面结合的 C3b 的结合表现出非常低的水平。在 COS-7 细胞中表达的重组突变因子 H 蛋白中也证明了这种功能障碍。数据支持这样的假设，即患有 aHUS 和补体 H 缺陷的患者在保护细胞表面免受替代补体激活方面具有特定的功能障碍。

Pangburn（2002）发现具有影响聚阴离子和 C3b 结合位点的 C 末端缺失的重组 CFH 蛋白无法控制替代补体途径在宿主样表面上的自发激活。他们得出结论，CFH C 末端结构域的突变阻止了宿主聚阴离子识别，导致易感宿主组织上的补体不受控制地激活，从而导致家族性 HUS 患者的肾功能衰竭。

在德语国家的非典型 HUS 登记处，Neumann 等人（2003 年）在 111 名患者中的 16 名（14% ）中发现了 HF1 种系突变，其中包括 8 名家族性非典型 HUS 患者中的 2 名。低补体血症并不经常与种系突变相关，血清 H 因子水平有时会升高。16 名突变阳性患者中有 10 名 C3 水平正常，16 名患者中有 6 名血清因子 H 升高。

卡普里奥利等人（2003）分析了 101 名 aHUS 患者、32 名血栓性血小板减少性紫癜（TTP; 274150 ） 和 106 名对照患者的完整 HF1 基因。他们在 33 名 HUS 患者中发现了 17 个不同的 HF1 突变（16 个杂合子和 1 个纯合子）。13 个突变位于外显子 22 和 23。没有 TTP 患者携带 HF1 突变。HF1 突变携带者的 HUS 表现较早，死亡率高于非携带者。在 HF1 突变患者中，肾移植总是因疾病复发而失败，而在非突变患者中，半数移植物在 1 年后仍有功能。此外，Caprioli 等人（2003） 发现 3 个 HF1 多态性与 aHUS 密切相关：-257T 启动子等位基因、外显子 14 中的 2089G 等位基因和外显子 19 中的 2881T 等位基因。两个或 3 个与疾病相关的变异导致 HUS 的风险高于单独的 1 个。

桑德斯等人（2006）描述了一个与因子 H 相关的 aHUS 突变的交互式互联网数据库。从这组数据中获得了两个新的见解。首先，关于 H 因子的表型数据阐明了它们对导致 HUS 的 I 型和 II 型疾病的分类，其中 I 型影响 H 因子的分泌和折叠，而 II 型导致血浆中表达的蛋白质存在功能缺陷。其次，新的突变更清楚地表明，从 SCR16 到 SCR20 的 SCR 结构域对于 H 因子的配体结合活性很重要。

补体因子 H 缺乏伴 C3 肾小球病

在一名患有 H 因子缺乏症（CFHD; 609814 ）的美洲原住民男孩中，他患上了与 C3 肾小球病相关的膜增生性肾小球肾炎，最初由Vogt 等人报道（1995），奥尔特等人（1997）确定了 CFH 基因中 2 个突变的复合杂合性（ 134370.0002 ; 134370.0003 ）。

在 4 例膜增殖性肾小球肾炎和 H 因子缺乏的患者中，Dragon-Durey 等人（2004）鉴定了 CFH 基因中的 3 个不同的纯合突变（参见，例如，134370.0010；134370.0013）。

在 22 名经活检证实的膜增生性肾小球肾炎患者中，Abrera-Abeleda 等人（2006）发现 CFH 基因中的 4 个 SNP 与 CFHR5 基因中的 3 个 SNP 之间存在关联。这些发现加强了补体控制在疾病发病机制中起作用的假设。

Servais 等人（2007）发现 2 名 H 因子缺乏症患者发展为肾小球肾炎并伴有孤立的系膜 C3 沉积物，其 CFH 基因存在杂合突变（参见，例如，134370.0017）。作者将这种疾病称为“C3 型肾小球肾炎”。此外，他们发现 13 名无关的膜增生性肾小球肾炎患者中有 1 名具有杂合的 CFH 突变。

年龄相关性黄斑变性 4

年龄相关性黄斑变性 4（ARMD4; 610698 ） 与CFH 基因中的 Y402H 变体（ 134370.0008 ）密切相关。

李等人（2006）发现 ARMD4 与 CFH 外显子 10 中的 SNP rs2274700（ 134370.0015 ）之间存在强关联（p 小于 10（-30） ）。

Maller 等人对 1,238 名患有晚期 ARMD 的无关受影响个体和 934 名对照者进行了病例对照研究（2006）观察到最强的关联（p = 2.65 x 10（-61）） 与 CFH 基因的内含子 14 中的 SNP，rs1410996（ 134370.0016 ），并且该关联孤立于 Y402H。

