多发性外生骨疣 II 型

多发性外生骨疣 II 型（EXT2）是由染色体 11p11 上编码外生骨素-2（EXT2; 608210 ）的基因中的杂合突变引起的。

▼ 说明

遗传性多发性外生骨疣是一种常染色体显性遗传疾病，其特征是多发性外生骨疣最常见于长骨的近骺端区域。

有关多发性外生骨疣的一般表型描述和遗传异质性的讨论，请参见 EXT1（ 133700 ）。

▼ 临床特点

富斯科等人（2019）描述了 27 名 EXT2 患者。骨软骨瘤/外生骨疣最常受影响的骨骼是上肢和下肢的长骨。第二个最常受影响的骨骼是胸部。每名患者的平均骨软骨瘤数量约为 7。与女性相比，男性手和脚的病变更多。

▼ 测绘

库克等人（1993）得出结论，大约 70% 的多发性外生骨疣家族显示与 8q24.11-q24.13 区域（EXT1）中的标记有联系。其他家族中的多个外生骨疣似乎是由另一个基因座的突变引起的，与该区域的标记无关。Wu 等人调查了 2 个大型外生骨疣家系，其中排除了与来自 8q24 的标记的联系（1994）发现了与来自 11 号染色体近端短臂和长臂的微卫星标记相关联的证据。通过 2 点分析发现 D11S554 的最高 lod 评分；在 theta = 0.03 时，最大 lod = 7.148。

赫克特等人（1995）报道了一个具有多发性外生骨疣的大型多代家庭，他们证明了该疾病与 11 号染色体标志物的联系。一位家庭成员患有软骨肉瘤。使用来自 8、11 和 19 号染色体的短串联重复（STR）标记比较来自患有软骨肉瘤的家庭成员的组成和肿瘤 DNA。观察到 8 号和 11 号染色体标记的肿瘤中杂合性（LOH）丢失，但 19 号染色体标记完好无损。赫克特等人（1995）观察到所有受影响个体和肿瘤样本的组成 DNA 中 D11S903 明显缺失。这些结果表明 EXT2 基因定位到含有 D11S903 的区域，该区域两侧是 D11S1355 和 D11S1361。

Wuyts 等人研究了 7 个扩展的多个外生骨疣家族，所有这些家族都与 EXT2 基因座有关（1995）将 EXT2 基因定位到一个 3-cM 区域，两侧是 D11S1355 和 D11S1361/D11S554。研究结果表明EXT2基因位于11p12-p11。精确定位排除了许多位于 11 号染色体着丝粒周围区域的假定候选基因。Blanton 等人（1996）研究了 12 个大型多代 EXT 家族，发现该疾病在 6 例中对应到 8q24，在 6 例中对应到 11p。作者指出，这两组家族在临床上无法区分。没有一个家族对应到 19 号染色体基因座。

麦高兰等人（1995）描述了一名患有多发性外生骨疣和 WAGR 综合征（Wilms 肿瘤、无虹膜、生殖器异常和智力低下；194070）的患者，这是一种由 11p13 缺失引起的有充分记录的连续基因综合征。他们的患者表现出 del（11）（p14.2p11.2）。正如Potocki 等人指出的那样（1995），对由 11p、del（11）（p12p11.2）的间质缺失引起的连续基因综合征的描述，包括作为特征的多个外生骨疣，提供了 EXT2 映射的确认。这种连续基因综合征的其他特征是智力低下和顶叶孔，称为 Catlin 标记（ 168500 ）。波托基和谢弗（1996）报道了另一名11（p12p11.2）缺失患者的临床和分子发现。细胞遗传学和分子分析表明，已知与 EXT2 紧密相关的标记出现了从头、父系衍生的缺失。患者有不寻常的面容（双侧内眦赘皮、上睑下垂、人中短和上唇下垂）、智力低下、多发性外生骨疣、短头畸形和双侧顶叶孔。

▼ 分子遗传学

在一个有多个外生骨疣的家庭中，Stickens 等人（1996）鉴定了 EXT2 基因（ 608210.0001 ）中的 4-bp 缺失，导致过早的终止密码子和截短的基因产物。斯蒂肯斯等人（1996）推测第二次突变事件对于外生骨疣的发展是必要的，从而解释了在长骨中观察到的外生骨疣的不对称性。

在 2 个多发性外生骨疣的家庭中，Wuyts 等人（1996）鉴定了 EXT2 基因中的 2 种不同突变：无义突变（ 608210.0002 ）和剪接位点突变（ 608210.0003 ）。在 17 个（29%）遗传性多发性外生骨疣家庭中的 5 个，Philippe 等人（1997）鉴定了 EXT2 基因中的 4 个突变，包括一个错义突变（ 608210.0004 ）和 3 个导致过早终止密码子的改变。七个（41%）的家族在 EXT1 基因中有突变。

Wuyts 等人在来自 9 个国家的 26 个 EXT 家族中（1998）发现 10 个家族有 EXT1 突变，10 个有 EXT2 突变。这些突变中有十二个以前没有被描述过。Wuyts 等人回顾了这些和先前报道的突变（1998）得出结论，EXT1 或 EXT2 基因的突变是导致大多数多发性外生骨疣病例的原因。这两个基因中的大多数突变导致 EXT 蛋白过早终止，而错义突变很少见。作者得出结论，外生骨疣的发生主要是由于 EXT 基因功能丧失，这与 EXT 基因具有抑癌功能的假设一致。

