多发性外生骨疣 I 型

I 型多发性外生骨疣（EXT1）是由染色体 8q24 上编码外生骨素-1（EXT1; 608177 ）的基因中的杂合突变引起的。

▼ 说明

多发性外生骨疣（EXT）是一种常染色体显性遗传疾病，其特征是由软骨覆盖的骨的多个突起，在长骨的干骺端最多，但也发生在长骨的骨干上。扁平骨、椎骨和肋骨也可能受到影响，但通常不涉及颅骨。腿部、前臂（类似于马德隆畸形）和手部的畸形很常见（彼得森，1989 年）。

发生多发性外生骨疣的两种情况是后软骨瘤病（ 156250 ）和 Langer-Giedion 综合征（LGS; 150230 ）；后一种情况也称为 II 型滴虫综合征。此外，骨化性纤维发育不良（FOP；135100）、枕角综合征（304150）和遗传性低磷血症的成年期（见307800）会出现外生骨疣样病变；这些外生骨疣位于肌腱和肌肉附着部位。肱骨远端前内侧表面的髁上突的一种相对罕见的变异，可能与外生骨疣相混淆；据说这种变体存在于大约 1% 的欧洲血统的人中（西尔弗曼，1985 年）。

多种外生骨疣的遗传异质性

多发性外生骨疣 II 型（EXT2; 133701 ）是由染色体 11p11 上的 EXT2 基因（ 608210 ）突变引起的。多个 III 型外生骨疣（EXT3; 600209 ）已被定位到 19 号染色体上的一个位点。

▼ 临床特点

克罗思等人（1961 年）报道了一项对 6 名骨干骨折（多发性外生骨疣）患者家属的研究。这些家庭是居住在马里亚纳群岛的密克罗尼西亚人查莫罗人。关岛查莫罗人的骨干骨折发生率估计为千分之一。在关岛的 21 例病例中，检查时所有男性都有明显的肿瘤，但只有一半的女性。在一项对 56 名患者的研究中，Solomon（1963）发现性别比为 1，并报告三分之二的患者有一位受影响的父母。

Solomon（1964）观察到 1 个家庭，其中 3 代 4 个兄弟姐妹中的所有 8 个受影响的人都在手和手指的骨头上出现了外生骨疣，其他地方很少。在他研究的其他患者中，没有出现这种特殊形式的异常。其他工人发现同一家庭成员之间在疾病的形成和分布方面没有相关性。Solomon（1964）提出，他报告的家庭可能患有一种罕见的疾病，原因是一种与大多数病例不同的基因。

威克伦德等人（1995）对 43 名受影响的先证者及其 137 名受影响的亲属进行了回顾性审查。外显率似乎是 100%。在整个受影响人群（104:76）和已确定的先证者（28:15）中男性过多。然而，核心家庭（先证者、受影响的同胞和父母）的男性与女性的比例没有偏差。男性过多似乎与男性有更严重和更频繁的 EXT 并发症有关，这些并发症没有原发性遗传起源。只有 2.8% 的总受影响人口经历过与外生骨疣相关的恶性肿瘤。

奎里尼等人（1996）描述了一名 24 岁男性的胸段脊髓凹陷，该男性患有与 T8 上终板相邻的钙化骨软骨瘤。德尔里奥等人（1992）描述了一名 14 岁男孩，其中多发性外生骨疣有一个不寻常的特征：远端指骨上的外生骨疣与指甲排列不齐和纵向营养不良有关。

Legeai-Mallet 等人回顾了 40 年期间（1955 年至 1995 年）转诊的 175 名多发性外生骨疣患者的大型队列（1997）发现 109（62%）例为家族性病例，66（38%）例为孤立病例。这种疾病在 12 岁之前一直被诊断出来，恶性肿瘤的风险虽然有所增加，但并不大（0.57%）。对有家族史的 7 名未受影响个体（6 名女性，1 名男性）和受影响的后代的观察支持了该疾病的不完全外显率。此外，在该系列（103 至 72 名，P 小于 0.02）和迄今为止所有报告的系列（198 至 133 名，P 小于 0.001）的先证者中观察到性别比例不均且男性占优势，这支持了根据性别，EXT基因的不完全外显率。