Raychaudhuri 等人（2011）确定了一种罕见的高风险单倍型（'H5'），它缺乏 Y402H 和rs10737680 - rs1410996风险等位基因，但包含 R1210C 替代（ 134370.0017 ）。在 2,423 例 ARMD 病例和 1,122 例对照中对 R1210C 进行基因分型显示出高外显率（40 例与 1 例对照；p = 7.0 x 10（-6））并与 6 年前发病相关（p = 2.3 x 10（-6））。Raychaudhuri 等人（2011）建议 CFH 的功能丧失等位基因可能会导致 ARMD 风险。

霍夫曼等人（2014 年）在 3 名患有 ARMD 的阿米什同胞中发现了 CFH 基因（P503A；134370.0023）中的错义变体。病例对照分析显示阿米什人人群中与 ARMD 密切相关，但在非阿米什人病例或对照中未发现 P503A 变体。

基底层状玻璃疣

玻璃疣是 ARMD 的标志性病变，由视网膜色素上皮（RPE） 和布鲁赫膜界面处的局灶性炎症和/或免疫介导的细胞外物质沉积组成。布恩等人（2008）评估了 CFH 在 30 名患有早发性玻璃疣（ 126700 ） 的先证者中的作用，并确定了 5 个家族中的杂合无义、错义和剪接变异。受影响的个体都携带 tyr402-to-his ARMD4 风险变体（Y402H; 134370.0008） 在另一个等位基因上。这支持了一种常染色体隐性遗传疾病模型，其中一个等位基因上携带 CFH 突变而另一个等位基因上携带 Y402H 变体的个体发展玻璃疣。他们的研究结果强烈表明，CFH 变体的单基因遗传可导致年轻人出现基底层玻璃疣，这可能会在以后的生活中发展为黄斑病变和严重的视力丧失。

待确认的关联

达维拉等人（2010）对来自英国的 475 名患者和 4,703 名对照进行了脑膜炎球菌病易感性的全基因组关联研究，随后对西欧和南欧队列中最重要的 SNP 进行了 2 项复制研究，其中包括 968 名患者和 1,376 名对照。他们确定了 CFH（ rs1065489；P = 2.2 x 10（-11）） 和 CFHR3（ rs426736；P = 4.6 x 10（-13）） 中的SNP，它们在两个队列中孤立复制。CFH 中的 SNP rs1065489 是非同义词，会导致 asp936 到 glu 的替换。达维拉等人（2010）注意到脑膜炎球菌病的病原体脑膜炎奈瑟菌通过与宿主 CFH 结合来逃避补体介导的杀伤。他们提出，这些补体激活调节因子的遗传变异在确定该生物体侵入性和无症状定植的发生中起作用。

▼ 动物模型

霍加森等人（1995）报道了挪威约克郡猪 H 因子缺乏引起的遗传性膜增殖性肾小球肾炎 II 型。受影响的动物有过度的补体激活，肾小球中有大量补体沉积，并在出生 11 周内死于肾功能衰竭。Hegasy 等人（2002）确定 H 因子基因的突变是猪 H 因子缺乏和膜增殖性肾小球肾炎的基础。研究表明，突变因子 H 不能正确地从细胞中分泌出来。

皮克林等人（2002）表明，缺乏 H 因子的小鼠（Cfh -/- 小鼠）会自发发展为膜增殖性肾小球肾炎，并对免疫复合物引起的肾损伤过敏。在编码补体因子 B（CFB; 138470 ）的基因中引入第二个突变，防止体内 C3 周转，阻止 Cfh -/- 小鼠表型的发展。作者得出结论，体内不受控制的 C3 活化对于与 H 因子缺乏相关的膜增殖性肾小球肾炎的发展至关重要。

皮克林等人（2006）发现同时缺乏 Cfh 和 C5（ 120900 ） 的小鼠会发展为膜增生性肾小球肾炎，但与单独缺乏 Cfh 的小鼠相比，它们的死亡率和肾小球细胞数量有所降低。在异源性肾毒性肾炎模型中，Cfh 缺陷小鼠表现出对严重依赖于 C5 的肾脏炎症的易感性增加。在肾毒性肾炎期间，通过施用单克隆抗 C5 抗体来抑制 C5 可保护 Cfh 缺陷小鼠。