Wuyts 和 Van Hul（2000）指出，在多发性外生骨疣患者中发现了 49 种不同的 EXT1 和 25 种不同的 EXT2 突变，这 2 个基因的突变导致了 70% 以上的 EXT 病例。

在 35 名无关的意大利多发性外生骨疣 II 型患者中，Fusco 等人（2019 年）在 EXT2 基因中发现了 25 个不同的杂合突变，其中 19 个是新的。通过直接测序或通过 MLPA 分析鉴定突变，然后用定量实时 PCR 确认。突变包括 13 个移码、6 个无义、4 个错义和 2 个基因内重排。最常见的突变是N288S（608210.0013），发生在10个家族中。为了评估 EXT2 域的功能重要性，Fusco 等人（2019）测试了 U2OS 细胞中 2 个截短突变（Pro243Glnfs27 和 Leu335Tyrfs101）的影响，包括 N 端结构域或糖基转移酶 64 C 端结构域。他们还测试了 P351L 突变（ 608210.0014 ）的影响。突变的蛋白质在细胞中具有异常的定位模式。当这些突变 EXT2 蛋白在 HEK293 细胞中表达时，与表达野生型 EXT2 的细胞相比，这些细胞的生长速度较慢。

▼ 基因型/表型相关性

Francannet 等人（2001）确定了与 EXT1 或 EXT2 相关的 38 个家族中的 36 个突变。在 2 个 EXT1 连锁家族中未发现突变。其中九个突变发生在 EXT2 基因中。严重表型（'S'）与 EXT1 突变显着相关，而中度表型（'M'）与 EXT2 突变相关。S 表型的一个亚组 IS（10 至 25 个外生骨疣，无椎体外生骨疣，身高低于 10%）与 EXT1 或 EXT2 的突变相关。与另一个 S 亚组 IVS（非常矮小）相关的突变位于 EXT1 的外显子 1。软骨肉瘤仅在具有 EXT1 突变的患者中发现。

在 7 名 EXT1 突变患者和 16 名 EXT2 突变患者中，Alvarez 等人（2006 年）通过临床和影像学检查以及 76 个表型参数的评估分析了疾病的解剖负担。发现 EXT1 突变的患者有更多的外生骨疣，更多的肢体畸形，肢体节段和身高更短，以及更多的骨盆和扁平骨受累。

海因里茨等人（2009 年）在 23 名患有多发性外生骨疣的德国患者中的 11 名中发现了 EXT2 基因中的 9 种不同突变。其他 11 名患者的 EXT1 基因发生突变；1名患者没有可检测到的突变。在 EXT2 突变中，存在 3 个复发突变，Q172X（ 608210.0002 ）、D227N（ 608210.0004 ）和 Q258X（ 608210.0006 ），以及 6 个新突变（参见，例如，608210.0007）。确定了多个剪接位点缺陷。尽管临床细节有限，但具有 EXT1 突变的患者往往具有更严重的表型。

福斯科等人（2019）描述了 42 名 EXT1 意大利患者和 27 名 EXT2 意大利患者的基因型/表型相关性。患者包括38名女性和31名男性，年龄从4岁到74岁不等。EXT1和EXT2组之间的年龄和性别没有显着差异。上肢和下肢的长骨是骨软骨瘤/外生骨疣最常受影响的骨骼。第二个最常受影响的骨骼是胸骨。在 EXT1 患者中发现了偶尔的椎体骨软骨瘤/外生骨疣，而在 EXT2 患者中没有发现。在 2 名 EXT1 患者中报告了智力发育受损，他们都在 EXT1 中具有杂合无义变异（Q213X 和 C355X）。在 EXT1 患者中，总骨软骨瘤的平均数量约为 10 个，在 EXT2 患者中约为 7 个。与 EXT2 患者相比，EXT1 患者的肱骨远端、尺骨远端、肋骨、肱骨近端和桡骨远端更常报告骨软骨瘤/外生骨疣。与具有 EXT2 的男性相比，具有 EXT1 的男性具有更多的骨软骨瘤，更具体地说，在肱骨远端、尺骨远端、肋骨和手部具有更多的骨软骨瘤。具有 EXT1 和 EXT2 的女性之间骨软骨瘤的总数相当。然而，在 EXT1 女性的肱骨远端和桡骨远端以及 EXT2 女性的肱骨近端观察到更多的骨软骨瘤。与 EXT2 患者相比，EXT1 患者的桡骨远端和桡骨远端。与具有 EXT2 的男性相比，具有 EXT1 的男性具有更多的骨软骨瘤，更具体地说，在肱骨远端、尺骨远端、肋骨和手部具有更多的骨软骨瘤。具有 EXT1 和 EXT2 的女性之间骨软骨瘤的总数相当。然而，在 EXT1 女性的肱骨远端和桡骨远端以及 EXT2 女性的肱骨近端观察到更多的骨软骨瘤。与 EXT2 患者相比，EXT1 患者的桡骨远端和桡骨远端。与具有 EXT2 的男性相比，具有 EXT1 的男性具有更多的骨软骨瘤，更具体地说，在肱骨远端、尺骨远端、肋骨和手部具有更多的骨软骨瘤。具有 EXT1 和 EXT2 的女性之间骨软骨瘤的总数相当。然而，在 EXT1 女性的肱骨远端和桡骨远端以及 EXT2 女性的肱骨近端观察到更多的骨软骨瘤。