雌激素受体 1

雌激素受体（ESR）是一种配体激活的转录因子，由几个对激素结合、DNA 结合和转录激活很重要的结构域组成。选择性剪接导致几个 ESR1 mRNA 转录本，它们的主要区别在于它们的 5 素非翻译区。翻译的受体表现出较少的变异性（Kos 等人，2001 年；Flouriot 等人，2000 年）。

▼ 克隆与表达

沃尔特等人（1985）克隆和Greene 等人（1986）对 MCF-7 人乳腺癌细胞的雌激素受体信使 RNA 的整个翻译部分的 cDNA 进行了测序。在中国仓鼠卵巢细胞中完成表达并产生功能性蛋白质。cDNA 的 1,785 个核苷酸对应于 595 个氨基酸和 66,200 分子量的多肽（大约从其他雌激素受体研究估计的值）。氨基酸序列比较显示人类 ESR、人类 GCR（ 138040 ）和推定的 v-erbA（ 190120 ）之间有相当大的相似性）癌基因产物。ESR 和 GCR 都通过直接结合核内受体分子发挥作用，该分子在没有配体的情况下与核成分弱结合。激素与其受体的结合导致受体-类固醇复合物转化为以高亲和力结合核成分的形式。格林等人（1986）还使用乳腺癌细胞系 MCF-7 克隆并测序了人类雌激素受体 cDNA。他们发现 ESR cDNA 和 ERBA 致癌基因之间存在广泛的同源性。

弗洛里奥等人（2000）克隆了一个 46-kD 的 ESR1 同种型，它在主要的 66-kD 同种型中缺少 173 个 N 端氨基酸。这些氨基酸形成不依赖配体的反式激活结构域。46-kD 异构体保留了 DNA 结合域和激素结合域，其中包括激素诱导转录激活的功能域。

李等人（2003）证实 46-kD 内皮细胞蛋白（ESR46）是由可变剪接产生的全长 ESR-α（ESR66）的 N 端截短产物。ESR46 在静息、雌激素剥夺细胞的质膜、细胞质和细胞核中表达。他们发现 ESR46 以棕榈酰化依赖性方式定位并进一步动态靶向质膜。

▼ 生化特征

晶体结构

肖等人（1998）报道了人 ESRA 配体结合结构域（LBD）的晶体结构，该结构域与激动剂己烯雌酚（DES）和来自共激活剂 GRIP1（ 601993 ）的核受体（NR）框 II 区域的肽结合。作为与选择性拮抗剂 4-羟基三苯氧胺（OHT）结合的 ESRA-LBD 的晶体结构。在 DES-LBD-肽复合物中，肽作为短 α 螺旋与 LBD 表面的疏水槽结合。在 OHT-LBD 复合物中，螺旋 12 通过模拟 NR 框肽与 LBD 的相互作用来封闭共激活因子识别槽。

▼ 基因结构

Ponglikitmongkol 等人（1988）表明人类 ESR 基因的长度超过 140 kb。它包含 8 个外显子，其内含子的位置高度保守，例如与鸡甲状腺激素受体基因之一的位置非常相似。

科斯等人（2001）回顾了 ESR1 基因的组织结构。他们描述了用于在人类和其他物种中产生 ESR1 转录本的启动子，并提出了一致的命名法。还讨论了多个启动子在组织和发育过程中 ESR1 差异表达中的可能作用。

▼ 测绘

沃尔特等人（1985）确定人类 ESR 基因对应到 6 号染色体。通过原位杂交，使用含有雌激素受体编码序列的 cDNA 探针，Gosden 等人（1986）将该基因分配给 6q24-q27。祖潘等人（1989）报道了 ESR 基因座与染色体 6q 上的MYB（ 189990 ）和 TCP10（ 187020 ）之间的连锁数据。假设雄性和雌性重组分数相等，估计 ESR 和 MYB 之间的重组分数为 0.19，ESR 和 TCP10 之间的重组分数为 0.14。为了更精确地定位 ESR，Menasce 等人（1993）分离出含有该基因的 YAC，并通过荧光原位杂交（FISH）和一种新的简单的 FISH 后染色体显带方法将其定位到 6q25.1。使用单个种间回交，Justice 等人（1990）证明了 Esr 基因相对于小鼠 10 号染色体上其他基因座的遗传定位。

▼ 基因功能

Metzger 等人使用含有人类雌激素受体 cDNA 和酵母 PGK 启动子的构建体（1988）证明人类雌激素受体可以在酵母中表达。系统中转录的启动以严格的激素依赖性方式运行，记录了这种激活机制的异常高水平的保守性。

伊萨等人（1994）报道了 CpG 岛甲基化，一种已知与基因转录沉默密切相关的 DNA 表观遗传修饰，出现在细胞亚群的 ESR 基因中，该细胞亚群随着年龄的增长而增加。他们发现，在所检查的 45 个结直肠肿瘤中，几乎所有细胞都具有相同的甲基化变化，包括肿瘤形成的最早阶段。ESR 基因表达在结直肠肿瘤中减少或缺失，并且发现在培养的结肠癌细胞中引入外源 ESR 基因会导致显着的生长抑制。伊萨等人（1994）得出结论，老化结直肠粘膜中 ESR 基因的甲基化相关失活可能是导致散发性结直肠肿瘤发生的最早事件之一。

建议在人类乳腺癌从激素依赖到孤立的进展中起作用的一种机制是雌激素受体的突变和/或变体形式的表达或改变的表达。墨菲等（1996）指出，迄今为止，在人类乳腺活检样本中已经报道了两种主要类型的变异 ESR mRNA：截短的转录本和外显子缺失的转录本。墨菲等（1996）提供了一种新型异常 ESR mRNA 的数据。他们在分析的 212 个人类乳腺肿瘤中发现了 9.4% 的大于野生型的 ESR mRNA RT-PCR 产物。这些较大的 RT-PCR 产物的克隆和测序显示 3 种不同类型： 7.5% 的外显子 6 完全重复；1 个肿瘤中外显子 3 和 4 完全重复；在 3 个肿瘤的外显子 5 和 6 之间插入 69 bp。虽然尚不清楚这些新的 ESR 样 mRNAs 是否在体内稳定翻译，但任何产生的蛋白质都会发生结构改变，可能导致功能改变。

存在两种人类 ESR 同工型，即 ESRA 和 ESR-β（ESR2; 601663 ），每种都具有不同的组织和细胞表达模式。由选择性 mRNA 剪接产生的其他 ESR 同种型已在几种组织中定义，并被假定在肿瘤发生或调节雌激素反应中发挥作用。通过 RT-PCR 和杂交印迹分析，Shupnik 等人（1998）检查了 71 个不同表型的人类垂体腺瘤和 6 个正常垂体标本的 ESR mRNA 亚型。所有 14 个泌乳素瘤都含有 ESRA，14 个中有 5 个含有 ESRB mRNA。相比之下，表达催乳素（ 176760 ）和生长激素（GH; 139250 ）的6 个肿瘤）表达 ESRB（4 of 6）比 ESRA（3 of 6）更频繁。在无效细胞（24 个 ESRA 中的 8 个和 24 个 ESRB 中的 14 个）和促性腺激素（21 个 ESRA 中的 13 个和 21 个 ESRB 中的 18 个）肿瘤中也更频繁地发现 ESRB mRNA。此外，在 6 个仅含有 GH 的肿瘤中的 4 个中发现了 ESRB，尽管在这种肿瘤类型中未观察到 ESRA。一种肿瘤类型中 2 种 ESR 同种型的表达是重叠的，但一些肿瘤仅含有 1 种同种型。ESRA mRNA 剪接变体的表达也因细胞类型而异。所有正常垂体都包含外显子 4、5 和 7 的 ESRA 缺失，而 6 个样本中只有 2 个包含外显子 2 缺失变体。尽管在各种肿瘤类型中观察到相同的 ESRA mRNA 变体，但表达的特定剪接变体的比例各不相同。作者得出结论，ESR 亚型的表达，

穹窿是主要由 MVP（ 605088 ）组成的大型核糖核蛋白颗粒。阿邦丹扎等人（1998）发现 MVP 与来自 MCF-7 人乳腺癌细胞核提取物的 ER 共沉淀，并且 ER 与完整的穹窿有关。突变分析表明，含有核定位信号的 ER 中心区域参与了相互作用。核提取物中数量有限的 ER 分子似乎与 MVP 相关。雌二醇的生理浓度增加了 MCF-7 核提取物中 MVP 的含量，并与 ER 共免疫沉淀。在体外再现了穹窿与 ER 的激素依赖性相互作用。

劳森等人（1999）研究了 74 名澳大利亚白人女性和 92 名日本女性通过开放手术和核心活检获得的正常乳腺组织活检中的 ESR1 表达。在澳大利亚人中，ESR1 阳性细胞百分比的中位数在 50 岁以下的女性中约为 12%，在 50 岁或以上的女性中约为 17%。在日本人中，总体中位数约为 9%，并且随着年龄的增长变化不大。作者得出的结论是，他们的结果与正常乳腺组织中雌激素受体的表达会增加患乳腺癌风险的假设相一致，并解释了白人和亚洲女性之间乳腺癌发病率的 5 倍对比。白人和日本人之间雌激素受体表达以及乳腺癌发病率的差异在老年女性中更为明显。