科菲等人（2007）发现，与年龄匹配的对照组相比，2 岁 Cfh -/- 小鼠在视网膜电图上的视力和视杆反应幅度显着降低。通过共聚焦扫描激光检眼镜进行的视网膜成像显示 Cfh -/- 小鼠的自发荧光视网膜下沉积物增加，而眼底和脉管系统似乎正常。组织切片检查显示突变小鼠神经视网膜中补体 C3（ 120700 ）积累，同时电子致密物质减少、布鲁赫膜变薄、视网膜色素上皮细胞器的细胞分布发生变化和组织紊乱杆状感光器外段。科菲等人（2007） 得出结论，CFH 是视网膜长期功能健康所必需的。

▼ 等位基因变体（ 23个精选示例）：

.0001 溶血性尿毒症综合征，非典型，易感性，1
CFH, ARG1215GLY
在常染色体显性遗传非典型溶血性尿毒综合征（AHUS1;一个大家族的患病成员235400）最初是由报道埃德尔斯滕和塔克（1978年），Goodship等（1997 年）和Warwicker 等人（1998）鉴定了 CFH 基因外显子 20 中的杂合 C 到 G 颠换，预计会导致 SCR20 中的 arg1197 到 gly（ARG1197GLY） 取代。尽管没有患者的血浆因子 H 水平降低，但Warwicker 等人（1998）假设突变破坏了蛋白质的结构和功能。理查兹等人（2001） 随后根据包括起始密码子和信号肽的编号将该突变称为 arg1215 到 gly（R1215G）。

曼努埃尔等人（2003）在另一名 AHUS1 患者中发现了 R1215G 突变。体外功能表达研究表明，突变蛋白与 C3b/C3d、肝素和人内皮细胞的结合减少。

.0002 补体因子 H 缺乏
CFH, CYS536ARG
Vogt 等人最初报道了一名患有补体因子 H 缺乏症（CFHD; 609814 ） 和膜增生性肾小球肾炎的美洲原住民男孩（1995），奥尔特等人（1997）确定了 CFH 基因中 2 个突变的复合杂合性：1679T-C 转换导致 9 号短共有重复（SCR） 中的 cys518 到 arg（CYS518ARG） 取代，以及 2949G-A 转换导致cys991-to-tyr（CYS991TYR; 134370.0003） SCR16 中的替换。两种突变都影响了 SCR 模块的保守半胱氨酸残基特征，并预测了 155-kD 因子 H 蛋白的高阶结构的深刻变化。根据包括起始密码子和信号肽的编号，这些突变被称为 cys536 到 arg（C536R） 和 cys959 到 tyr（C959Y）。

Schmidt 等人使用体外功能表达研究（1999）证明了由Ault 等人鉴定的突变 CFH 蛋白（1997）由于特定二硫键的破坏而不能正常分泌。

.0003 补体因子 H 缺乏
CFH, CYS959TYR
讨论Ault 等人在补体因子 H 缺乏症（CFHD; 609814 ）患者中以复合杂合状态发现的 CFH 基因中的 cys959-to-tyr（C959Y） 突变（1997），见134370.0002。

.0004 溶血性尿毒症综合征，非典型，易感性，1
CFH，SER1191LEU（rs460897）
在患有非典型溶血性尿毒症综合征（AHUS1; 235400 ）的贝都因亲属的受影响成员中，最初由Ohali 等人报道（1998），英等人（1999）鉴定了 CFH 基因外显子 20 中的纯合 C 到 T 转换，导致 ser1191 到 leu（S1191L） 取代。尽管蛋白质印迹分析检测到正常大小的 H 因子蛋白水平较低，但成纤维细胞研究表明 H 因子没有正常分泌。

另见134370.0005和Buddles 等人（2000 年）。

.0005 溶血性尿毒症综合征，非典型性，易感性，1
CFH，24-BP DEL
2 名来自贝都因人非典型溶血性尿毒症综合征（AHUS1; 235400 ） 的受影响个体，最初由Ohali 等人报道（1998）和英等人（1999 年）（见134370.0004），Buddles 等人（2000 年）在 CFH 基因中发现了一个不同的纯合突变：A 到 T 颠换，然后是 24 bp 缺失。这样做的效果是用 3 种不同的氨基酸替换蛋白质的最后 7 个氨基酸。至关重要的是，这删除了形成蛋白质折叠所必需的二硫键的最终半胱氨酸残基。

.0006 补体因子 H 缺乏
CFH, GLU189TER
Brai等人报道了一个意大利近亲家庭的 3 名受影响的同胞患有补体因子 H 缺乏症（CFHD; 609814 ）（1988 年）和米西亚诺等人（1993），桑切斯-科拉尔等人（2000）鉴定了 CFH 基因中的纯合 638G-T 颠换，导致 glu171-to-ter（GLU171TER） 取代和蛋白质提前终止。先证者是一名患有慢性肾功能衰竭的女性；她的 2 个受影响的兄弟患有复发性脑膜炎球菌感染。蛋白质印迹分析显示在受影响的同胞中不存在因子 H 及其剪接同种型 FHL1。基于包括起始密码子和信号肽的编号，这种突变被称为 glu189 to ter（E189X）。

