红皮性角化症，变异性红斑皮病和进行性红斑病 1

有证据表明可变性红斑皮病（EKVP1）是由染色体 1p34 上编码连接蛋白 31（GJB3; 603324 ）的基因中的杂合突变引起的。据报道，一个具有 EKVP1 的家族在 GJB3 基因中具有纯合突变。

▼ 说明

红斑皮病是一组临床可变且遗传异质的遗传性疾病，其特征在于与非迁移性角化过度相关的广泛的静止或迁移性红斑斑块（Ishida-Yamamoto 等人总结，1997）。这种情况通常在出生时出现或发生在第一年，但可能在童年后期甚至成年早期开始。病变优先影响四肢的面部、臀部和伸肌表面。掌跖角化病发生在大约一半的病例中，但头发、指甲和牙齿不受影响（Macfarlane 等人总结，1991）。

变异性红斑皮病的遗传异质性和进展

参见 EKVP2（ 617524 ），由 GJB4 基因（ 605425 ）突变引起；EKVP3（ 617525 ），由 GJA1 基因（ 121014 ）突变引起；EKVP4（ 617526 ），由 KDSR 基因（ 136440 ）突变引起；EKVP5（ 617756 ），由 KRT83 基因（ 602765 ）突变引起；EKVP6（ 618531 ），由 TRPM4 基因（ 606936 ）突变引起；和 EKPV7（ 619209 ），由 PERP 基因（ 609301 ）突变引起。

▼ 命名法

具有迁移性红斑的患者以前被指定为患有可变性红斑皮病（EKV），而具有静止性红斑斑块的患者据报道有一个单独的实体，称为进行性对称性红斑皮病（PSEK）。然而，两种形式的红皮病都在一个家族中观察到，活检在超微结构上无法区分（Macfarlane 等人，1991 年）。当在无关的荷兰患者中发现相同的突变时，后来证实了 PSEK 与 EKV 在基因上没有区别的怀疑，其中一些人被诊断出患有 EKV（ Richard et al., 2003 ）和其他人患有 PSEK（ van Steensel et al. , 2003 ）。 , 2009 年）。范斯坦塞尔等人（2009）提出命名“可变性红斑皮病等进展”以表明该疾病的多变性质。

▼ 临床特点

Mendes da Costa（1925）在一对母女身上描述了这种情况，并将其命名为变异性红皮病（EKV）。患者表现出相对固定的角化过度和红斑区域，“其特征是反复无常地形成的轮廓，就像地图上海岸的边界线”。与角化过度区域相比，红斑区域每小时移动一次。

Noordhoek（1950）报道了一个特别引人注目的荷兰 EKV 血统。

Cowan（1962）描述了一对患有红斑皮病的父女。从孩提时代起，父亲的面部、手部、前臂、腿部和脚部就有病变。显着的角化过度、色素沉着过度和多毛症是一些特征以及随时间和部位变化的红斑。主要特征是几乎从出生时就出现了轮廓分明的红皮病地理区域。这可能是Kelly 和 Kocsard（1970）报道的广泛受影响的亲属中存在的情况。

石田山本等（1997）指出，自Darier（1911）最初描述以来，仅报告了大约 30 例进行性、对称形式的红细胞角化症（PSEK ）。Hopsu-Havu 和 Tuohimaa（1971）报道了在 PSEK 中表皮细胞增殖增加。

麦克法兰等人（1991）报告了 2 个姐妹，年龄分别为 5 岁和 8 ，她们都患有不同形式的红斑皮病。妹妹在 17 个月大时出现扩大、迁移的环状红斑病变。病变持续数小时至 2 天，通常在环境温度明显变化或发热时出现。3岁时，她的脸颊和耳朵出现鳞片状、轻微色素斑，大腿后部对称分布的色素性和过度角化斑块，以及掌跖角化病，临床诊断为EKV。她的姐姐在 6 岁之前没有皮肤损伤，然后在脸颊和下巴上出现色素沉着的鳞状斑块，并伴有红斑和耳廓脱皮。大腿内侧的色素斑也呈明显对称分布，膝盖和肘部，手掌和脚底有角化病。她没有迁移的红斑区域，但从 8 岁开始，它们周围的固定斑块和皮肤经常在极端环境温度下变得更红。作者指出，该姐妹的临床表现对应于 PSEK。没有其他红斑皮病家族史，父母不是近亲。两种病例的超微结构检查结果相同，并且没有其他红斑皮病家族史，父母不是近亲。两种病例的超微结构检查结果相同，并且没有其他红斑皮病家族史，父母不是近亲。两种病例的超微结构检查结果相同，并且麦克法兰等人（1991）提出 EKV 和 PSEK 是同一遗传疾病的不同表现。