人类 ESR 和孕酮受体（PGR; 607311 ）基因的初级转录物经历了许多可变剪接事件，这些事件导致受体阳性组织中出现一系列变异的 mRNA 同种型。尽管体外证明了其中一些亚型在激素敏感性中的可能作用，但这一过程的临床意义尚不确定。通过 RT-PCR 和 Southern 印迹分析，Balleine 等人（1999）记录了变体 ESR 和 PGR 转录物在一系列受体阳性乳腺肿瘤中的共表达。在 35 个 ESR 阳性肿瘤中，存在常见的变异 ESR 转录谱，所有肿瘤都含有外显子 2 缺失和外显子 7 缺失的 ESR 变体，94% 含有外显子 4 缺失的 ESR 变体，83% 含有外显子 5 缺失的 ESR 变体。在其中 25 个也是 PGR 阳性的病例中，表达最高的 PGR 变体是外显子 4 缺失的 PGR、外显子 6 缺失的 PGR 和 δ-4/2PGR，其中 126 bp 部分 PGR 的转录本外显子 4 被删除，在 90% 以上的病例中被检测到。选择性剪接的 ESR 同种型的表达水平高于 PGR 同种型，其平均表达水平低于野生型 PGR 的 10%。Balleine 等人（1999）得出结论，在乳腺肿瘤中看到的交替剪接的 ESR 和 PGR 转录物的共同特征排除了其作为激素反应性或其他临床终点的鉴别器的用途。此外，大多数变异亚型的低表达水平令人质疑它们对受体功能产生显着影响的潜力。

Fan 等人使用瞬时转染试验（1999）证明 BRCA1 通过雌激素反应增强子元件抑制配体激活的雌激素受体 ESR-α 的信号传导，并阻断 ESR-α 的 C 端转录激活功能 AF2。这些结果表明，野生型 BRCA1 蛋白可能通过抑制 ESR-α 介导的与细胞增殖相关的转录途径来抑制雌激素依赖性乳腺上皮增殖，而这种能力的丧失可能有助于肿瘤发生。

柴达伦和亚历山大（1998）检查了人类 ESR1 同种型对 U2-OS 骨肉瘤细胞中雌激素介导的基因激活的影响。ESR1-5 是一种由替代剪接事件产生的 ESR1 变体，它省略了外显子 5 并改变了所得 mRNA 的阅读框，在几种雌激素反应性肿瘤组织中与正常 ESR1 共表达。ESR1-5 编码不依赖激素的反式激活功能（AF-1），以及组成型受体二聚化和 DNA 结合结构域。ESR1-5 蛋白过早终止，缺乏大部分激素结合和激活功能 2（AF-2）结构域。当 ESR1-5 与正常 ESR1 共转染时，与单独用 ESR1 转染细胞时观察到的水平相比，基础和雌激素刺激的报告基因活化增加了约 500%。使用稳定转染 ESR1 和 ESR1-5 的 U2-OS 细胞的核提取物进行的电动迁移/超迁移分析证实了 ESR1-5 和 ESR1 蛋白与雌激素反应元件（ERE）序列的组成性结合，与雌激素无关，并且还显示了雌激素治疗增加 ESR1-5/ESR1-ERE 复合物。这些数据被认为与正常 ESR1 和 ESR1-5 对经典 ERE 基因启动子转录的交互作用一致。Chaidarun 和 Alexander（1998）得出结论，ESR1-5 充当显性阳性受体，可增加正常 ESR1 的基础和雌激素刺激的基因反式激活。

叶等人（2000）研究了 ESR1 在前列腺癌细胞系中的表达，并意外地发现了 FASN/ESR1 融合转录本。使用 ESR1 及其变体的半嵌套 RT-PCR 分析，Ye 等人（2000）发现含有结构域 1 的 FASN 的 N 端编码区与 ESR1 配体结合结构域的 C 端编码区融合。嵌套 RT-PCR 还检测了乳腺癌、宫颈癌和膀胱癌细胞系中的融合转录物。

埃斯梅利等人（2000）发现免疫组织化学证据表明雌激素受体存在于上眼睑的睑板腺中。与皮肤其他部位的皮脂腺不同，睑板腺缺乏雄激素受体。埃斯梅利等人（2000）提出这些眼睑雌激素受体可能在调节泪膜脂质层中发挥作用。他们得出结论，雌激素受体活性可能与睑板腺功能障碍和干眼症有关。

ESR1 在其同源配体雌二醇的存在下通过泛素蛋白酶体途径下调。伦纳德等人（2000）表明ESR1需要泛素蛋白酶体功能作为转录激活因子。删除 ESR1 的最后 61 个氨基酸，包括形成螺旋 12 的残基，消除了配体介导的受体下调，配体结合域中的点突变损害了共激活因子的结合。此外，作者发现共激活因子也会被 26S 蛋白酶体降解，但它们的内在转录活性不受影响。这些数据提供了证据表明蛋白质与 ESR1 共激活因子结合表面的相互作用对于配体介导的受体下调很重要，并表明受体和共激活因子转换有助于 ESR1 转录活性。

西蒙奇尼等人（2000）表明雌激素受体同工型 ESR-α 以配体依赖性方式与磷脂酰肌醇-3-羟基激酶（PI3K）的 p85-α（ 171833 ）调节亚基结合。雌激素刺激增加 ESR-α 相关 PI3K 活性，导致蛋白激酶 B/AKT（ 164730 ）和内皮一氧化氮合酶（eNOS; 163729）的激活）。配体结合的 ESR-α 对 PI3K 的募集和激活不依赖于基因转录，不涉及磷酸酪氨酸接头分子或 p85-α 的 src 同源结构域，并延伸到其他类固醇激素受体。用雌激素治疗的小鼠在缺血和再灌注损伤后显示出增加的 eNOS 活性和减少的血管白细胞积累。在存在 PI3K 或 eNOS 抑制剂的情况下，雌激素的这种血管保护作用被消除了。西蒙奇尼等人（2000）得出结论，他们的发现定义了一种生理上重要的非核雌激素信号通路，涉及 ESR-α 与 PI3K 的直接相互作用。

Pelletier 和 El-Alfy（2000）研究了 ESRA 和 ESRB 在人类生殖组织中的免疫细胞化学定位。在卵巢中，从初级到成熟卵泡、间质腺和生发上皮细胞的各个阶段的生长卵泡的颗粒细胞核中都发现了 ESRB 免疫反应性。ESRA 的核染色发生在鞘、间质腺和生发上皮细胞中。在子宫中，在上皮细胞、基质细胞和肌肉细胞的细胞核中检测到强 ESRA 免疫反应性。ESRB 获得了类似的定位，尽管染色要弱得多。在阴道内，只能检测到 ESRA；在复层上皮的深层以及基质细胞和肌肉细胞中观察到核反应。在乳腺中，在上皮细胞和基质细胞中均观察到两种 ESR 亚型。在睾丸中，在支持细胞和间质细胞的细胞核中检测到 ESRB，而仅在间质细胞中观察到 ESRA 免疫反应性，没有管状标记。在传出管中，只能检测到 ESRB，而在附睾中既没有发现 ESRB，也没有发现 ESRA。在前列腺中，在肺泡的基底细胞和分泌细胞以及基质细胞中均观察到 ESRB 核免疫标记，而无法检测到 ESRA。作者得出结论，在所研究的大多数生殖器官中，每种 ESR 亚型都存在细胞特异性定位。在肺泡的基底细胞和分泌细胞以及基质细胞中均观察到 ESRB 核免疫标记，而无法检测到 ESRA。作者得出结论，在所研究的大多数生殖器官中，每种 ESR 亚型都存在细胞特异性定位。在肺泡的基底细胞和分泌细胞以及基质细胞中均观察到 ESRB 核免疫标记，而无法检测到 ESRA。作者得出结论，在所研究的大多数生殖器官中，每种 ESR 亚型都存在细胞特异性定位。

蒋等人（2000）检测了人绒毛膜促性腺激素（CG; 见118850 ）在人黄体颗粒细胞中对 ESRA 和 ESRB 表达的调节。CG 治疗显着减弱了 ESRA（45%）和 ESRB（40%） mRNA 水平。8-溴-cAMP 和毛喉素处理模拟了 CG 诱导的 ESRA 和 ESRB 表达降低。接下来，研究了促性腺激素释放激素（GNRH；152760）对雌激素受体表达的影响。用 GNRH 激动剂治疗后，ESRA 和 ESRB mRNA 水平分别下降了 68% 和 60%。用蛋白激酶 C（PKC; 见176960）预处理细胞）抑制剂完全逆转了 GNRH 激动剂诱导的 ESRA 和 ESRB 表达下调，表明 PKC 参与了颗粒-黄体细胞中 GNRH 信号转导。蒋等人（2000）观察到 ESRA 和 ESRB mRNA 在体外颗粒-黄体细胞中的差异表达。作者得出结论，CG 和 GNRH 激动剂诱导的 ESRA 和 ESRB 基因表达下调表明 CG 和 GNRH 可能有助于控制颗粒-黄体细胞功能。此外，他们推断 CG 和 GNRH 对颗粒黄体细胞中 ESRA 和 ESRB 表达的影响部分是通过激活 PKA（见176911）和 PKC 信号通路分别介导的。

博德等人（2001）检查了 ESR1 和 ESR2 在新生儿人肋骨中的表达。ESR1 和 ESR2 免疫反应可见于生长板的增殖期和肥大前软骨细胞，在晚期肥大区表达水平较低。在骨骼中观察到 2 种雌激素受体的不同表达模式。在皮质骨中，在邻近骨膜形成表面的成骨细胞和骨细胞中以及在相对的再吸收表面上的破骨细胞中观察到 ESR1 的强烈染色。在松质骨中，ESR2 在成骨细胞和骨细胞中均强烈表达，而在这些区域仅观察到 ESR1 的低表达。ESR2 的核和细胞质染色在破骨细胞中很明显。作者得出的结论是，这些观察结果证明了 2 种 ER 亚型在人类骨骼发育过程中的不同表达模式，并表明了生长板和矿化骨的功能。在后者中，ESR1 主要在皮质骨中表达，而 ESR2 在松质骨中表现出更高水平的表达。

