Cockayne 综合征 B 型

有证据表明 Cockayne 综合征 B（CSB）是由染色体 10q11 上编码第 6 组切除修复交叉互补蛋白（ERCC6; 609413 ）的基因中的纯合或复合杂合突变引起的.

▼ 说明

Cockayne 综合征 B（CSB）是一种多系统疾病，其特征是严重的身体和精神发育迟缓、小头畸形、进行性神经和视网膜变性、骨骼异常、步态缺陷和对阳光敏感，但癌症发病率没有增加（Mallery 等人总结，1998）。

Cockayne 综合征 A（CSA; 216400 ）是由染色体 5q11 上的 ERCC8 基因（ 609412 ）突变引起的。在 Cockayne 综合征患者中，大约 80% 的 ERCC6 基因发生突变（Licht 等人，2003 年）。

有关 Cockayne 综合征的表型描述和遗传异质性的讨论，请参见216400。

▼ 临床特点

Falik-Zaccai 等人（2008）报告了来自以色列北部的一个大型、高度近亲的德鲁兹族，其中 6 名成员患有科凯恩综合征 B。所有 6 名成员都出现了先天性严重表型，包括严重的发育迟缓、严重的智力迟钝、先天性白内障、脂肪组织缺失、关节挛缩、独特的脸，小而深陷的眼睛和突出的鼻梁、后凸畸形和恶病质侏儒症。他们有感音神经性听力损失，没有语言能力，不能孤立坐下或行走，5岁时死亡。详细研究的 3 名患者的成纤维细胞的细胞研究表明，转录偶联 DNA 修复约为正常对照组的 18%；这个缺陷通过含有 ERCC6 基因 cDNA 的质粒得到纠正。与对照细胞相比，患者细胞对辐射的敏感性也显着提高。使用羊膜细胞培养和绒毛膜绒毛取样对随后的妊娠进行产前诊断，确定了 1 名受影响的婴儿。

威尔逊等人（2016）回顾了这些特征并就 102 名患有科凯恩综合征 A 或 B 的患者（44 名女性和 58 名男性）的评估提出了建议。招募个体的平均年龄为 11.5 ，范围为 3 个月至 39 岁。所有患者均为小头畸形，生长障碍导致身材矮小。在分析时，有 28 人死亡，平均死亡年龄为 8.4 ，范围为 17 个月至 30 岁。最普遍的特征是超过 80% 的个体出现四肢发冷和脑成像异常，其次是虚弱、听力丧失、临床光敏性、震颤、关节挛缩、肝功能检查异常和排便异常，超过 60% 但低于 80%。大约 50% 的人患有白内障，并且很可能在 4 岁时出现。大多数脑影像学异常的患者有钙化和白质改变，少数有小脑胼胝体或脑室扩大异常。下肢关节挛缩多于上肢关节挛缩。白内障更可能是双侧的。大多数患者的正常出生生长参数较低，但在出生后迅速下降。作者指出，早期发育可能看起来是正常的，并建议发育迟缓可能是早期诊断的一个较差的鉴别因素。作者建议，任何有出生后生长障碍、小头畸形和以下任何 2 项的儿童都应怀疑科凯恩综合征：手脚持续冰冷、双侧听力丧失、皮肤光敏性、意向性震颤、关节挛缩、身体脂肪逐渐减少、白内障或典型面部特征。使用这些标准将他们的 102 名患者队列中对 Cockayne 综合征的临床识别率提高到 90% 左右。作者警告说，甲硝唑会导致科凯恩综合征的急性肝功能衰竭，这可能是致命的，任何疑似科凯恩综合征的人都应避免使用。作者指出，同胞之间的表型不一致并不罕见。Cockayne 综合征中唯一确定的与死亡年龄较小的关联是白内障早发（小于 3 岁）。这种关联具有统计学意义（p = 1.36 x 10（-6））；5 年时，早期白内障患者的生存率约为 60%，而无早期白内障患者的生存率为 95%。使用这些标准将他们的 102 名患者队列中对 Cockayne 综合征的临床识别率提高到 90% 左右。作者警告说，甲硝唑会导致科凯恩综合征的急性肝功能衰竭，这可能是致命的，任何疑似科凯恩综合征的人都应避免使用。作者指出，同胞之间的表型不一致并不罕见。Cockayne 综合征中唯一确定的与死亡年龄较小的关联是白内障早发（小于 3 岁）。这种关联具有统计学意义（p = 1.36 x 10（-6））；5 年时，早期白内障患者的生存率约为 60%，而无早期白内障患者的生存率为 95%。使用这些标准将他们的 102 名患者队列中对 Cockayne 综合征的临床识别率提高到 90% 左右。作者警告说，甲硝唑会导致科凯恩综合征的急性肝功能衰竭，这可能是致命的，任何疑似科凯恩综合征的人都应避免使用。作者指出，同胞之间的表型不一致并不罕见。Cockayne 综合征中唯一确定的与死亡年龄较小的关联是白内障早发（小于 3 岁）。这种关联具有统计学意义（p = 1.36 x 10（-6））；5 年时，早期白内障患者的生存率约为 60%，而无早期白内障患者的生存率为 95%。作者警告说，甲硝唑会导致科凯恩综合征的急性肝功能衰竭，这可能是致命的，任何疑似科凯恩综合征的人都应避免使用。作者指出，同胞之间的表型不一致并不罕见。Cockayne 综合征中唯一确定的与死亡年龄较小的关联是白内障早发（小于 3 岁）。这种关联具有统计学意义（p = 1.36 x 10（-6））；5 年时，早期白内障患者的生存率约为 60%，而无早期白内障患者的生存率为 95%。作者警告说，甲硝唑会导致科凯恩综合征的急性肝功能衰竭，这可能是致命的，任何疑似科凯恩综合征的人都应避免使用。作者指出，同胞之间的表型不一致并不罕见。Cockayne 综合征中唯一确定的与死亡年龄较小的关联是白内障早发（小于 3 岁）。这种关联具有统计学意义（p = 1.36 x 10（-6））；5 年时，早期白内障患者的生存率约为 60%，而无早期白内障患者的生存率为 95%。Cockayne 综合征中唯一确定的与死亡年龄较小的关联是白内障早发（小于 3 岁）。这种关联具有统计学意义（p = 1.36 x 10（-6））；5 年时，早期白内障患者的生存率约为 60%，而无早期白内障患者的生存率为 95%。Cockayne 综合征中唯一确定的与死亡年龄较小的关联是白内障早发（小于 3 岁）。这种关联具有统计学意义（p = 1.36 x 10（-6））；5 年时，早期白内障患者的生存率约为 60%，而无早期白内障患者的生存率为 95%。威尔逊等人（2016）还发现早期白内障与听力损失和挛缩的发展时间之间存在显着关联，但与震颤或皮下脂肪减少无关。直到震颤发作前，光敏性程度与生存或时间无关。