理查德等人（2000）重新研究了最初由Macfarlane 等人报道的 PSEK 家族（1991）以及另外 5 名 PSEK 先证者，他们有广泛的、对称分布的角化过度斑块，并伴有不同程度的潜在红斑，涉及四肢、躯干和面部，通常没有皮肤皱褶。6 名患者中有 4 名还患有弥漫性掌跖角化病，4 名患者需要使用类维生素 A 进行全身治疗。这些受影响的个体都没有短暂的迁移性红斑或报告听力障碍或其他相关症状。

掌跖角化病

Greither 病，也称为跨掌跖角化病，其特征是手掌和足底红斑脱屑，伴有多汗症（ Greither, 1952 ）。沃利纳等人（1989）报道了一个 5 代家庭，其中 4 个人，包括母亲、儿子、母亲的兄弟和他的女儿，同时表现出可变性红角皮病和掌跖角化过度掌跖角化过度类型。在所有病例中，皮损均在出生后的第一个月内出现。掌跖角化过度是其他 10 名受影响家庭成员的一致特征。

格德-达尔等人（1993）表明 EKV 和 Greither 病的表现在挪威家庭中共存。此外，连锁表明该疾病是由与 EKV 染色体 1 上相同位点的突变决定的。

▼ 测绘

在对荷兰亲属的连锁研究中，Noordhoek（1950）研究了其中的一部分，van der Schroeff 等人（1984）发现与位于 1p36.2- p34 的Rh（ 111700 ）密切相关。在 27 名信息丰富的人中仅发现一个重组体（重组分数为 0.044 时最大 lod = 5.55）。借助来自另一个大家族的联系信息，van der Schroeff 等人（1988）将最大 lod 分数提高到 9.93，重组分数为 0.03（95% CI, 0.008-0.11）。

▼ 分子遗传学

理查德等人（1998）将连接蛋白基因 GJB3（ 603324.0001 - 603324.0003 ）中的突变确定为 4 个家族中迁移性红斑皮病（EKV）的原因。在其他 8 个 EKV 家族中未发现 GJB3 突变。

威尔戈斯等人（1999）确定了 EKV 家族成员中GJB3 基因（R42P; 603324.0008 ）错义突变的杂合性。

理查德等人（2000 年）分析了 2 个家族和 3 名散发性 EKV 患者以及 2 个家族和 4 名散发性红斑角皮病进行性对称型（PSEK）患者的 GJB3 基因，包括Macfarlane 等人先前描述的一个家族（1991）其中一个姐妹具有 EKV 的特征，另一个具有 PSEK 的特征。理查德等人（2000）在 EKV 先证者中发现了 3 个 GJB3 杂合突变，包括 R42P，但在 PSEK 患者中未检测到突变。

Gottfried 等人在一个来自以色列家庭的兄弟姐妹中分离出常染色体隐性遗传性红斑角化症（2002）确定了 GJB3 基因（L34P; 603324.0010 ）中错义突变的纯合性。未受影响的父母是杂合的突变，在 208 条对照染色体中没有发现。戈特弗里德等人（2002）表明错义突变可能无法在杂合子形式中发挥显性负作用，因此临床上仅在纯合子中表现出来。

▼ 动物模型

Schnichels 等人（2007）使用 Cx31 基因中的人类 F137L 突变生成了 EKV 的条件小鼠模型。尽管该突变的纯合子是胚胎致死的，但杂合子小鼠具有生育能力并且没有显示出明显的异常。体外细胞功能表达研究表明，杂合突变通道的神经生物素转移活性降低了约 30%，这可能是由于显性负效应。杂合突变小鼠的尾部切口伤口愈合时间缩短了 1 天，与 Cx43（GJA1; 121014）表达降低的小鼠相似）在表皮中。这些发现再次表明 Cx31 和 Cx43 蛋白在功能上相互作用。2周龄前幼鼠未发现红斑，突变小鼠仅约5%的皮肤区域出现生发层过度增殖。此外，杂合 Cx31 突变小鼠表现出正常的表皮表达模式和其他连接蛋白的水平。