竹山等人（2001）分别通过半定量 RT-PCR（孕 13 周和 20 周）和免疫组织化学（孕 13、20 和 38 周）检测 ESR1 和 ESR2 在各种人类胎儿组织中的表达和细胞定位，以研究雌激素对发育过程中的人类胎儿组织。在各种人类胎儿组织中检测到相对高水平的 ESR2 表达，而表达 ESR2 的那些组织的 ESR1 表达水平明显较低。ESR2 mRNA 表达在肾上腺中特别高。ESR2 免疫反应蛋白定位于肾上腺皮质的最终区，但不在胎儿区。尽管大脑、心脏、肺和肾脏中存在低水平的 ESR2 mRNA，但在这些组织中未检测到 ESR2 免疫反应性。这些结果表明雌激素在这些组织中的作用主要通过 ESR2 介导。在男性生殖道的支持细胞和精原细胞以及胎儿睾丸和附睾的生殖细胞中检测到 ESR2 免疫反应性。在女性生殖道中，ESR1 和 ESR2 在输卵管上皮中均呈免疫阳性。这些结果证明了雌激素作用于人类胎儿的可能位点，并表明雌激素通过 ESR2 的作用可能在人类胎儿发育中发挥重要作用，特别是在肾上腺皮质的最终区域和发育中的胎儿的生殖组织中。在男性生殖道的支持细胞和精原细胞以及胎儿睾丸和附睾的生殖细胞中检测到 ESR2 免疫反应性。在女性生殖道中，ESR1 和 ESR2 在输卵管上皮中均呈免疫阳性。这些结果证明了雌激素作用于人类胎儿的可能位点，并表明雌激素通过 ESR2 的作用可能在人类胎儿发育中发挥重要作用，特别是在肾上腺皮质的最终区域和发育中的胎儿的生殖组织中。在男性生殖道的支持细胞和精原细胞以及胎儿睾丸和附睾的生殖细胞中检测到 ESR2 免疫反应性。在女性生殖道中，ESR1 和 ESR2 在输卵管上皮中均呈免疫阳性。这些结果证明了雌激素作用于人类胎儿的可能位点，并表明雌激素通过 ESR2 的作用可能在人类胎儿发育中发挥重要作用，特别是在肾上腺皮质的最终区域和发育中的胎儿的生殖组织中。

选择性雌激素受体调节剂如他莫昔芬和雷洛昔芬在乳腺癌中的治疗效果取决于它们的抗雌激素活性。然而，在子宫中，他莫昔芬是雌激素。尚和布朗（2002）表明，他莫昔芬和雷洛昔芬都诱导辅助阻遏物募集到乳腺细胞中的靶向基因启动子。在子宫内膜细胞中，他莫昔芬，但不是雷洛昔芬，通过刺激辅激活因子向基因子集的募集而起到雌激素的作用。他莫昔芬在子宫中的雌激素样活性需要高水平的类固醇受体辅激活因子-1（SRC1；602691 ）表达。因此，尚和布朗（2002）得出的结论是，辅助调节剂募集中的细胞类型和启动子特异性差异决定了细胞对选择性雌激素受体调节剂的反应。

库马尔等人（2002）鉴定了一种天然存在的短形式 MTA1（ 603526 ），他们将其称为 MTA1s，它包含迄今为止未知的 33 个氨基酸序列，具有雌激素受体结合基序 leu-arg-ile-leu-leu（LRILL） . MTA1s 定位于细胞质中，将雌激素受体隔离在细胞质中，并增强雌激素受体的非基因组反应。MTA1 中 LRILL 基序的缺失消除了其辅助抑制功能及其与雌激素受体的相互作用，并恢复了雌激素受体的核定位。人表皮生长因子受体 2（ERBB2; 164870）的失调）在乳腺癌细胞中增强了 MTA1s 的表达和雌激素受体的细胞质隔离。MTA1s 在乳腺癌细胞中的表达阻止了配体诱导的雌激素受体核易位并刺激了恶性表型。MTA1s 表达在没有核雌激素受体或核雌激素受体低的人乳腺肿瘤中增加。MTA1s 对雌激素受体细胞定位的调节代表了一种通过核排斥重定向核受体信号传导的机制。

奥博夫等人（2002 年）研究了由类固醇受体（包括孕酮和雌激素受体）介导的转录对使用受类固醇敏感启动子驱动的选择性剪接的报告基因进行 RNA 加工的影响。类固醇激素以类固醇受体依赖性和受体选择性的方式影响由类固醇敏感启动子合成的前 mRNA 的加工，但不影响类固醇无反应启动子合成的前体 mRNA。几种核受体共调节因子显示出不同的剪接效应，表明类固醇激素受体可以通过募集参与这两个过程的共调节因子来同时控制基因转录活性和产物 mRNA 的外显子含量。

弗洛里奥等人（2000）表明 ESR1 的 46-kD 同种型可以与 66-kD 同种型异二聚化，并且可以竞争性抑制较大受体的配体非依赖性反式激活功能。

科斯等人（2002）指出，各种 ESR1 启动子以组织特异性方式用于控制单个组织中 mRNA 变体的水平。他们专门研究了上游 AUG 对主要 ESR1 变体翻译的影响。1 种 mRNA 的 5 素非翻译区显着抑制了瞬时转染试验中报告基因的翻译。其他 3 人的 5 素数非翻译区显示出中度负面影响。Toeprinting 分析显示泄漏扫描发生在带有抑制性最强的 5 素非翻译区域的 mRNA 上。科斯等人（2002）得出结论，ESR1 mRNA 的 5 素非翻译区中的短上游开放解读码组可以调节受体表达。

里德等人（2003）确定了 ESR 的泛素化状态和亚核分布、其迁移率、转录激活动力学以及 E3 连接酶和蛋白酶体 19S 调节成分的循环募集。他们证明了蛋白酶体介导的降解和 ESR 介导的反式激活是相互联系的，并在响应启动子上不断地转换 ESR，并得出结论，ESR 的循环转换允许对雌二醇浓度变化的持续响应。

赵等人（2003）注意到 ER-α 配体结合结构域的晶体结构表明 leu536 可能参与螺旋 12 开始时的疏水相互作用。他们发现 leu536 的某些突变增加了 ER-α 的配体非依赖性活性并在报告基因测定中降低或消除了 17-β-雌二醇和 4-羟基三苯氧胺的激动剂活性。赵等人（2003）得出结论，leu536 在将配体的结合与 ER-α 的构象和转录活性的变化结合起来至关重要。二恶英受体（AHR; 600253 ）和 ARNT（ 126110 ）的异二聚体是基本的螺旋-环-螺旋/PAS 家族转录因子，介导二恶英的大部分毒性作用。

李等人（2003）表明 ESR46 亚型比全长 ESR66 更有效地调节膜引发的雌激素作用，包括激活 eNOS。相反，ESR66 比 ESR46 更有效地介导雌激素反应元件报告基因反式激活。

大竹等人（2003）证明激动剂激活的 AHR/ARNT 异二聚体与雌激素受体 ESR-α 和 ESR-β 直接相关。他们表明，这种关联导致未配体雌激素受体和共激活因子 p300（ 602700 ）募集到雌激素反应基因启动子，从而激活转录和雌激素效应。发现配体雌激素受体的功能减弱。在野生型去卵巢小鼠子宫中检测到 AHR 激动剂的雌激素作用，但在 Ahr -/- 或 Er-α -/- 去卵巢小鼠中不存在。大竹等人（2003）得出的结论是，他们的研究结果表明了一种新的机制，通过该机制，雌激素受体介导的雌激素信号传导受到激活的 AHR/ARNT 的类似共调节功能的调节，从而引起二恶英型环境污染物的不良雌激素相关作用。

加西亚-莫拉莱斯等人（1994）发现镉是一种孤立于雌二醇的雌激素受体的有效刺激剂。斯多伊卡等人（2000）发现镉在低至 10（-11） M 的浓度下激活 ESR1。发现镉以非竞争性方式阻断雌二醇与 ESR1 的结合，这表明重金属与雌二醇的激素结合结构域相互作用。受体。斯多伊卡等人（2000）表明镉通过与受体的激素结合结构域相互作用来激活 ESR1。ESR1 突变体的转染和结合分析确定 cys381、cys447、glu523、his524 和 asp538 可能是镉与 ER-α 的激素结合域的相互作用位点。约翰逊等人（2003）表明镉在体内具有强效的雌激素样活性。雌性大鼠在出生后第 28 天切除卵巢，并使其恢复 3 周。然后给大鼠单次腹膜内剂量的镉（5微克/每公斤体重或大约27纳摩尔/公斤）。这种接触镉会增加子宫重量，促进乳腺的生长和发育，并在去卵巢动物中诱导激素调节基因。在子宫中，湿重的增加伴随着子宫内膜的增殖和孕酮受体（ Pgr ; 607311 ）和补体成分 C3（ 120700）。在乳腺中，镉促进了侧枝和肺泡芽的形成以及酪蛋白、乳清酸性蛋白、Pgr和C3的诱导。在子宫内暴露于金属也模仿了雌激素的作用。雌性后代青春期提前，乳腺上皮面积和末端芽数量增加。

Metivier 等人使用染色质免疫沉淀分析（2003 年）在雌二醇处理后确定了ESR1 向 pS2（TFF1；113710）启动子募集的蛋白质复合物，并确定了复合物募集的顺序。

通过人乳腺癌细胞系的免疫沉淀和体外翻译蛋白质的蛋白质下拉测定，Wada-Hiraike 等人（2005）证明 ESR1 与 MSH2（ 609309 ）以配体依赖性方式相互作用，而 ESR2（ 601663 ）和 MSH2 以非配体方式相互作用。两种受体都通过其 MSH3（ 600887 ）/MSH6（ 600678 ）相互作用域结合 MSH2 。在瞬时表达测定中，MSH2 增强了配体激活的 ESR1 而非 ESR2 的反式激活功能。Wada-Hiraike 等人（2005）得出结论，MSH2 可能是 ESR1 依赖性基因表达的共激活因子。

魏等人（2006）发现 MUC1（ 158340 ） C 末端亚基与 ESR1 相关，并且这种相互作用在人乳腺癌细胞系中受到 17-β-雌二醇的刺激。MUC1 直接与 ESR1 DNA 结合域结合，并通过阻止其泛素化和降解来稳定 ESR1。染色质免疫沉淀分析表明，MUC1 与雌激素反应启动子上的 ESR1 复合物相关，增强了 ESR1 启动子的占有率，并增加了 p160（PELP1; 609455 ）共激活因子 SRC1 和 GRIP1（ 604597 ）的募集。MUC1 刺激 ESR1 介导的转录并有助于雌二醇介导的乳腺癌细胞的生长和存活。