Faiyaz-Ul-Haque 等人在 2 个具有多遗传性外生骨疣和 EXT1 突变的典型特征的近亲巴基斯坦大家庭中（见608177.0010和608177.0011）（2004）注意到以前未报道的特征，单脚趾双边压倒。没有未受影响的个体具有这种特征，该特征在出生时就存在并且允许早期诊断出这种疾病。

富斯科等人（2019）描述了 42 名 EXT1 患者。骨软骨瘤/外生骨疣最常受影响的骨骼是上肢和下肢的长骨。第二个最常受影响的骨骼是胸部。每名患者的平均骨软骨瘤数量约为 10。与男性相比，女性的肋骨和尺骨远端病变较多，而男性的足部病变较多。

恶性变化的风险

Voutsinas 和 Wynne-Davies（1983）提出，多发性外生骨疣发生恶性变化的风险为 0.5%（或 21 岁以上患者的 1.3%）。松野等人（1988）将一名 19 岁女性和一名 29 岁男性患有梭形细胞肉瘤描述为多发性外生骨疣的并发症。两名患者都来自有许多受影响成员的家庭。松野等人（1988）指出，20% 至 50% 的多发性外生骨疣患者会发生恶性变化，而患有孤立性骨软骨瘤的患者则为 1% 至 4%。对恶性变化频率的估计可能异常高；遇到麻烦的病人是那些来就医的人。

在一篇综述中，Hennekam（1991）指出恶性肿瘤可能发生在大约 0.5% 到 2% 的病例中。他引用了Ochsner（1978）的观点，他收集了 59 名患有多发性外生骨疣的骨肉瘤患者的数据。恶性变性的平均发病年龄为 31 岁；它很少发生在第十年之前或五十年之后。股骨上端和骨盆是外生骨疣的主要部位，但也见于肩带和肋骨。

▼ 临床管理

Peterson（1989）讨论了多发性外生骨疣的骨科治疗。

▼ 测绘

Buhler 和 Malik（1984）提出多个外生骨疣的突变可能在 8q 的 8q24.1 区域。他们指出，Langer-Giedion 综合征的多发性外生骨疣与孤立性疾病的多发性外生骨疣无法区分，并且已发现至少 1 例没有多发性外生骨疣的毛鼻咽喉综合征在该区域缺失（Hamers 等人，1983 年）。Buhler 和 Malik（1984）提出 2 个密切相关的基因座可能位于 8q24：1 个用于 I 型毛鼻咽喉综合征（TRPS1; 190350 ）和 1 个用于多发性外生骨疣，并且两者都可能在 LGS 中被删除。在一些 LGS 病例中出现的精神发育迟滞可能是缺失其他邻近遗传物质的结果。

奥格尔等人（1991）观察到多个外生骨疣与 8q 和 11p 之间的平衡相互易位相关。8 号染色体上的断点位于报告为 Langer-Giedion 综合征的关键区域内的近端 8q24.1。

库克等人（1993）发现 EXT 与 8q24.11-q24.13 区域中信息丰富的短串联重复（STR）标记相关联的证据，具有遗传异质性。在 70% 的家系（95% 置信区间为 26% 至 96%）中，疾病基因座与 STR 标记相关联的异质性模型产生了 8.11 的最大 lod 分数，基因座最可能的位置介于D8S85 和 D8S199。

Yoshiura 等人研究了一名患有多发性外生骨疣和易位 t（8;13）的患者的材料，在 8q23 有一个断点（1994）通过在细长的前期染色体上进行 2 色荧光原位杂交确定了由粘粒克隆定义的 7 个位点的顺序。他们鉴定了 2 个侧翼位点，并通过脉冲场凝胶电泳用其中一个侧翼探针得出结论，该探针距染色体断点不到 600 kb。卢德克等人（1995）和侯等人（1995）提出证据表明，由于 TRPS1 和 EXT1 基因的功能拷贝丢失，Langer-Giedion 综合征是一种真正的连续基因综合征，并且 EXT1 基因距离 TRPS1 基因超过 1 Mb。

