家族性渗出性玻璃体视网膜病变 1
家族性渗出性玻璃体视网膜病变 -1（EVR1） 是由染色体 11q14 上的 frizzled-4 基因（FZD4; 604579 ）的杂合突变引起的。
FZD4基因的突变也引起了一种早产儿视网膜病变。
▼ 说明
家族性渗出性玻璃体视网膜病变（FEVR） 是一种遗传性疾病，其特征是视网膜血管系统发育不完全。即使在家庭中，其临床表现也有很大差异，严重受影响的患者通常在婴儿期被记录为失明，而几乎没有或没有视力问题的轻度受影响的患者可能在其周边视网膜中出现如此小的无血管区域，以至于只能通过荧光素看到血管造影。据信，这种外周无血管是 FEVR 的主要异常，是由视网膜血管生成缺陷引起的。FEVR 表型的视力威胁特征被认为是继发于视网膜缺血并由于导致视网膜缺血而发展；它们包括高渗透性血管的发育、新生血管形成、玻璃体视网膜牵引、Poulter 等人，2010 年）。
在临床诊断为 FEVR 的 31 个中国家系中，Rao 等人（2017）分析了 6 个 FEVR 相关基因，并在 12 个先证者中发现了突变，其中 LRP5 中的 5 个（16.1%）、NDP 中的 3 个（9.7%）、FZD4 中的 2 个（6.5%） 和 FZD4 中的 1 个（3.2%） TSPAN12。此外，在一名同样表现出小头畸形的患者（MCLMR; 152950 ） 中发现了 KIF11 基因（ 148760 ）的突变。作者指出，他们的检出率不超过 50%，这表明其他 FEVR 相关基因仍有待发现。
家族性渗出性玻璃体视网膜病变的遗传异质性
另见 EVR2（ 305390 ），由染色体 Xp11 上的 NDP 基因（ 300658 ）突变引起；EVR3（ 605750 ），对应到 11p13-p12；EVR4（ 601813 ），由11q13.4上的 LRP5 基因（ 603506 ）突变引起；EVR5（ 613310 ），由7q31 上的 TSPAN12 基因（ 613138 ）突变引起；EVR6（ 616468 ），由11p11上的 ZNF408 基因（ 616454 ）突变引起；和 EVR7（ 617572 ），由染色体 3p22 上的 CTNNB1 基因（ 116806 ）突变引起。
▼ 临床特点
家族性渗出性玻璃体视网膜病变首先由Criswick 和 Schepens（1969）基于 2 个亲属的 6 名患者进行描述。该发现与晶状体后纤维增生症和 Coats 病有一些相似之处（见300216）。这些变化是缓慢进行的。受影响的儿童在其他方面都很健康。没有一个是早产的或用氧气对新生儿进行治疗的。在所有象限中都发现了具有组织膜的后玻璃体脱离。玻璃体视网膜牵引由膜产生并导致黄斑移位。雪花混浊散布在玻璃体液中。注意到局部视网膜脱离和移位以及来自周围新血管的复发性玻璃体出血。1个家庭的兄弟姐妹受到影响。在另一个家庭中，3 个兄弟和他们的舅舅受到影响。一位通过女性有血缘关系的远亲男性失明，这使得 X 连锁隐性遗传成为可能。这可能与先天性镰状视网膜脱离（221900）相同。
Gow 和 Oliver（1971）增加了另一系列来自广泛受影响的亲属的病例。Canny 和 Oliver（1976）在 Gow 和 Oliver 家谱研究的基础上将临床过程分为 3 个阶段，其更新形式显示了连续 6 代证实或可能的病例。在周围视网膜新生血管的指定下，Gitter 等人（1978）可能描述了同样的疾病。该家庭的九名成员在严重程度和进展缓慢方面表现出广泛的差异。一些眼睛发展为玻璃体出血、继发性白内障和球状疱疹。其他两名受影响的家庭成员发展为完全视网膜脱离。外显率约为 100%，但许多患者的病情非常轻微，只能通过荧光素血管造影才能确定（Ober 等，1980）。20 岁后眼底变化的进展和对视力的威胁很少见。