.0007 溶血性尿毒症综合征，非典型，易感性，1
CFH，LEU1189ARG（rs28929497）
在患有非典型溶血性尿毒症综合征（AHUS1; 235400 ）的患者中，Perez-Caballero 等人（2001 年）在 HF1 基因的外显子 23 中发现了 3639T-G 颠换的杂合性，导致 leu1189-to-arg（L1189R） 错义突变。患者父亲未发现突变；母亲死于产后 HUS。存在慢性肾功能衰竭。有正常的补体谱和正常的 H 因子血浆水平。

.0008 黄斑变性，年龄相关，4，易感性
基底层玻璃疣，包括
CFH, TYR402HIS（ rs1061170 ）
年龄相关性黄斑变性 4

在全基因组扫描与年龄相关性黄斑变性（ARMD4；610698）相关的多态性中，Klein 等人（2005）确定了CFH 基因的常见内含子变体（ rs380390 ）。重测序揭示了连锁不平衡中的多态性，其中风险等位基因代表氨基酸 402（Y402H; rs1061170 ）处酪氨酸到组氨酸的变化。海恩斯等人（2005）孤立确定 CFH 基因外显子 9 中的 1277T-C 转换导致 Y402H 变体，增加了 ARMD 的风险，优势比在 2.45 和 5.57 之间。他们表示，Y402H 变体可能解释了大约 43% 的 ARMD。Edwards 等人获得了类似的结果（2005）.

Zareparsi 等人（2005）发现 CFH 基因的 Y402H 变体与 ARMD 易感性密切相关。他们发现病例中 C 等位基因的频率为 0.61，而年龄匹配的对照组为 0.34。乘法模型很好地拟合了数据，他们估计高风险 C 等位基因的群体频率为 0.39，TC 杂合子的基因型相对风险为 2.44，CC 纯合子为 5.93。

哈格曼等人（2005）在 954 例病例中发现 Y402H 变体与 ARMD 之间存在显着关联。作者指出，Y402H 变体位于外显子 9 内的一个结合肝素和 C 反应蛋白（CRP; 123260 ） 的区域内。

克拉克等人（2006）报道 Y402H 变体（成熟蛋白中的 Y384H）与 CFH 的补体控制蛋白模块 7（CCP7） 中的肝素结合位点相邻。他们发现这些变体对肝素有不同的识别。

戈托等人（2006）在 146 名日本患者和 105 名日本对照中发现 Y402H 多态性与渗出性 ARMD 之间没有关联。与白种人相比，日本对照组的 C 等位基因频率（0.04） 低得多（参见Zareparsi 等人，2005 年）。

李等人（2006）观察到 ARMD 疾病状态与 CFH 的 Y402H 变体之间存在强关联，尽管他们发现 20 种其他 CFH 变体显示出更强的关联。在 2 种常见易感性单倍型、2 种常见保护性单倍型和一组总体上似乎与疾病易感性增加相关的罕见单倍型中，Y402H 的 C 等位基因存在于大约 94% 携带最常见风险单倍型的染色体中并且在常见的保护性单倍型中不存在。然而，携带第二常见风险单倍型的染色体中也不存在等位基因。

约翰逊等人（2006）对 Y402H 变体的 28 只死后供体眼睛进行基因分型，发现基因型之间的眼部 CFH 标记模式没有差异。然而，H/H 眼在脉络膜基质中具有显着更高水平的 CFH 结合 CRP，而 CFH 转录水平或局部眼 CRP 转录的证据没有差异。约翰逊等人（2006）提出脉络膜中 CRP 水平的升高可能反映了 H/H 个体 CFH 补体抑制活性减弱导致的慢性炎症状态，作者还指出，CRP 结合位点可能会发生变化CFH，位于包含 Y402H 多态性的域内。

塞登等人（2006）分析了 574 例晚期 ARMD 和 280 例对照的 CFH 的 1277T-C 变异、体重指数（BMI） 和吸烟状况，发现风险等位基因的数量与晚期 ARMD 相关（OR，2.7 for TC；OR，CC 为 7.4）并且吸烟和 BMI 与 ARMD 孤立相关（OR，分别为 5.1 和 2.1）。CC 基因型加上较高的 BMI 或吸烟带来了最大的风险（OR，分别为 5.9 和 10.2）。塞登等人（2006）得出结论，遗传和环境因素与 ARMD 孤立相关，并且可改变的因素会改变遗传易感性。