阿吉雷等人（2007）证明了细胞外信号调节激酶（见 ERK，176948）不会通过在 ESR1 和 ESR2 均已被敲除或敲除的骨细胞和成骨细胞中的拉伸而激活；通过转染两种人类 ESR 中的任何一种，这种效应被部分逆转，并且通过两种受体的转染完全逆转。通过转染受体或不结合雌激素的 ESR1 突变体的配体结合域也恢复了响应于拉伸的 ERK 激活。通过转染靶向质膜而非细胞核的 ESR1 以及质膜定位受损或与caveolin-1 结合的 ESR1 突变体恢复了机械反应性（ 601047）未能响应拉伸赋予 ERK 激活。ESR 拮抗剂消除了 ERK 活化以及机械刺激的抗凋亡作用。阿吉雷等人（2007）得出结论，除了作为雌激素作用的配体依赖性介质外，ESR 还以不依赖配体的方式参与将机械力转导为骨细胞中的促生存信号。

佩里洛等人（2008）分析了 H3 组蛋白甲基化和去甲基化如何控制雌激素反应基因的表达，并表明 DNA 结合的雌激素受体通过参与弯曲染色质以接触募集到启动子的 RNA 聚合酶 II（见180660）来指导转录。该过程由增强子和启动子位点的H3K9（参见602810）的受体靶向去甲基化驱动，并通过激活常驻 LSD1（AOF2；609132）去甲基化酶来实现。局部去甲基化产生过氧化氢，它会修饰周围的 DNA 并募集 8-氧鸟嘌呤-DNA 糖基化酶-1（ 601982 ）和拓扑异构酶 II-β（ 126431）），触发对雌激素诱导的转录至关重要的染色质和 DNA 构象变化。佩里洛等人（2008）得出结论，他们的数据显示了一种使用受控 DNA 损伤和修复来指导生产性转录的策略。

乌尔塔多等人（2008）表明雌激素-雌激素受体（ER）和他莫昔芬-ER复合物通过人类细胞系中 ERBB2 基因内的顺式调节元件直接抑制 ERBB2（ 164870 ）转录。乌尔塔多等人（2008）将成对的 box-2 基因产物（PAX2; 167409 ）牵连到以前未被认识的作用中，作为抗癌药物他莫昔芬对 ERBB2 的 ER 抑制的关键介质。乌尔塔多等人（2008）表明 PAX2 和 ER 共激活因子 AIB1/SRC3（ 601937）竞争结合和调节 ERBB2 转录，其结果决定了他莫昔芬在乳腺癌细胞中的反应。ER-PAX2 对 ERBB2 的抑制将这两种乳腺癌亚型联系起来，并表明侵袭性 ERBB2 阳性肿瘤可以通过绕过这种抑制机制起源于 ER 阳性腔肿瘤。乌尔塔多等人（2008 年）得出结论，他们的数据提供了对乳腺癌内分泌抵抗分子基础的机制洞察。

王等人（2008）发现人类 HPIP（PBXIP1; 618819 ）与哺乳动物细胞中的 ER-α 和 ER-β 相互作用。过表达和敲低分析表明，HPIP 相互作用通过增强 MAPK 和 AKT 在 ser167 处的 ER-α 磷酸化来增加 ER-α 靶基因的表达。免疫沉淀实验表明，ER-β 还与 ER-α 相互作用，从而降低 ER-α 与 HPIP 的结合并抑制 ER-α 靶基因的表达。

富伍德等人（2009）描述了一种新策略的开发，他们将其称为通过配对末端标签测序（ChIA-PET）进行的染色质相互作用分析，用于从头检测全局染色质相互作用，他们利用该策略全面绘制了由人类基因组中的雌激素受体-α（ER-α）。富伍德等人（2009）发现大多数高置信度的远程 ER-α 结合位点通过长程染色质相互作用锚定在基因启动子上，这表明 ER-α 通过广泛的染色质环环将基因聚集在一起以进行协调的转录调控。富伍德等人（2009）提出染色质相互作用构成了哺乳动物基因组中调节转录的主要机制。

Hurtado 等人使用乳腺癌和其他癌细胞系（2011）表明 FOXA1（ 602294 ）介导 ER 结合和功能。几乎所有 ER-染色质相互作用和基因表达变化都依赖于 FOXA1，而 FOXA1 影响了全基因组染色质的可及性。他莫昔芬对 ER 的抑制活性也需要 FOXA1。

经典的性类固醇受体，包括 ER-α，在配体结合后从质膜转移到细胞核并影响基因转录。性类固醇受体也参与质膜上的细胞信号传导，该功能需要配体结合和保守半胱氨酸残基上的受体棕榈酰化。棕榈酰酰基转移酶包含 asp-his-his-cys（DHHC）特征序列。通过在 MCF-7 人乳腺癌细胞中表达编码每个小鼠 DHHC 蛋白的质粒，Pedram 等人（2012）发现只有 Dhhc7（ 614604 ）和 Dhhc21（ 614605）在 ER-α 棕榈酰化中起作用。通过小干扰 RNA 敲低内源性 DHHC7 和 DHHC21 可减少 ER-α 在质膜上的定位，并通过 ERK（见176948）和 AKT 激酶和 cAMP 生成损害 17-β-雌二醇的细胞内信号传导。核 ER-α 定位和转录激活不受影响。小鼠 ER-α C 末端区域半胱氨酸的突变消除了 Dhhc7 和 Dhhc21 引起的棕榈酰化，并抑制了来自质膜的细胞信号传导。

He 等人使用小鼠非受体酪氨酸磷酸酶 Shp2（PTPN11; 176876 ）的组成型活性突变体（2012）发现 Shp2在转基因雌性小鼠中整合了瘦素（LEP; 164160 ）和雌激素信号。转基因女性（而非男性）通过增强瘦素和胰岛素敏感性以及下游 ERK 激活来抵抗高脂饮食诱导的肥胖和肝脂肪变性。SHP2 和 ESR1 在 MCF-7 细胞和雌性小鼠组织中直接相互作用，雌激素刺激增强了相互作用。转基因小鼠的卵巢切除术逆转了它们对高脂饮食引起的肥胖的抵抗力。

高胆固醇血症是 ER 阳性乳腺癌的危险因素，并且与肿瘤对内分泌治疗的反应降低有关。纳尔逊等人（2013）表明，27-羟基胆固醇（27HC）是一种胆固醇的主要代谢物，也是一种 ER 和肝 X 受体（参见 LXRA，602423）配体，可增加乳腺癌小鼠模型中 ER 依赖性生长和 LXR 依赖性转移。胆固醇对肿瘤病理学的影响需要通过细胞色素 P450 氧化酶 CYP27A1（606530）并通过用 CYP27A1 抑制剂治疗而减弱。在人类乳腺癌标本中，CYP27A1 表达水平与肿瘤分级相关。在高级别肿瘤中，肿瘤细胞和肿瘤相关巨噬细胞都表现出高水平的酶表达。因此，尼尔森等人（2013）得出结论，降低循环胆固醇水平或干扰其转化为 27HC 可能是预防和/或治疗乳腺癌的有用策略。

金等人（2013）表明 CAC1（CACUL1; 618764 ）和 ER-α 以不依赖配体的方式相互作用，并在 H1299 细胞中共定位于细胞核。与 CAC1 的相互作用抑制了 ER-α 转录活性，并且 CAC1 的 CoRNR box-2 是 ER-α 结合和抑制所必需的。CAC1 与 ER-α 共激活因子 LSD1 相互作用并抑制其与 ER-α 靶启动子的结合，从而抑制 LSD1 增强的 ER-α 活性。此外，CAC1 增加了紫杉醇诱导的细胞死亡，因为在紫杉醇耐药的 MCF7 细胞中 CAC1 的过表达通过抑制 ER-α 激活增加了它们对紫杉醇的敏感性。

鼠腹内侧下丘脑（VMHvl）的腹外侧细分包含在雄性-雄性和雄性-雌性社交接触期间活动增加的神经元。该区域的非细胞类型特异性光遗传学激活引发了攻击行为，但没有增加。李等人（2014）确定了一个由 Esr1 标记的 VMHvl 神经元子集，并研究了它们在男性社会行为中的作用。光遗传学操作表明 Esr1 阳性（但不是 Esr1 阴性）神经元足以发起攻击，并且在持续的激动行为期间需要它们的活动。令人惊讶的是，这些神经元较弱的光遗传学激活促进了对雄性和雌性的安装行为，而不是攻击，以及嗅探和仔细调查。增加光刺激强度可以促进从密切调查和安装到攻击的转变，在一次社交活动中。重要的是，时间分辨的光遗传学抑制实验揭示了对 Esr1 阳性神经元在社交互动的食欲（调查）和完成阶段的要求。李等人（2014）得出的结论是，这些数据表明 VMHvl 中的 Esr1 阳性神经元以一种反映群体中活跃神经元的数量或类型的可扩展方式控制着从食欲到完成阶段的社会交往进程。

Cho 等人（2015）使用核糖体分析和 RNA 测序来量化环境恐惧条件反射后小鼠海马中基因和蛋白质表达的变化。他们确定了改变的 3 个阶段：在 5 到 10 分钟的第一波翻译调节，在 10 到 30 分钟的第二波直接早期基因诱导，以及 30 分钟后通过降低 mRNA 水平抑制基因，持续 4小时。Ingenuity 通路分析确定 Esr1 是 4 小时时差异表达基因（DEGs）最突出的上游调节因子，预计 Esr1 会受到抑制。4 小时减少的 DEG 中有一半是推定的 Esr1 下游目标，其他几个 DEG 是 Otx1 的下游目标（600036），一个 Esr1 下游目标。施用 Esr1 拮抗剂后海马 RNA 的定量 RT-PCR 显示 Otx1 和其他推定的 Esr1 靶标显着降低。在 2 个海马依赖性任务中，与对照组相比，在学习后将 Esr1 激动剂注入小鼠海马会显着损害记忆形成。Cho 等人（2015）得出结论，ESR1信号的下调对记忆形成很重要。