与早产儿视网膜病变（ROP） 或晶状体后纤维增生症的相似性可能是惊人的（Slusher 和 Hutton，1979 年）。在对一个大型荷兰亲属的研究中，Nijhuis 等人（1979）发现荧光素血管造影对于证明该疾病的最早可检测异常和区分受影响者和未受影响者是必不可少的。
在对一个大型德国亲属的研究中，Laqua（1980）得出结论，FEVR 作为常染色体显性遗传，是一种主要由外周小血管导致的纤维血管肿块病变的疾病。宫久保等人（1982）确定了 11 个家庭的 30 个病例以及 4 个散发病例，均为男性。在 8 个受影响的家庭成员中，Feldman 等人（1983）描述了临床发现，包括视网膜脱离、纤维血管团块和拖曳的椎间盘和黄斑、新生血管叶和视网膜内沉积物。宫久保等人（1984）提出了一个分为 5 种类型的分级系统。在荷兰，van Nouhuys（1989）观察到来自 17 个家庭的 90 名 FEVR 患者的 180 只眼中的 36 只（20%）视网膜脱离。他指出，FEVR 可引起非常不同类型的视网膜脱离，例如孔源性视网膜脱离、镰状视网膜皱襞和渗出性视网膜脱离。除 1 例视网膜脱离外，其余均发生在 30 岁之前。玻璃体膜的牵引似乎是视网膜脱离的最重要原因。周边视网膜萎缩可能导致视网膜裂孔的形成。来自 2 个 FEVR 大家庭的 3 名患者的 4 只眼睛，van Nouhuys（1981）发现先天性视网膜皱襞（ablatio falciformis congenita），他建议，这应该被视为一种体征而不是诊断。先天性视网膜皱襞的形成是宫内生命最后几个月视网膜脉管系统发育障碍的结果，甚至可能在出生后发育。先前描述的许多先天性视网膜皱襞病例的临床表现和家族性发生提示显性渗出性玻璃体视网膜病变，这是一种相当常见的疾病。西村等人（1983）同样发现镰状视网膜皱襞是 FEVR 的标志。艾达·曼（1935），关于先天性视网膜皱襞的文章表明，这种“奇怪而引人注目的先天性异常……并不像缺乏相关文献所暗示的那样罕见”。
据报道，家族性渗出性玻璃体视网膜病变具有 100% 的外显率，但临床特征可能高度可变，即使在同一家族中也是如此。严重受影响的患者在生命的头十年可能在法律上失明，而轻度受影响的个体可能不知道症状并且可能仅通过使用荧光素血管造影术得到诊断。FEVR 的主要病理过程被认为是视网膜血管生成/血管生成或视网膜血管分化的过早停止，导致周围视网膜的不完全血管化。这种无法使周边视网膜血管化是所有受影响个体的共同特征，但它本身通常不会引起临床症状。FEVR 中的视觉问题是由高渗透性血管、新生血管形成和玻璃体视网膜牵引引起的继发性并发症引起的。这些特征会导致视力下降，并且在 20% 的情况下会导致部分或全部视网膜脱离。范努赫斯，1991 年）。
兰乔德等人（2011）描述了 FEVR 患者在上述 25 年的临床实践中的临床特征、分期和表现。他们包括 145 名患者的 273 只眼睛。患者以男性为主（57%），平均出生体重为 2.80 kg（范围，740 g-4.76 kg），平均胎龄为 37.8 周（范围，25-42），平均出生年龄近 6 岁（范围，小于 1 个月至 49 岁）。18% 的患者有 FEVR 阳性家族史。另有 19% 的患者有与 FEVR 一致但未被诊断为 FEVR 的阳性眼部疾病家族史。1 期 FEVR 45 只眼，2 期 33 只眼，3 期 42 只眼，4 期 89 只眼，5 期 44 只眼。77 只眼可见放射状视网膜皱襞，其中 64 只眼位于颞侧或颞下侧。虽然大多数视网膜皱襞在颞部象限呈放射状延伸，但几乎所有象限都可见放射状皱襞。对侧的眼睛表现出广泛的对称性变化。兰乔德等人（2011）得出结论，FEVR 的表现可能与其他儿科和成人玻璃体视网膜疾病的表现相似，仔细检查通常对 FEVR 的诊断至关重要。
▼ 其他特点
富尔顿等人（2001）研究了 25 名儿童的视网膜电图（ERG） 反应，这些儿童的特征是早产儿最严重的急性期视网膜病变（ROP），范围从“无”到“非常严重”。在从无到严重的类别中，ERG 反应随急性期 ROP 的严重程度而显着变化。在非常严重的类别中，ERG 响应过于衰减而无法计算响应。作者得出结论，视杆细胞必须参与 ROP。他们发现，急性期 ROP 越严重，杆中光转导激活所涉及的过程就越严重。