Herbert 等人采用结构方法（2007）表征了 Y402H 位点与化学定义的糖胺聚糖（GAG） 的相互作用。他们发现残基 402 在识别 GAG 的 CCP7 表面上占据了一个关键位置，这表明该位点的变异将调节根据硫酸化类型和密度区分 GAG 的能力。

斯约伯格等人（2007）表明，与 Y384 相比，H384 变体与 CRP 和 FMOD（ 600245 ） 的结合相对较差。相比之下，H384 与 DNA 和坏死细胞的结合比 Y384 更有效。

在高加索血统的中欧人群中，Wegscheider 等人（2007）发现渗出性 ARMD 患者 CFH 402HH 基因型的患病率显着高于对照组（35.2% vs 8.6%，P 小于 0.01）。多态性的纯合性与渗出性 ARMD 的优势比为 5.78 相关。亚组分析显示，CFH 402HH 基因型在以经典为主而无隐匿性脉络膜新生血管（CNV） 的眼中比在视网膜血管瘤增生、隐匿但无经典 CNV 或以经典为主且隐匿 CNV 为主的眼中更为普遍。

Tedeschi-Blok 等人在拉丁美洲人中使用基于人群的研究（2007）发现CFH Y402H多态性不是整体早期ARMD的主要危险因素，但可能在双侧早期ARMD的易感性中起重要作用。与对照组和单侧早期ARMD病例相比，双侧早期ARMD病例携带至少1个his402等位基因拷贝的可能性高1.7倍（P = 0.03）。

格拉西等人（2007）筛选了 50 名患有 ARMD 表型玻璃疣的患者、700 名典型 ARMD 患者和 252 名 Y402H 替代对照。组氨酸变体存在于 70% 的表皮队列、55% 的典型 ARMD 病例和 34% 的对照中。表皮玻璃疣表型与组氨酸等位基因之间的关联非常显着（P = 0.003）；3组之间的基因型分布同样显着（P小于0.001）。格拉西等人（2007）提出补体级联反应在表皮玻璃疣亚型的发病机制中可能比在整个 ARMD 中发挥更大的作用。格拉西等人（2007）指出 Y402H 多态性是 1204T-C 转变的结果。

斯科特等人（2007）研究了吸烟与 CFH Y402H 多态性之间潜在的基因-环境相互作用，这是 ARMD 的 2 个强风险因素。将新生血管（5 级）ARMD 与 1 级对照进行比较时，Y402H 基因型和吸烟的影响要强于所有病例（3-5 级）与 1-2 级对照的比较。斯科特等人（2007 年）得出结论，吸烟和 1277T-C 是 ARMD 的孤立危险因素，并且这两种危险因素与新生血管性（湿性）ARMD 的相关性比与所有其他形式的 ARMD 的组合更为密切。

Bergeron-Sawitzke 等人在来自年龄相关眼病研究（AREDS） 队列的匹配样本集中，该队列涉及 424 名患有 ARMD 的患者和 215 名没有 ARMD 的患者作为对照（2009）证实了 ARMD 与rs1061170的 CC 基因型之间的关联（OR，6.2；p = 1.9 x 10（-12））。

在一项对 2,167 名 CFH Y402H 突变或 ARMS2 A69S 突变（ 611313.0001 ）个体的研究中，Ho 等人（2011）发现高膳食摄入具有抗氧化特性的营养素可降低早期 ARMD 的风险。

魏斯曼等人（2011）证明 CFH 多态性 H402 显着降低了 CFH 结合丙二醛（MDA） 的能力，丙二醛是一种常见的脂质过氧化产物，在包括 ARMD 在内的许多病理生理过程中积累。

克拉克等人（2010）发现当作为探针外源添加时，CFH 的 402H 变体与 402Y 形式的结合不如布鲁赫膜内的硫酸乙酰肝素和硫酸皮肤素好。两者都与 RPE 结合得很好。这两种变体与脱硫肝素相互作用的能力也不同。

劳尔等人（2011）表明 Y402H 多态性会影响 CFH 通过单体 CRP（ 123260 ） 对坏死 RPE 细胞上的特定斑块的表面募集。CFH H402 变体的单体 CRP 结合减少导致补体激活、抗炎介质的产生、炎症和病理。