穆罕默德等人（2015）表明孕酮受体（PR; 607311 ）不仅是 ER-α 诱导的基因靶标，而且还是一种调节其行为的 ER-α 相关蛋白。在激动剂配体存在的情况下，PR 与 ER-α 结合以指导乳腺癌细胞内的 ER-α 染色质结合事件，从而产生与良好临床结果相关的独特基因表达程序。黄体酮抑制雌激素介导的 ER-α（+）细胞系异种移植物和原发性 ER-α（+）乳腺肿瘤外植体的生长，并在与 ER-α 拮抗剂结合时具有增加的抗增殖作用。PGR 基因的拷贝数丢失是 ER-α（+）乳腺癌的一个共同特征，这解释了部分病例的 PR 水平较低。穆罕默德等人（2015）得出的结论是，他们的发现表明 PR 作为分子变阻器来控制 ER-α 染色质结合和转录活性。

▼ 分子遗传学

雌激素抵抗

在一名 28 岁患有雌激素抵抗（ESTRR; 615363 ）的男性中，Smith 等人（1994）对 ESR1 基因进行了单链构象多态性分析，并观察到外显子 2 中的变体条带模式。直接测序揭示了纯合无义突变（R157X；133430.0002）。

麦金纳尼等人（1996）描述了人类 ESR1 变体 V364E（ 133430.0003 ），他们证明它是野生型 ESR1 的强显性失活抑制剂。

Quaynor 等人18 岁患有雌激素抵抗（2013）确定了 ESR1 基因（Q375H; 133430.0006 ）中错义突变的纯合性。Clegg 和 Palmer（2013）指出 Esr1 -/AA 敲入小鼠模型（参见动物模型）概括了Quaynor 等人研究的女性患者的表型（2013），因为他们有发育不全的乳腺、无排卵和改变的类固醇生成，但有正常的体重、肥胖、运动活动和葡萄糖稳态。这些发现支持了Quaynor 等人的提议（2013） ESR1 的非经典调节足以防止与 ESR1 活性完全丧失相关的肥胖代谢综合征表型，但不足以挽救不孕症表型。

Bernard 等人在来自阿尔及利亚血缘家庭的 3 名同胞中存在雌激素抵抗（2017）确定了与疾病分离的 ESR1 基因（R394H; 133430.0007 ）错义突变的纯合性。

与乳腺癌的关系

祖潘等人（1991）报告了 1.85 的 lod 评分，用于在 1 个大家庭中与 8 个受影响成员的零重组 ESR 与迟发性乳腺癌的联系。假设乳腺癌和 ESR 基因型孤立遗传，对该谱系的模拟导致 lod 得分等于或大于 1.85，在 2,000 次重复中只有一次。祖潘等人（1991）建议在其他晚发型乳腺癌家族中检测联系。

麦奎尔等人（1991）使用化学错配切割、单链构象多态性（SSCP）和凝胶阻滞等筛选技术在乳腺癌组织中发现了许多雌激素受体 mRNA 变体。他们确定了碱基对插入、转换和缺失以及可变剪接，从而产生了外显子 3、5 或 7 的缺失。使用酵母反式激活分析，他们发现了具有“非法”功能的受体，包括显性阳性受体在没有雌激素的情况下具有转录活性，并且是显性负性受体，其本身不具有转录活性，但阻止了正常雌激素受体的作用。麦奎尔等人（1991）得出结论，这些变异可能具有临床意义，有助于解释乳腺肿瘤行为和患者结果的差异。

Ponglikitmongkol 等人（1988）发现从人类乳腺癌细胞系中分离的 ESR 在激素结合结构域中含有一个 gly400-to-val 突变。雌激素和糖皮质激素受体的高度保守的 66 个氨基酸区域，对应于受体 DNA 结合域（C 区）的一部分，决定了靶基因识别的特异性。该区域包含 2 个子区域（CI 和 CII），由类似于“锌指”的 2 个孤立外显子编码。通过嵌合雌激素受体的研究，Mader 等人（1989）表明位于 CI 指 C 末端侧的 3 个氨基酸在特异性中起关键作用。

人们普遍认为，雌激素受体的存在可以识别出那些具有较低复发风险和更好的总生存期的乳腺癌患者（Clark 和 McGuire，1988 年），并且 ESR 的测量已成为乳腺癌临床管理中的标准测定。受体状态还为那些可能对激素干预有反应的肿瘤提供了指导。但只有大约一半的 ESR 阳性患者对各种激素疗法有反应，而在最初有反应的患者中，尽管 ESR 通常仍然存在，但大多数最终会在治疗一段时间后发展为激素无反应性疾病。斯莱瑟和梅斯特（1985）假设某些乳腺肿瘤失去激素依赖性可能是由于存在突变或截短的类固醇受体，即使在没有激素的情况下也能激活转录。福卡等人（1993）回顾了在乳腺癌进展中可能很重要的 ESR 突变。斯科特等人（1991）例如，在人类乳腺癌中发现了截短形式的 DNA 结合 ESR。为了更好地了解人类雌激素受体的构效关系，Weis 等人（1996）检查了酪氨酸537在受体转录反应中的作用。该残基靠近激素结合结构域的一个区域，该区域先前显示在激素依赖性转录活性中很重要。它也被认为是对 ESR 活性很重要的酪氨酸激酶磷酸化位点。韦斯等人（1996）在该位置替换了 5 个氨基酸（丙氨酸、苯丙氨酸、谷氨酸、赖氨酸或丝氨酸），并筛选了这些突变体在存在和不存在雌二醇的情况下的生物学活性。两种 ESR 突变体，tyr537 至 ala（Y537A）和 tyr537 至 ser（Y537S），表现出不依赖于雌激素的组成活性，分别约为野生型受体与雌二醇的活性的 20% 或 100%。在某些情况下，tyr537-to-glu（Y537E）和 tyr537-to-lys（Y537K）蛋白也表现出一些低水平的组成活性。他们的研究结果表明，酪氨酸 537 位于一个对 ESR 转录活性的配体调节很重要的区域，并且该位置的某些氨基酸取代可以将 ESR 转变为即使没有配体也有活性的构象。

Sluyser（1995）回顾了在人类乳腺癌活检和已建立的乳腺癌细胞系中在 mRNA/cDNA 水平上发现的 ESR 中体细胞产生的突变。异常剪接的 ESR mRNA 导致出现截短或内部缺失的 ESR 蛋白形式。对表达系统中 ESR 变体功能活性的研究表明，在没有雌激素的情况下，显性阳性受体具有转录活性，而显性阴性受体本身转录无活性，但会阻止正常受体的作用。ESR变体被认为赋予乳腺癌患者对内分泌治疗的抵抗力。McGuire 等人报道了与乳腺癌相似的异常剪接形式的 ESR（1992）和其他人。总共有 19 个体细胞突变被制表并绘制在 ESR 基因的结构组织图上。

安徒生等人（1997）研究了来自 143 名家族聚集性乳腺癌和/或卵巢癌患者的白细胞 DNA 和来自 96 名乳腺癌的肿瘤 DNA 的 ESR 基因碱基突变。3 名有癌症家族史的患者携带 gly160 到 cys 种系替代，他们认为这是一种多态性，因为在 729 名对照中的 4 名女性和 4 名男性中检测到它，男性和女性的比例大致相等。然而，在已知有癌症家族史的 229 名女性对照中，有姐妹患有乳腺癌的 2 人中有 1 人携带变异等位基因；因此，应进一步研究 gly160 到 cys 变化的可能临床意义。在所研究的任何肿瘤中均未检测到体细胞突变，

Holst 等人使用 Affymetrix 10K SNP 阵列筛选乳腺癌中的基因拷贝数变化（2007）检测到 ESR1 基因的单基因扩增。随后对 2,000 多个临床乳腺癌样本进行的组织微阵列分析显示，20.6% 的乳腺癌中有 ESR1 扩增。在 99% 的 ESR1 扩增肿瘤中，雌激素受体蛋白过表达，而没有 ESR1 扩增的癌症为 66.6%。在接受他莫昔芬单药辅助治疗的 175 名女性中，患有 ESR1 扩增的癌症女性的生存期明显长于没有 ESR1 扩增的表达雌激素受体的癌症女性（P = 0.023）。值得注意的是，他们还在良性和癌前乳腺疾病中发现了 ESR1 扩增，这表明 ESR1 扩增可能是增殖性乳腺疾病的常见机制，也是大部分乳腺癌中非常早期的基因改变。

在通信中，布朗等人（2008），霍林斯等人（2008），文森特-所罗门等人（2008）和Reis-Filho 等人（2008）报道了复制Holst 等人的发现的尝试（2007）在乳腺癌中高频 ESR1 扩增。没有一个小组能够复制Holst 等人的结果（2007），使用多种方法，包括阵列比较基因组杂交（CGH）、FISH 和定量 PCR。在大约 10% 或更低的频率下发现了扩增（Albertson，2008 年）。Albertson（2008）在讨论所有这些小组的调查结果时指出，尽管霍尔斯特等人（2007 年）在对竞争组Holst 等人的回复中报告了遵循 FISH 评分的标准程序，即将间隔很近的信号计为 1 个信号（2008）强调了对信号集群进行评分的重要性。霍尔斯特等人（2008 年）说，“在我们的实验室中，大多数 ESR1 扩增的肿瘤具有小的基因簇，如果应用 'ERBB 标准'，可以将其视为一个信号......因此，我们认为估计 ESR1 基因拷贝数可能——鉴于目前可用的试剂 - 能够比经典计数更可靠地鉴定扩增的癌症。艾伯森（2008）得出的结论是，这种差异和其他差异，包括涉及预后的临床意义的差异，表明“在 ESR1 扩增及其临床意义的问题上尚无定论。”