布兰顿等人（1996）研究了 12 个大型多代 EXT 家族，发现该疾病在 6 中对应到 8q24（EXT1），在 6 中对应到 11p（EXT2）。没有一个家族对应到染色体 19 基因座（EXT3）。

Mertens 等人在 8 个散发性骨软骨性外生骨疣肿瘤中的 3 个（1994）发现结构性染色体重排导致染色体 8q24.1 丢失。作者指出，多发性外生骨疣是常染色体显性遗传 LGS 患者疾病表型的一部分，其中许多患者存在 8q24.1 遗传物质的体质缺失。默滕斯等人（1994）假设存在一个携带突变等位基因的基因，该等位基因以多发性外生骨疣的家族形式遗传，并在另一条染色体中作为体细胞事件发生第二个突变时导致外生骨疣的发展。

普兰帕罗等人（2003）报道了一个具有多个外生骨疣的家庭，在 3 代的 8 名成员中以相互易位 t（8;19）（q24.11;q13.13）分离。FISH 研究检测到剂量敏感的 EXT1 基因断裂。尽管该家庭的 3 名成员因不明原因在围产期死亡，1 名携带者有 4 次自然流产，但只有在因少精子症而要求对受影响的男性进行细胞遗传学分析时才发现易位。普兰帕罗等人（2003）指出，不育男性可能是相互易位或罗伯逊易位的携带者，其频率高于一般人群。

基因座异质性

霍尔等人（1985）在从外生骨疣培养的细胞中没有发现 8q 异常。

Le Merrer 等人在基因座 D8S51 使用探针 L48（1992）将 EXT 基因排除在 8q24.1 区域之外。在 theta = 0 时，累积 lod 得分为 -8.96。在附录中，他们指出，另外 3 个家庭的测试使探针 L48 的 lod 得分在 theta = 0 时达到 -18.32。在 2 个荷兰 EXT 系谱中，共有 22 个受影响人，巴克等人（1993）排除了与 8q22-q24 区域的联系，表明遗传异质性。

Legeai-Mallet 等人（1997）测试了一系列 29 个 EXT 家族与 3 个已知疾病基因座的可能联系，并通过使用混合测试的扩展来估计疾病与每个基因座连锁的概率，这使得异质单基因疾病的建模变得可行。分别有 44%、28% 和 28% 的家庭与 8、11 和 19 号染色体相关联的比例获得了最大可能性。没有发现该疾病的第四个基因位点的证据。

Francannet 等人（2001）报告了一项对 42 个法国家庭的临床和分子研究，这些家庭代表 217 名患有多发性外生骨疣的受影响个体。根据发病年龄、外生骨疣的数量和位置、身高和功能评级，他们将受影响的个体分为具有严重表型（'S'）和具有中度表型（'M'）的个体。42 个家族中有 7 个属于 M 组，其余 35 个属于 S 组。7 个家系的 9 例患者中发现软骨肉瘤，均为 S 型。表型严重程度存在家族内变异性，4 个家族有证据的期待。作者证实了 29 个家族中的EXT1、9个家族中的 EXT2 和 1 个中的 EXT3。Francannet 等（2001）得出的结论是，多发性外生骨疣表型必须至少有 1 个额外的基因座才能解释 3 个不相关的家庭。

▼ 分子遗传学

在 23 个具有多个 I 型外生骨疣的无关家庭中的 2 个，Ahn 等人（1995）鉴定了与疾病分离的 EXT1 基因（ 608177.0001 ）中的 1 bp 缺失。在 6 个 EXT 家族中有 4 个证明与 8 号染色体上的 EXT1 基因座有联系，Hecht 等人（1997）鉴定了 EXT1 基因中的 3 个种系突变，这些突变与每个家族的疾病表型分离（ 608177.0002 - 608177.0004 ）。在 17 个家庭中有 7 个（41%）患有 EXT，Philippe 等人（1997）鉴定了 EXT1 基因中的突变，包括 5 个新突变（参见例如608177.0007和608177.0009）。其中 5 个家族（29%）在 EXT2 基因中有突变。