基底层状玻璃疣

布恩等人（2008）发现 CFH 的 Y402H 变体的复合杂合性和 5 个基底层玻璃膜疣家族的受影响成员的另一个突变（ 126700 ）。在 Y402H 中发现的突变包括 gln408 到 ter（ 134370.0019 ）、arg1078 到 ser（ 134370.0020 ） 和 350+6T-G（ 134370.0021 ）。在这些患者中未发现提示非典型溶血性尿毒症综合征或 II 型膜增生性肾小球肾炎的肾脏疾病迹象。布恩等人（2008）认为，在这些患者中，残留的 CFH 活性可能足以维持正常的肾功能，而眼部环境可能对沉积和损伤更敏感。

历史

卡迪斯等人（2006） 对5,520 名无冠心病史的男性和女性进行 Y402H 多态性基因分型，发现在调整年龄、性别、确定的心血管危险因素和 CRP（ 123260 ） 水平后，H/H 纯合子的风险比为心肌梗塞为1.77。然而，在一项对 335 名患有心肌梗塞的高加索男性和匹配对照的前瞻性研究中，Zee 等人（2006）发现 Y402H 多态性与疾病或 C 反应蛋白的基线水平无关。此外，斯塔克等人（2007）在德国 MI 家族研究的 2,161 名个体中发现 Y402H 与 MI 没有关联。尼考德等人（2007） 研究了来自 AtheroGene 研究的 1,303 例 CAD 病例和来自德国的 483 名对照和来自 ECTIM 研究的 1,034 名 MI 患者以及来自英国和法国的 1,039 名对照，发现 Y402H 与心脏病之间没有关联。

.0009 黄斑变性，年龄相关，4，易感性
CFH，ILE62VAL（rs800292）
哈格曼等人（2005）在 954 名患者中发现 CFH 基因中的 ile62-to-val（I62V; rs800292 ） 变异与年龄相关性黄斑变性（ARMD4; 610698 ） 之间存在显着关联。在 2 个病例亚组中，I62V 等位基因赋予疾病发展的优势比分别为 2.79 和 1.95。哈格曼等人（2005）指出 I62V 变体位于包含 C3b（ 120700 ） 结合位点的区域内的外显子 2 中。

通过结构分析，Hocking 等人（2008）确定 I62V 突变导致 CFH module-1 核心内的重排并增加热稳定性。

Bergeron-Sawitzke 等人在来自年龄相关眼病研究（AREDS） 队列的匹配样本集中，该队列涉及 424 名患有 ARMD 的患者和 215 名没有 ARMD 的患者作为对照（2009）证实了 ARMD 与rs800292的 GG 基因型之间的关联（OR，3.7；p = 8.0 x 10（-4））。

为了确定改变日本人群中渗出性 ARMD 风险的遗传因素，Arakawa 等人（2011）进行了一项全基因组关联研究和一项复制研究，总共使用了 1,536 名渗出性 AMD 患者和 18,894 名对照者。荒川等人（2011）证实rs800292 SNP 在 CFH 中的关联（p = 4.23 x 10（-15））。

.0010 补体因子 H 缺乏
CFH、CYS431SER
在患有补体因子 H 缺乏症（CFHD; 609814 ）的患者中，该患者发生了膜增生性肾小球肾炎，此前由Levy 等人报道（1986），Dragon-Durey 等人（2004）鉴定了 CFH 基因中的纯合 T 到 A 颠换，导致 SCR7 中的 cys431 到 ser（C431S） 取代。无法检测到血浆因子 H 水平。

.0011 溶血性尿毒症综合征，非典型，易感性，1
CFH，4-BP DEL
在一名患有非典型溶血性尿毒症综合征（AHUS1; 235400 ）的 34 岁男性中，Warwicker 等人（1998）鉴定了 CFH 基因外显子 1 中的 4 bp 杂合缺失，导致蛋白质过早终止。他没有这种疾病的家族史。

.0012 溶血性尿毒症综合征，非典型，易感性，1
CFH, TYR899TER
在土耳其近亲家庭中的2 名复发性非典型溶血性尿毒症综合征（AHUS1; 235400 ）儿童中（ Rougier 等人，1998 年），Dragon-Durey 等人（2004）鉴定了 CFH 基因中的纯合 T 到 A 颠换，导致 SCR15 中的 tyr899 到 ter（Y899X） 替换。

.0013 补体因子 H 缺乏
CFH, ARG127LEU
在 2 名患有 H 因子缺乏症（CFHD; 609814 ） 和膜增生性肾小球肾炎的土耳其兄弟中，Dragon-Durey 等人（2004）鉴定了 CFH 基因中的纯合 G-to-T 颠换，导致 SCR2 中的 arg127-to-leu（R127L） 取代。