某些恶性乳腺肿瘤（见114480）的特征在于关于 ESR 状态的高预测不确定性（“低置信度”）。昆等人（2003 年）分析了这些“低置信度”肿瘤，并确定它们的不确定预测状态是由于多个基因的广泛扰动而产生的，这些基因的表达对 ESR 亚型鉴别很重要。与“高置信度”ESR 阳性患者相比，“低置信度”ESR 阳性肿瘤患者的总生存期明显更差（p = 0.03），远处转移时间更短（p = 0.004）。ERBB2 表达升高（ 164870）与表现出“低置信度”预测的乳腺肿瘤显着相关。尽管已经提出 ERBB2 信号传导来抑制 ESR1 的转录活性，但不知道“低置信度”/ERBB2 阳性样本中的大部分扰动基因对雌激素有反应。昆等人（2003）提出 ERBB2 对 ESR 阳性乳腺肿瘤的很大一部分影响可能涉及不依赖 ESR 的基因激活机制，这可能有助于“低置信度”乳腺肿瘤亚型的临床攻击行为。

玩具等人（2013）对 2 个孤立的转移性 ER 阳性乳腺肿瘤队列进行了全面的遗传分析，并在 80 例中的 14 例中确定了影响配体结合域（LBD）的 ESR1 突变。这些包括将 Y537S、Y537N 和 asp538 编码为 gly（D538G）改变的高频率突变。分子动力学模拟表明，Y537S 和 D538G 突变体的结构涉及突变氨基酸与 asp351 的氢键合，因此有利于受体的激动剂构象。与该模型一致，突变受体在没有激素的情况下驱动 ER 依赖性转录和增殖，并降低 ER 拮抗剂的功效。

罗宾逊等人（2013 年）在一项针对晚期癌症的前瞻性临床测序计划中招募了 11 名 ER 阳性转移性乳腺癌患者。全外显子组和转录组分析确定了 6 例携带 ESR1 突变影响其 LBD 的病例，所有病例均接受过抗雌激素和雌激素剥夺疗法。癌症基因组图谱的一项调查确定了 4 种具有类似 ESR1 突变的子宫内膜癌。鉴定出的 5 个 LBD 定位的 ESR1 突变，编码 L536Q、Y537S、Y537C、Y537 和 D538G，显示在体外导致组成性活性和对抗雌激素治疗的持续反应。

与骨矿物质密度变化的关联

洛伦松等人（1999）研究了 ESRA 基因多态性和雌二醇对男性青春期期间和之后身高和骨密度的影响。使用限制性内切酶 XbaI 和 PvuII，在 90 名白人男孩中鉴定出等位基因变体 XX、Xx、xx、PP、Pp 和 pp。在包括青春期发育、体力活动和体重在内的多变量分析中，XbaI 基因型孤立预测全身 BMD、头部 BMD 和脊柱体积 BMD（P 小于 0.05）。PvuII 基因型孤立预测脊柱体积 BMD（pp 大于 PP；P 为 0.01）。发现具有 PP 等位基因变异的 20 名男孩的身高高于其他 70 名男孩（182 厘米对 179 厘米；P 为 0.03）。在 2 年的随访中，XbaI 基因型仍与全身 BMD、头部 BMD 和脊柱体积 BMD 孤立相关。

骨矿物质密度是骨质疏松性骨折风险的主要决定因素，具有很强的遗传成分。ESR1 失活与低 BMD 相关的发现表明 ESR1 是骨质疏松症的候选基因（ 166710 ）。贝切里尼等人（2000）对 610 名绝经后妇女进行 3 种 ESR1 基因多态性（内含子 1 RFLP PvuII 和 XbaI，以及外显子 1 上游的（TA）n 重复 5 素数）的基因分型。尽管未观察到内含子 1 RFLP 与 BMD 之间存在显着相关性，但观察到（TA）n 重复等位基因变异体与腰椎 BMD 之间存在统计学显着相关性（P = 0.04，ANCOVA），受试者的重复次数较少（TA 小于大于 15）显示最低的 BMD 值。作者观察到 73 名经分析的椎体骨折女性与非骨折组的（TA）n 重复次数的平均 +/- SD 数存在统计学显着差异，相当于椎体骨折次数较少的女性骨折风险增加了 2.9 倍。重复。

科林等人（2003）研究了 ESR1 和 VDR 中多态性的综合影响（ 601769）基因对 634 名 55 岁及以上女性骨质疏松性椎体骨折易感性的影响。鉴定了 BsmI、ApaI 和 TaqI 限制性片段长度多态性的三种 VDR 单倍型（1、2 和 3）和 PvuII 和 XbaI RFLP 的 3 种 ESR1 单倍型（1、2 和 3）。ESR1 单倍型 1 与椎体骨折风险增加呈剂量依赖性相关，对应于每个风险等位基因拷贝的优势比为 1.9（95% 置信区间，0.9-4.1）。VDR 单倍型 1 在椎体骨折病例中过多。在确定椎体骨折风险方面，ESR1 单倍型 1 和 VDR 单倍型 1 之间存在显着的相互作用（P = 0.01）。ESR1 单倍型 1 与椎体骨折风险的关联仅存在于 VDR 单倍型 1 的纯合子携带者中。杂合子和 10 的骨折风险分别为 2.5。3 对于 ESR1 单倍型 1 的纯合子携带者。这些关联与 BMD 无关。作者得出结论，ESR1 和 VDR 基因多态性之间的相互作用导致女性骨质疏松性椎体骨折的风险增加，这在很大程度上与 BMD 无关。

范默斯等人（2003）研究了 ESR1 的遗传变异对鹿特丹研究的 2,042 名个体的几个骨骼参数的影响，这是一项针对老年人的前瞻性人群队列研究。他们分析了 ESR1 基因 5 素数区域中的 3 个多态性位点：启动子区域中的（TA）n 重复序列、内含子 1 中 PvuII 和 XbaI RFLP 的分子单倍型，并推断出其长程单倍型。PvuII-XbaI 单倍型和（TA）n 重复序列之间的连锁不平衡（LD）分析显示两个位点之间存在强 LD。对整个 5 素数区域的远程单倍型的重建揭示了 6 个频繁的远程单倍型。仅在女性中，单倍型 'px' 存在等位基因剂量效应（p = 0.003）和少量（TA）n 重复（p = 0. 008）腰椎 BMD 降低和椎骨面积减少（p = 0.016）。等位基因剂量效应的证据表明，单倍型“px”的优势比为 2.2（95% CI，1.3-3.5），优势比为 2.0（95% CI，1.5-3.2），椎体骨折风险也增加了对于少量的（TA）n 重复。ESR1 基因型依赖性骨折风险在很大程度上与 BMD 和骨面积无关。范默斯等人（2003）得出结论，5 素启动子区域中的 ESR1 多态性与绝经后女性的椎体骨折风险、腰椎 BMD 和椎骨面积相关，但与男性无关。

科斯拉等人（2004）研究了 283 名明尼苏达州罗切斯特市 22 至 90 岁男性的年龄分层随机样本中 ESRA 和 ESRB 基因的多态性、BMD 和骨质流失率之间的关系。分析 DNA 的 XbaI 和 PvuII ESRA 和 AluI ESRB 多态性。ESRA基因的X/P和x/p等位基因处于强连锁不平衡状态。作为 ESRA 或 ESRB 基因型的函数，多个位点的 BMD 没有差异。然而，ESRA（但不是 ESRB）基因型确实调节了这些男性的 BMD 或骨质流失率与生物可利用雌二醇水平之间的关系。作者得出结论，ESRA 基因型可能调节男性 BMD 或骨质流失率与雌激素水平之间的关系，并且具有 X 或 P 等位基因的男性的骨量可能更容易受到雌激素缺乏的影响（相反，

苏尔斯等人（2004）对 604 名女性（研究开始时年龄在 24 至 44 岁）以及骨矿物质密度（BMD）和骨钙素（OCN; 112260 ）浓度与 ESR1 的相关变化进行了为期 10 年的前瞻性研究。其中 442 名女性的基因多态性（XbaI 和 PvuII RFLPs）。作者得出结论，虽然 ESR1 基因型关联在解释围绝经期骨丢失率及其更新方面具有统计学意义，但基线 BMI 或绝经后对骨变化差异的影响更大。

在 945 名未接受激素替代疗法（非 HRT）的绝经后苏格兰妇女中，Albagha 等人（2005）发现，与不携带 px 单倍型的受试者相比，携带 1 份“px”等位基因的受试者股骨颈骨质流失的年发生率高出 14%，携带 2 份的受试者股骨颈骨丢失率高出 22%（p = 0.009）。px 单倍型与非 HRT 绝经后女性的股骨颈骨密度降低有关（p = 0.02），并且在 3,054 名苏格兰女性的整个研究人群中与跟骨宽带超声衰减降低有关（p = 0.005）。阿尔巴哈等人（2005）得出结论，ESR1 px 单倍型与非 HRT 绝经后女性股骨颈 BMD 降低和股骨颈骨丢失率增加有关，并表明与宽带超声衰减的关联可以解释 ESR1 内含子 1 等位基因通过以下方式预测骨质疏松性骨折的事实一种部分孤立于 BMD 差异的机制。

托比亚斯等人（2007）调查了女孩的面积调整骨矿物质含量（ABMC）的增加是否发生在青春期后期，并检查了这种增加的幅度是否与 ESR1 多态性有关。对于rs2234693（PvuII）和rs9340799（XbaI）多态性，C 和 G 等位基因纯合的女孩在青春期后期脊髓 ABMC 的差异分别大 2 倍（P = 0.001）。对于rs7757956，在 A 等位基因纯合子或杂合子的个体中，青春期后期总体少头 ABMC 的差异要小 50%（P = 0.006）。托比亚斯等人（2007）得出结论，青春期晚期女孩 ABMC 的增加与 ESR1 多态性密切相关，这表明雌激素通过雌激素受体-α 依赖性途径参与这一过程。

在对 70 名患有骨质疏松症的墨西哥女性和 70 名非骨质疏松症的女性对照组的病例对照研究中，Gomez 等人（2007）分析了 ESR1 基因的（TA）n 重复和 2014G-A 多态性，发现在对人口分层进行校正后，2014G 等位基因与墨西哥人口中的骨质疏松症相关（OR，4.34；p = 0.006），而 TA 重复多态性则不是。