Wuyts 等人（1998）分析了来自 9 个国家的 26 个 EXT 家族的 EXT1 和 EXT2 基因。在 26 个家族中，10 个有 EXT1 突变，10 个有 EXT2 突变。这些突变中有十二个以前没有被描述过。Wuyts 等人回顾了这些和先前报道的突变（1998）得出结论，EXT1 或 EXT2 基因的突变是导致大多数多发性外生骨疣病例的原因。这两个基因中的大多数突变导致 EXT 蛋白过早终止，而错义突变很少见。因此，外生骨疣的发展主要是由于 EXT 基因的功能丧失，这与 EXT 基因具有肿瘤抑制功能的假设一致。

在检查的 43 个日本家庭中的 23 个中，Seki 等人（2001）发现了 21 个突变，其中 18 个是新的。23 个家族中有 17 个（40%）有 EXT1 突变，6 个（14%）有 EXT2 突变。在 17 个具有 EXT1 突变的家族中，13 个具有导致 EXT1 蛋白提前终止的家族，4 个出现错义突变。与Seki 等人的研究结果相反（2001），徐等人（1999）在中国患者中检测到 EXT2 中的突变多于 EXT1 中的突变（分别为 33% 和 14%）。然而，Philippe 等人在白种人患者中发现了过量的 EXT1 突变（1997）和Wuyts 等人（1998 年）。正如Raskind 等人所研究的那样，在这两名高加索患者中（1998）和日本患者，家族病例中发现的 EXT1 突变多于散发病例。

在Seki 等人对 82 名日本遗传性多发性外生骨疣患者的研究中（2001） 4 例患者发生恶性肿瘤且其突变（EXT1 中 3 例和 EXT2 中 1 例）均不同，表明恶性转化与 EXT1 或 EXT2 中的特定突变没有直接关系，而更可能涉及其他遗传因素。已在软骨肉瘤中检测到杂合性缺失，不仅在 EXT 基因座，而且在其他基因座，例如 10q（RET; 164761 ）和 3q。

Wuyts 和 Van Hul（2000）指出，迄今为止，已在多发性外生骨疣患者中发现了 49 种不同的 EXT1 和 25 种不同的 EXT2 突变，这 2 种基因的突变导致了 70% 以上的 EXT 病例。详细说明了每个基因中的各种突变。大多数突变导致功能丧失，这与推测的 EXT 基因的肿瘤抑制功能一致。

Fusco 等人在 79 名无关的意大利多发性外生骨疣 I 型患者中（2019）在 EXT1 基因中鉴定了 62 个不同的杂合突变，其中 36 个是新的。通过直接测序或通过 MLPA 分析鉴定突变，然后用定量实时 PCR 确认。突变包括23个移码、22个无义、6个错义、9个剪接和2个基因内重排。最常见的突变是R340H（608177.0013），发生在5个家族中。为了评估 EXT1 域的功能重要性，Fusco 等人（2019）测试了 U2OS 细胞中 2 个截短突变（C355S 和 Leu427Argfs14）的影响，包括 N 端结构域或糖基转移酶 64 C 端结构域。突变的蛋白质在细胞中具有异常定位。这些突变 EXT1 蛋白也在 HEK293 细胞中表达，与表达野生型 EXT1 的细胞相比，其生长较慢。

▼ 基因型/表型相关性

在 38 个与 EXT1 或 EXT2 相关的 EXT 系列中，有 36 个是Francannet 等人（2001）确定的突变：27 个位于 EXT1，几乎随机分布在 9 个外显子上；90% 导致 EXT1 蛋白提前终止。19 个 EXT1 突变是新的。在 2 个 EXT1 连锁家族中未发现突变。更严重的表型（'S'）与 EXT1 突变显着相关，而更温和的表型（'M'）与 EXT2 突变相关。S 表型的一个亚组 IS（10 至 25 个外生骨疣，无椎体外生骨疣，身高低于 10%）与 EXT1 或 EXT2 的突变相关。与另一个亚组 IVS（非常矮小）相关的突变位于 EXT1 的外显子 1。软骨肉瘤仅在具有 EXT1 突变的患者中发现。