.0014 补体因子 H 缺乏
CFH，3-BP DEL，NT743
Licht 等人在 2 个患有补体因子 H 缺乏症（CFHD; 609814 ） 和膜增生性肾小球肾炎的姐妹中（2006）鉴定了 CFH 基因中的纯合 3-bp 缺失，导致密码子 224 处的赖氨酸残基缺失。父母双方都是该突变的杂合子。体外功能表达研究表明，突变影响因子 H 与 C3b 的结合，突变蛋白显示补体调节缺陷。

.0015 黄斑变性，年龄相关，4，易感性
CFH,（ rs2274700 ）
李等人（2006）发现，同义单核苷酸多态性（SNP）在CFH基因的外显子10，rs2274700，显示出与年龄相关性黄斑变性的最强关联;（ARMD4 610698在一个123-kb的84个SNPs进行研究）在 544 名无关的受影响个体和 268 名对照中重叠 CFH 的区域（卡方 = 135.42，p 小于 10（-30））。

.0016 黄斑变性，年龄相关，4，易感性
CFH,（ rs1410996 ）
Maller 等人对 1,238 名患有晚期老年性黄斑变性（ARMD4; 610698 ） 和 934 名对照者的病例对照研究，这些人都是欧洲人后裔（2006 年）观察到与 CFH 基因rs1410996 的内含子 14 中的 SNP 的最强关联（p = 2.65 x 10（-61））。该协会孤立于 Y402H（ 134370.0008 ）。李等人（2006 年）观察到该 SNP 在他们的研究中具有第二强的关联（卡方 = 132.70，p 小于 10（-29））。

Bergeron-Sawitzke 等人在来自年龄相关眼病研究（AREDS） 队列的匹配样本集中，该队列涉及 424 名患有 ARMD 的患者和 215 名没有 ARMD 的患者作为对照（2009）证实了 ARMD 与rs1410996的 GG 基因型之间的关联（OR，6.6；p = 8.7 x 10（-11））。

.0017 补体因子 H 缺乏
溶血性尿毒症综合征，非典型，易感性，1，包括
黄斑变性，与年龄相关，4，易感性，包括
CFH, ARG1210CYS
补充成分 H 缺乏症

在补体因子 H 缺乏症（CFHD; 609814 ）的患者中，Servais 等人（2007）鉴定了 CFH 基因中的杂合突变，导致 SCR20 区域中的 arg1210 到 cys（R1210C） 取代。患者出现肾小球肾炎，伴有孤立的 C3 沉积物。

非典型溶血性尿毒症综合征1，易感性

曼努埃尔等人（2003）报道了一名患有非典型溶血性尿毒症综合征（AHUS1; 235400 ） 的患者，他们在该患者中发现了 CFH 基因中的杂合 3701C-T 转换，导致 R1210C 取代。体外功能表达研究表明，突变蛋白与肝素、C3b/C3d 和人内皮细胞的结合减少。

年龄相关性黄斑变性 4，易感性

Raychaudhuri 等人（2011）在 711 名患有晚期年龄相关性黄斑变性的个体（见 ARMD4；610698）和 1,041 名对照中，对跨越 CFH-CFHR1-CFHR3 区域的 20 个常见 SNP 和常见 CFHR1-CFHR3 缺失进行了分阶段基因型分析，并确定了一种罕见的高缺乏 Y402H（ 134370.0008 ） 和rs10737680 - rs1410996（ 134370.0016 ） 风险等位基因但包含 R1210C 替代的风险单倍型（'H5'） 。在 2,423 例 ARMD 病例和 1,122 例对照中对 R1210C 进行基因分型显示出高外显率（40 例与 1 例对照；p = 7.0 x 10（-6））并与 6 年前发病相关（p = 2.3 x 10（-6））。因为已知 R1210C 会导致家族性肾病，Raychaudhuri 等人（2011）评估了 17 名不相关的 R1210C 杂合子与晚期 ARMD 的肾功能，但没有发现有临床意义的肾功能障碍的证据；此外，将 R1210C 杂合子的肾功能与疾病严重程度、年龄和性别相匹配的 17 名 ARMD 患者的肾功能进行比较，但没有 R1210C，则没有显着差异。

詹等人（2013）对 10 个候选基因座（57 个基因）中的 2,335 个 ARMD 病例和 789 个对照进行了测序，然后用与祖先匹配的外显子组测序的对照增加了他们的对照集。对 2268 例 ARMD 病例和 2268 例血统匹配对照的编码变异分析确定了 2 个大效应罕见变异：CFH 基因中的 R1210C，病例频率为 0.51%，对照频率为 0.02%，优势比为 23.11；C3基因（120700.0010）中的K155Q和K155Q，病例频率为1.06%，对照频率为0.39%，优势比为2.68。这些变体表明 CFH 对 C3 的抑制作用降低，从而导致替代补体途径的激活增加，这是疾病生物学的关键组成部分。