在一项全基因组关联研究中，Styrkarsdottir 等人在一项全基因组关联研究中发现了影响 3 个欧洲血统人群的骨矿物质密度和低创伤性骨折的常见序列变体（2008）确定了 6q25 区域中的复杂关联模式（参见 BMND11, 612114）。该区域的 SNP 显示与髋关节和脊柱的 BMD 相关，尽管没有单个 SNP 可以完全解释这种关联。至少需要 3 个 SNP 来解释整体关联；其中一个位于 ESR1 剪接变体的内含子中，另外两个位于附近的 C6ORF97 基因中。

与心肌梗塞或心血管危险因素的关联

在一项对 309 名患有冠状动脉疾病的绝经后妇女的研究中，Herrington 等人（2002）发现在 ESR1 基因座具有特定基因型的女性对激素替代疗法的 HDL 胆固醇反应增强（参见133430.0004）。

Schuit 等人对 55 岁及以上的 2,617 名男性和 3,791 名绝经后女性进行了为期 7 年或更长时间的随访研究（2004）发现携带 ESR1 单倍型 1 的绝经后女性患心肌梗塞（MI; 608446 ）和缺血性心脏病的风险增加，与已知的心血管危险因素无关。在男性中，没有观察到相关性。单倍型 1 由位于 ESR1 基因第一个内含子的 2 个多态性组成，分别位于外显子 2 上游397 bp（PvuII；rs2234693）和 351 bp（XbaI；rs9340799）上游。

Taguchi（2004）提出了 ESR1 和 MI 之间的联系是否可能不是直接的问题。由于马蒂拉等人（1989）报道了牙齿健康状况不佳与男性急性心肌梗死之间的关联，一些研究表明女性也存在这种关联（Emingil 等人，2000 年）；田口等人（2001）报道了 ESR1 多态性与绝经后妇女牙齿脱落之间的显着关联。因此，绝经后女性 ESR1 多态性与 MI 之间的关联实际上可能是由于 ESR1 多态性与牙齿脱落之间的关联。田口（2004）的另一种可能性有人提出，可能导致 MI 的内皮功能障碍会导致绝经后妇女的牙周炎和随后的牙齿脱落。第三种可能性是 ESR1 多态性与牙齿缺失之间以及 ESR1 多态性与 MI 之间的关联都是真实的，因此先前研究中绝经后妇女牙齿缺失与 MI 之间的关联是虚假的，实际上是由于 ESR1 多态性。

谢尔曼等人（2005 年）测试了吸烟和 ESR1 变化之间的相互作用，这些变化与致动脉粥样硬化的小、低密度脂蛋白（LDL）颗粒的血浆浓度和 LDL 颗粒大小有关。在基于人群的弗雷明汉心脏研究的 1,727 名无关受试者中，吸烟并具有常见 ESR1 rs2234693 TT 基因型的女性的小 LDL 颗粒水平比具有替代基因型的女性高 1.7 倍以上（吸烟基因型的 P 值交互作用 = 0.001）。其他 3 个 ESR1 变体（包括rs9340799）也获得了类似的结果, 在同一个连锁不平衡块中。975C-G 变体在外显子 4 的单独连锁不平衡块中也有类似的实质性性别特异性结果（P = 0.003）。吸烟并具有特定的常见 ESR1 基因型的女性血浆中致动脉粥样硬化的小 LDL 颗粒浓度显着升高。显着的结果揭示了吸烟的剂量依赖性效应，并且在绝经前和绝经后的女性中都很明显。报告的关联有可能解释与某些女性使用雌激素相关的风险，以及 ESR1 单倍型 1（rs2234693 T 等位基因和rs9340799 A 等位基因）与心肌梗死和缺血性心脏病增加之间的关联，孤立于标准，确定心血管风险因素。

待确认的关联

有关 ESR1 基因变异与膝关节骨关节炎之间可能关联的讨论，请参见165720。

有关 ESR1 基因变异与女性腰臀比之间可能关联的讨论，请参见605552。

有关 ESR1 基因变异与年龄相关性黄斑变性之间可能关联的讨论，请参见 ARMD1（ 603075 ）。

有关 ESR1 基因变异与绝经年龄之间可能关联的讨论，请参见300488。

▼ 动物模型

Korach（1994）研究了通过基因敲除技术产生的没有功能性雌激素受体的基因突变小鼠的激素反应性。这些突变动物的两性都是不育的，并且表现出与性腺、乳腺、生殖道和骨骼组织相关的各种表型变化。

为了阐明雌激素信号在生殖道发育和功能中的作用，Couse 等人（1999）通过靶向破坏产生缺乏 ESRA 和 ESRB 的小鼠。ESRA/ESRB 基因敲除的雄性不育，但生殖道非常正常。它们表现出精子发生的不同阶段，但附睾精子的数量和活力显着降低。ESRA/ESRB 基因敲除的女性表现出子宫、宫颈和阴道上部的苗勒氏管衍生结构的适当分化，但这些结构在成人中严重发育不全。在 ESRA 中观察到类似的子宫发育不全，但在 ESRB 敲除小鼠中未观察到。成年 ESRA/ESRB 敲除雌性的卵巢表现出明显不同于青春期前 ESRA/ESRB 敲除雌性和个体雌激素受体敲除小鼠的形态学表型。双敲除的女性卵巢具有类似于睾丸曲细精管的结构。在小管样结构的管腔内有退化的颗粒细胞和类似于睾丸支持细胞的细胞。库斯等人（1999）认为成人 ESRA/ESRB 敲除卵巢的某些特征表明不同成分的再分化，而不是发育现象：青春期前 ESRA/ESRB 敲除卵巢中缺乏相似的结构；小管一致的球形，表明起源于曾经健康的卵泡；和年龄相关的转分化区域增加。成年 ESRA/ESRB 敲除雌性的卵巢表达苗勒管抑制物质（ 600957 ）、硫酸化糖蛋白 2（ 185430 ）和 Sox9（ 608160 ）。库斯等人（1999）得出的结论是，两种受体的缺失导致卵巢表型与单个雌激素受体敲除突变体不同，这表明这两种受体都是维持出生后卵巢中的生殖细胞和体细胞所必需的。

海涅等人（2000）发现雄性和雌性 Esr1 基因敲除小鼠出现脂肪细胞增生和肥大、胰岛素抵抗和葡萄糖耐受不良。结果提供了雌激素/ESR1信号在女性和男性白色脂肪组织中至关重要的证据。淘汰赛男性的肥胖涉及减少能量消耗而不是增加能量摄入的机制。Jones 等人也得到了类似的结果（2000）研究芳香酶（CYP19; 107910）敲除小鼠，不能合成内源性雌激素。雄性和雌性芳香化酶敲除小鼠的腹内脂肪组织逐渐积累显着多于其野生型同窝小鼠，并且瘦素和胆固醇的循环水平升高，胰岛素水平升高，肝脏中脂滴的显着积累。

戴维斯等人（2002）指出，人类和啮齿动物模型的研究表明，雌激素可以预防与年龄有关的白内障。眼睛中雌激素受体的存在表明雌激素保护作用可能是由于与眼睛中的受体直接相互作用，而不是对其他组织的影响的间接结果。戴维斯等人（2002）验证了雌激素对眼睛有益的概念。在表达 ESR-δ-3 的转基因小鼠中，ESR1 的一种天然变体，由于选择性剪接导致外显子 3 框内缺失，他们发现皮质性白内障在女性青春期后自发形成并随着年龄的增长而进展。ESR-δ-3 是一种抑制 ESR-α 功能的显性阴性形式的 ESR-α。如果雌性在性成熟之前而不是之后切除卵巢，则可以预防白内障的形成。在用强效雌激素 DES 治疗新生儿后，雄性和雌性 ESR-δ-3 小鼠都出现了白内障。ESR-δ-3 小鼠中自发性和DES 诱导的白内障的发生率为100%，而野生型小鼠则没有这种白内障。数据表明，抑制雌激素作用会导致皮质性白内障形成，因为需要雌激素来激活 ESR-δ-3 抑制因子。DES 诱导的 ESR-δ-3 男性和女性白内障的证据表明雌激素在两性的晶状体生理中都很重要。

使用缺乏功能性 Esr1 的小鼠，Lee 等人（2003 年）表明，体内骨骼对负荷的适应性反应在没有 Esr1 的情况下效果较差，并且成骨细胞样细胞需要 Esr1 以响应体外机械应变而增殖。李等人（2003）推测，由于成骨细胞和骨细胞中 ESR1 的表达取决于雌激素浓度，绝经后不能维持骨强度可能是由于骨细胞中 ESR1 的活性降低，从而限制了它们对机械负荷的合成代谢反应并允许与废用相关的骨组织损失相当。

加里等人（2003）确定了小鼠行为中的普遍唤醒成分。通过跨实验、调查人员和小鼠群体的数学/统计方法分析，它占唤醒相关测量方差的大约三分之一。敲除 Esr1 基因大大降低了唤醒反应。相比之下，破坏 Esr2 基因（ 601663 ）（一种可能的编码 ER-β 的基因复制产物）没有这些影响。

在小鼠中，卵巢切除术加速了终末期肾病肾小球硬化的进展。在女性中，这种疾病的发病率在绝经后会增加，而雌激素会改变其进展。ESR1 基因的多态性可能构成狼疮性肾炎的遗传易感性（Liu et al., 2002）。希姆等人（2004）研究表明，到 1 岁时，缺乏 ER-α 的小鼠（而非那些缺乏 ER-β 的小鼠）表现出免疫复合物型肾小球肾炎、蛋白尿和肾小管细胞破坏。在没有抗原攻击和肾和脾中浆细胞浸润的情况下，小鼠还表现出脾中生发中心的自发形成。结果表明，ER-α 在肾脏和生发中心具有不可或缺的功能，而缺陷的 ER-α 信号传导会导致肾小球肾炎。