▼ 诊断
鉴别诊断
Robitaille 等人（2014）发现 FEVR 和小头畸形之间的表型重叠，有或没有脉络膜视网膜病变、淋巴水肿或智力低下（MCLMR; 152950 ）。在 28 名由转诊医生诊断为 FEVR 且没有已知 FEVR 基因突变的先证者中，作者确定了 KIF11 基因中的杂合突变（参见，例如，148760.0009和148760.0010）。每个谱系中至少有 1 名患者表现出以下 1 项或多项特征：黄斑拖曳、部分视网膜脱离、镰状皱襞或完全视网膜脱离，典型的 FEVR。其中三名先证者患有小头畸形；第四次失访。Robitaille 等人（2014） 建议对年轻时出现部分或完全视网膜脱离的儿童进行轻度至中度小头畸形检查，这可能会导致更准确的诊断和准确的遗传咨询。
▼ 测绘
李等人（1992）发现与 11q 上的标记有关联：INT2（ 164950 ） 在 11q13 和 D11S35 在 11q22-q23，他们发现峰值 lod 分数分别为 2.36 和 2.32，重组分数分别为 0.10 和 0.07。他们检测到 2 个标记之间大约 15% 的重组并得出结论，EVR 基因座可能位于 2 个标记之间，INT2 朝向着丝粒。李等人（1992）发现疾病位点与 D11S533 的最高 2 点 lod 得分（3.67，重组分数为 0.07）。多点分析表明，EVR 基因座最有可能在 D11S533/D11S527 和 D11S35 之间映射，最大 lod 得分超过 20，重组率分别为 0.147 和 0.104。在 D11S533 和 D11S527 之间发现了没有重组的紧密连锁（最大 lod 分数 = 11.26）。正如Muller 等人所审查的那样（1994）, 对总共 4 个家族的 2 点连锁分析表明 EVR1 与 D11S873 密切相关；在 theta = 0.00 时，最大 lod = 8.34。多点连锁分析映射了 D11S527/D11S533 和 D11S35 之间的 EVR1 基因座，直接在 D11S873 处的最大 lod 得分超过 11。在所研究的 4 个家庭中没有证据表明遗传连锁异质性。
VMD2 基因（BEST1; 607854 ） 是其他形式黄斑营养不良的致病基因，包括卵黄状黄斑营养不良（ 153700 ），对应到大致相同的区域。尽管这些显然是由不同基因突变引起的孤立实体，但这些基因可能位于反映共同祖先的集群中。
▼ 分子遗传学
在受影响的家庭成员中，FEVR 对应到 11q13-q23、EVR1、Robitaille 等人（2002）确定了 FZD4 基因的突变（ 604579.0001 - 604579.0002 ）。
近藤等人（2003），吉田等人（2004）和秦等人（2005）在日本 EVR1 患者中鉴定了 FZD4 基因中的杂合突变（参见，例如，604579.0003 - 604579.0005）。一些携带突变的无症状父母表现出外周视网膜无血管化。
秦等人（2005）报道了一个具有 EVR 双基因遗传的日本家庭。受影响的个体在 FZD4 基因（ 604579.0003 ） 中具有杂合突变，在 LRP5 基因（ 603506.0026 ） 中具有杂合突变。
在 68 名被诊断为常染色体显性或散发性 FEVR 的先证者中，Robitaille 等人（2011）在 12 个先证者中鉴定了 11 个不同的 FZD4 突变（5 个错义、3 个缺失、1 个插入、2 个无义）。其中六个突变是新的，在 346 条对照染色体中没有发现。
早产儿视网膜病变
在一名患有晚期早产儿视网膜病变的婴儿中，MacDonald 等人（2005）确定了 FZD4 基因突变的杂合性（ 604579.0006 ）。