在 7 名 EXT1 突变患者和 16 名 EXT2 突变患者中，Alvarez 等人（2006 年）通过临床和影像学检查以及 76 个表型参数的评估分析了疾病的解剖负担。发现 EXT1 突变的患者有更多的外生骨疣，更多的肢体畸形，肢体节段和身高更短，以及更多的骨盆和扁平骨受累。

在 23 名患有多发性外生骨疣的德国患者中，有 11 名是Heinritz 等人（2009）鉴定了 EXT1 基因中的 11 种不同的新突变（参见，例如，608177.0012）。11 名患者出现 EXT2 基因突变，1 名患者未检测到突变。确定了多个剪接位点缺陷。尽管临床细节有限，但具有 EXT1 突变的患者往往具有更严重的表型。

福斯科等人（2019）描述了 42 名 EXT1 意大利患者和 27 名 EXT2 意大利患者的基因型/表型相关性。患者包括38名女性和31名男性，年龄从4岁到74岁不等。EXT1和EXT2组之间的年龄和性别没有显着差异。上肢和下肢的长骨是骨软骨瘤/外生骨疣最常受影响的骨骼。第二个最常受影响的骨骼是胸骨。在 EXT1 患者中发现了偶尔的椎体骨软骨瘤/外生骨疣，而在 EXT2 患者中没有发现。在 2 名 EXT1 患者中报告了智力发育受损，他们都在 EXT1 中具有杂合无义变异（Q213X 和 C355X）。在 EXT1 患者中，总骨软骨瘤的平均数量约为 10 个，在 EXT2 患者中约为 7 个。与 EXT2 患者相比，EXT1 患者的肱骨远端、尺骨远端、肋骨、肱骨近端和桡骨远端更常报告骨软骨瘤/外生骨疣。与具有 EXT2 的男性相比，具有 EXT1 的男性具有更多的骨软骨瘤，更具体地说，在肱骨远端、尺骨远端、肋骨和手部具有更多的骨软骨瘤。具有 EXT1 和 EXT2 的女性之间骨软骨瘤的总数相当。然而，在 EXT1 女性的肱骨远端和桡骨远端以及 EXT2 女性的肱骨近端观察到更多的骨软骨瘤。与 EXT2 患者相比，EXT1 患者的桡骨远端和桡骨远端。与具有 EXT2 的男性相比，具有 EXT1 的男性具有更多的骨软骨瘤，更具体地说，在肱骨远端、尺骨远端、肋骨和手部具有更多的骨软骨瘤。具有 EXT1 和 EXT2 的女性之间骨软骨瘤的总数相当。然而，在 EXT1 女性的肱骨远端和桡骨远端以及 EXT2 女性的肱骨近端观察到更多的骨软骨瘤。与 EXT2 患者相比，EXT1 患者的桡骨远端和桡骨远端。与具有 EXT2 的男性相比，具有 EXT1 的男性具有更多的骨软骨瘤，更具体地说，在肱骨远端、尺骨远端、肋骨和手部具有更多的骨软骨瘤。具有 EXT1 和 EXT2 的女性之间骨软骨瘤的总数相当。然而，在 EXT1 女性的肱骨远端和桡骨远端以及 EXT2 女性的肱骨近端观察到更多的骨软骨瘤。

▼ 历史

贝顿等人（1993 年）在维也纳病理解剖博物馆分析了成年人的骨骼。该博物馆由弗朗茨一世皇帝于 1796 年建立，现在位于 Narrenturm，该博物馆位于 Altes Allgemeines Krankenhaus 的场地上，该设施以前是精神病患者的监护设施。该博物馆包含 44,000 个标本。贝顿等人（1993）描绘了一名患有多发性外生骨疣的男子的骨骼，他于 1842 年死于主动脉瘤破裂（可能是梅毒）。