在雌性小鼠和大鼠中，Musatov 等人（2007）使用 RNAi 使下丘脑腹内侧核中的 ER-α 局部沉默，并观察到代谢综合征表型特征的发展，其特征是肥胖、食欲过盛、葡萄糖耐量降低和能量消耗减少；尽管大脑其他部位的 ER-α 水平正常，但这种表型仍然存在。尽管食物摄入量增加先于体重增加，但作者表示，他们的数据表明，该模型中肥胖的一个主要因素可能是能量消耗下降，所有 3 种主要成分都受到影响，包括自主活动、基础代谢率和饮食诱导的产热。穆萨托夫等人（2007）得出结论，下丘脑神经元腹内侧核中的ER-α在控制能量平衡和维持正常体重方面起着至关重要的作用。

中村等人（2007 年）选择性消融分化的小鼠破骨细胞中的 Esr1，发现雌性（而非雄性）表现出骨小梁丢失，类似于绝经后女性的骨质疏松性骨表型。此外，雌激素在野生型小鼠的骨小梁破骨细胞中诱导凋亡和 Fas 配体（FASL，或 TNFSF6；134638）的上调，但对突变小鼠没有。在培养的破骨细胞中，他莫昔芬和雌激素诱导细胞凋亡也需要 Esr1 的表达。中村等人（2007）得出结论，雌激素通过诱导 FAS（TNFRSF6; 134637 ）/FASL 系统调节成熟破骨细胞的寿命。

为了检查雌激素反应元件（ERE）非依赖性 ESR1 信号通路传递雌性下丘脑-垂体轴的雌激素反馈调节的能力，Glidewell-Kenney 等人（2007）培育了表达 Esr1（'AA'）突变形式的敲入小鼠，该突变形式具有消融的 ERE 活性，但对 Esr1 -/- 小鼠具有完整的 ERE 非依赖性活性。与 Esr1 -/- 小鼠相比，Esr1 -/AA 小鼠的血清 LH 水平降低了 70%。此外，与野生型小鼠一样，Esr1 -/AA 小鼠在卵巢切除术后表现出 LH 升高，而在去卵巢的 Esr1 -/AA 小鼠中，雌激素治疗显着抑制了卵巢切除术后 LH 的升高。然而，与野生型不同，Esr1 -/AA 和 Esr1 -/- 小鼠均未能表现出发情周期、自发排卵或下午对雌激素的 LH 激增反应。Glidewell-肯尼等人（2007）得出结论，不依赖 ERE 的 ESR1 信号足以传达雌激素的大部分负反馈作用，而正反馈和自发排卵周期需要依赖 ERE 的 ESR1 信号。

公园等人（2011）使用 Esr1 -/AA 小鼠评估非经典 ESR1 信号传导在能量稳态中的作用，发现非经典 ESR1 信号传导将 Esr1 -/- 小鼠中失调的代谢参数恢复到正常或接近正常值。通过非经典 ESR1 信号传导对体重和代谢功能的拯救是由能量消耗的正常化介导的，包括自主运动活动。公园等人（2011）得出结论，非经典 ESR1 信号传导介导 estradiol-17-β 对能量平衡的主要影响。

▼ 等位基因变体（ 7个精选示例）：

.0001 雌激素受体突变体，温度敏感型
ESR1，CYS447ALA
Reese 和 Katzenellenbogen（1991）鉴定了一种雌激素受体突变体，它对雌二醇具有与野生型 ESR 相似的结合亲和力，但在反式激活研究中显示出雌二醇的剂量反应变化。该突变体在受体激素结合结构域的氨基酸 447 处含有丙氨酸取代半胱氨酸。Reese 和 Katzenellenbogen（1992）通过激素结合研究表明，C447A 受体是一种温度敏感突变体，其不稳定性仅在升高的温度下才明显，并且该配体可以稳定突变受体。该突变体还表现出受体的DNA结合能力对温度敏感的损失（这个变种人是Reese 和 Katzenellenbogen（1991）创造的几个之一通过人ESR cDNA的体外寡核苷酸定点诱变。在中国仓鼠卵巢（CHO）细胞（一种雌激素受体缺陷细胞系）中测试了突变形式的功能。）

.0002 雌激素抵抗
ESR1、ARG157TER
在一名 28 岁患有雌激素抵抗（ESTRR; 615363 ）的男性中，Smith 等人（1994）确定了 ESR1 基因外显子 2 中 CT 转换的纯合性，导致 arg157 到 ter（R157X）取代。父母双方都是R157X突变的杂合子携带者，谱系分析显示他们是近亲；3个姐妹也是该突变的杂合子。

.0003 雌激素抵抗
ESR1，VAL364GLU
麦金纳尼等人（1996）描述了一种人类 ESR 突变体，val364 到 glu，在其激素结合结构域中具有单个氨基酸取代。虽然该突变体在饱和雌二醇水平下具有完全活性甚至超活性，但它也可作为野生型 ESR 的强显性失活抑制剂，并且当突变体和野生型 ESR 同时存在于细胞中时，它能够抑制 ESR 介导的转录，即使没有 DNA 结合。与在 ESR 介导的转录中重要的蛋白质相互作用的改变可能在 val364 对 glu 的转录抑制中起关键作用。

.0004 心肌梗塞，易感性
ESR1、IVS1AS、TC、-401
心肌梗塞，易感性

在一项对来自弗雷明汉心脏研究的 1,739 名无关男性和女性的动脉粥样硬化心血管事件的研究中，Shearman 等人（2003）发现，在调整协变量后，ESR1 C/C 基因型与主要动脉粥样硬化性心血管疾病和心肌梗死显着相关（ 608446 ）（与具有 C/T 或 T 的个体相比，优势比分别为 2.0 和 3.0。 /T 基因型）。当分析仅限于男性时，结果仍然显着；很少有女性有事件可以单独研究。谢尔曼等人（2003）得出结论，具有常见 ESR1 C/C 基因型的个体发生心肌梗塞的风险显着增加。

动脉粥样硬化，易感性

Lehtimaki 等人（2002 年）检查了赫尔辛基猝死研究中 300 名 33 至 69 岁的芬兰白人男性的冠状动脉标本，并确定了 ESR1 IVS1 -401T/C（或 PvuII）基因型。在调整了年龄和 BMI 后，年龄在 53 岁或以上的 C/T 和 C/C 基因型男性的复杂病变区域平均分别是 T/T 基因型受试者的 2 倍和 5 倍。与具有 T/T 基因型的男性相比，C/T 的年龄和 BMI 调整的冠状动脉血栓形成优势比为 6.2，C/C 为 10.6。在对糖尿病和高血压进行额外调整后，ESR1 基因型仍然是复杂病变和冠状动脉血栓形成的孤立预测因子。Lehtimaki 等人（2002）得出结论，ESR1基因是急性冠状动脉事件发病机制背后的潜在候选者。

HDL 胆固醇，对激素替代的增强反应

海灵顿等人（2002）对309 名患有冠状动脉疾病的女性进行了关于 8 种先前描述的和 2 种新的 ESR1 多态性的特征，并检查了这些多态性与 HDL 胆固醇和其他脂质对单独使用雌激素或雌激素加孕激素治疗的反应之间的关联。他们发现，内含子 1 的 -401 位 ESR1 C/C 基因型或其他几种密切相关的基因型的绝经后妇女对激素替代疗法的 HDL 胆固醇反应增强。

.0005 偏头痛，易感性
ESR1, 594G-A
偏头痛（ 157300 ）是一种具有显着遗传成分的疼痛和使人衰弱的疾病。类固醇激素，特别是雌激素，长期以来一直被认为在偏头痛中起作用，因为激素水平的变化与许多患有该疾病的人的偏头痛发作有关。类固醇激素通过具有广泛组织分布的激素受体介导它们的活性。雌激素受体已定位于被认为与偏头痛发病机制有关的大脑区域。科尔森等人（2004）检查了 ESR1 基因在偏头痛发病机制和易感性中的潜在作用。对位于 ESR1 基因外显子 8 的 594G-A 多态性的 224 名偏头痛患者和 224 名匹配的对照人群进行基因分型。统计分析表明，偏头痛患者和非偏头痛患者在等位基因频率（P = 0.003）和基因型分布（P = 0.008）方面存在显着差异。在另外一个基于人群的 260 名偏头痛患者和 260 名匹配对照的队列中使用该标记物进行的孤立随访研究导致两组之间在等位基因频率和基因型分布方面存在显着关联。这些发现支持了激素受体的遗传变异，特别是 ESR1 基因的遗传变异可能在偏头痛中起作用的假设。

.0006 雌激素抵抗
ESR1、GLN375HIS
Quaynor 等人在一名 18 岁患有雌激素抵抗（ESTRR; 615363 ）的女性中（2013 年）确定了 ESR1 基因外显子 5 中 c.1125G-T 颠换的纯合性，导致在配体结合域内高度保守的残基处发生 gln375-to-his（Q375H）取代。该患者已被收养，因此无法从其父母那里获得 DNA；然而，高密度微阵列分析揭示了大约 11% 的纯合子区域，这表明她的亲生父母是二级亲属，并且可能是该突变的杂合子携带者。转染 COS-7 细胞的功能分析显示突变雌激素受体的活性大大降低，EC50 比野生型受体高 240 倍。

.0007 雌激素抵抗
ESR1，ARG394HIS
Bernard 等人在来自阿尔及利亚血缘家族的 3 名同胞中具有雌激素抵抗（ESTRR; 615363 ）（2017）确定了 ESR1 基因外显子 5 中 c.1181G-A 转换（c.1181G-A，NM_000125.3）的纯合性，导致 arg394-to-his（R394H）在高度保守的残基处取代配体结合域。他们未受影响的父母和未受影响的姐妹是杂合子的突变，在 Exome Variant Server 或 ExAC 数据库中没有发现。对瞬时转染的 HEK293T 细胞的分析表明，突变受体对 17-β-雌二醇刺激的敏感性大大降低，ED50 比野生型高 65 倍。