Ferrara 和 Seddon（2015）分析了来自 143 名 ARMD 患者（283 只眼）的图像，其中包括 62 名 R1210C 变异患者。与没有这种变体的患者相比，具有 R1210C 变体的患者具有最高水平的黄斑和总黄斑玻璃疣评分（分别为 57.9% 对 16.7% 和 52.0% 对 14.2%；两个评分的 p 均小于 0.001）以及患晚期疾病的可能性更大（优势比，7.0；95% CI，3.1-16.2；p 小于 0.001）。在携带 R1210C 变异体的患者中观察到更高的地理萎缩患病率（优势比，13.7%；95% CI，5.0-37.7；p 小于 0.001）。

.0018 溶血性尿毒症综合征，非典型，易感性，1
CFH, GLU1172TER
在患有非典型溶血性尿毒症综合征（AHUS1; 235400 ）的患者中，Manuelian等人（2003）鉴定了 CFH 基因中的杂合 3587G-T 颠换，导致 SCR20 区域内的 glu1172-to-ter（E1172X） 取代。体外功能表达研究表明，突变蛋白与 C3b/C3d 和肝素的结合严重降低，并且根本不与人内皮细胞结合。

.0019 基底层状玻璃疣
CFH、GLN408TER
在 2 个家庭的 7 名患者中，Boon 等人（2008）发现早发性玻璃疣（ 126700 ） 与 tyr402-to-his（Y402H; 134370.0008 ） 的复合杂合性和 CFH 基因中的 gln408-to-stop（Q408X） 突变有关。

.0020 基底层状玻璃疣
CFH, ARG1078SER
Boon 等人对来自一个患有早发性玻璃疣（ 126700 ）家庭的 3 名个体进行了研究（2008）在 CFH 基因中发现了 tyr402-to-his（Y402H; 134370.0008 ） 和 arg1078-to-ser（R1078S） 突变的复合杂合性。

.0021 基底层状玻璃疣
CFH，350T-G，+6
在患有早发性玻璃疣（ 126700 ）的患者中，Boon 等人（2008）发现 tyr402-to-his 变体（Y402H; 134370.0008 ） 和 CFH 基因外显子 3 剪接供体位点的变体的复合杂合性：350+6T-G。鉴于剪接预测分数从 0.97 降低到 0.59，预计该变体会严重影响剪接。此外，该残基在人类和所有可获得 CFH 基因组序列的物种之间是完全保守的。

.0022 溶血性尿毒症综合征，非典型，易感性，1
CFH, GLU1198TER
在一名患有非典型溶血性尿毒症综合征（AHUS1; 235400 ）的 5 岁德国男孩中，Stahl 等人（2008）报道了 CFH 基因中的杂合突变，导致glu1198-to-ter（E1198X）取代。他的H因子功能下降和肾功能衰竭。体外研究表明，与野生型因子 H 相比，E1198X 突变体与正常血小板的结合减少。将含有突变因子 H 的患者血清添加到对照血小板中导致补体激活、C3 和 C9 沉积、血小板衍生微粒的释放，以及血小板聚集，表明血小板活化。其他与 aHUS 相关的 CFH 突变也获得了类似的发现。用因子 H 预培养正常血小板可减少这些影响。研究结果表明突变CFH导致血小板表面补体活化和血小板活化，这可能导致血小板减少症。

.0023 黄斑变性，年龄相关，4，易感性
CFH, PRO503ALA
Hoffman 等人在来自阿米什家族的 3 名患有年龄相关性黄斑变性（ARMD4; 610698 ） 的受影响同胞中（2014）鉴定了 CFH 基因中 C-to-G 颠换的杂合性，导致在哺乳动物物种中具有强保守性的残基处发生 pro503-to-ala（P503A） 取代。在阿米什样本人群中使用自我报告的情感状态进行病例对照分析显示 ARMD 与 P503A 显着相关（p = 9.27 x 10（-13））。该样本由 1,150 个人组成，连接到一个 13 代谱系中，其中 128 个人患有 ARMD，728 个人没有 ARMD，294 个人没有信息。结果在临床证实的 ARMD 个体的子分析中是一致的（p = 5.21 x 10（-7））。该变体的携带者可以追溯到 4 代共同祖先，这表明最近的创始人事件。