▼ 异质性

临床异质性

宫内等人（1994）描述了 2 兄弟有科凯恩综合征 B 的生化证据，他们存活到 42 岁和 55 岁。临床特征出现在儿童期，包括生长迟缓、轻度智力低下、缓慢进行性步态障碍和震颤。先证者具有特征性的面部特征，如衰老的容貌、喙状鼻子、下颌前突、白内障和轻度听力损失。脑CT扫描显示脑萎缩和钙化。他的兄弟受到的影响不那么严重。他们培养的皮肤成纤维细胞表现出极高的紫外线敏感性，但几乎是正常的紫外线诱导的计划外 DNA 合成。在研究了融合细胞经紫外线照射后 RNA 合成的恢复情况后，将患者归为遗传互补 B 组。临床光测试显示 UVB 红斑的阈值降低。

▼ 细胞遗传学

弗林斯等人（1991）报道了一名 24 岁男性，其临床和神经系统表现提示迟发科凯恩综合征。前中期染色体研究表明，所有细胞都存在间质 10q21.1 缺失，这表明负责任的基因位于该区域。

▼ 分子遗传学

在 16 名 Cockayne 综合征 B 患者中，Mallery 等人（1998）鉴定了 ERCC6 基因中的 18 个失活突变（参见，例如，609413.0001 - 609413.0003）。突变的位点和性质都与临床特征的严重程度无关；在患有经典或早发形式的疾病的不同患者中发现了严重的截断。

科莱拉等人（1999）报告了对 3 名意大利 CS 患者的细胞和分子分析，他们特别感兴趣，因为他们都不是对阳光敏感的，尽管显示了严重形式的 CS 的大部分特征，包括对紫外线照射的特征性细胞敏感性。两名相关患者是 ERCC6 基因（ 609413.0004 ）中无义突变的纯合子。第三名患者是 2 个突变的复合杂合子。

Falik-Zaccai 等人在患有严重 Cockayne 综合征 B 的大型德鲁兹家族的3 名受影响成员中（2008）鉴定了 ERCC6 基因（ 609413.0011 ）中的纯合突变。来自同一村庄的 106 名健康的德鲁兹人中有 7 人发现了这种突变，表明携带频率为 1:15。