家族性红细胞增多症

有证据表明对家族性红白血病（FERLK）的易感性是由染色体 12q13 上ERBB3 基因（ 190151 ）的杂合突变引起的，因此该条目使用了数字符号（#）。据报道有这样一个家庭。

▼ 说明

家族性红白血病是一种以红细胞增殖为主要特征的白血病或白血病前期状态。血液学特征包括特别无效和增生性红细胞生成，巨幼细胞成分伴有不同程度的成髓细胞增殖（Park et al., 2002）。

公园等人（2002）讨论了“红白血病”定义的演变，大多数人认为它是急性髓性白血病（AML; 601626 ）的一种亚型。关于红白血病精确定义的争议围绕在骨髓和外周循环中发现的成红细胞和成髓细胞的数量或百分比展开。在法国-美国-英国（FAB）分类系统（ Bennett et al., 1985 ）中，它被称为 AML-M6，而在修订后的世界卫生组织（WHO）分类系统中（ Harris et al., 1999 ），它被称为“AML，未分类”（Zini 和 D'Onofrio，2004 年）。

▼ 临床特点

戴维森等人（1978）报告了受影响兄弟姐妹的临床和血液学细节。他们的父亲可能死于类似的疾病。两个同胞都表现出染色体变化，这是先前在大多数散发病例中报道的发现。作者找不到红白血病的“家族性发生的书面证据”。

尼森布拉特等人（1982）在 1976 年的 6 个月内诊断出 3 个兄弟患有红白血病。 1 个兄弟的儿子在 5 年前死于红白血病。在这些男性的近亲中，16 人中有 14 人的 IgM 升高（平均为 352.8 mg/dl；正常，低于 145 mg/dl）。这既不是单克隆蛋白也不是类风湿因子。24 人中有 23 人的红细胞己糖激酶升高（平均每 100 毫升红细胞 35 单位；正常，少于 18 单位）。18名亲属核型正常；一名白血病患者表现出亚倍体和标记染色体。

李等人（1987）提供了Nissenblatt 等人报道的家庭的随访（1982），注意到有 6 名受影响的人在其六至八十岁期间患上了类似的疾病。患者骨髓表现为红细胞生成异常，红系增生，原始细胞增多，呈环状铁粒幼细胞。部分患者出现继发性贫血、血小板减少和肝脾肿大。癌细胞的核型分析显示多种细胞遗传学异常。该家族也有显着的实体癌病史，包括结肠癌、肺癌、宫颈癌、乳腺癌和食道癌。

彼得森等人（1984）描述了一个家庭，其中 11 个同胞中有 4 个受到影响。第五个同胞出现了无法解释的骨髓发育不全。细胞遗传学和环境研究未发现对家族聚集的解释。作者认为，这种疾病的自然病程是骨髓中最初的反应性变化，随后发展为伴有铁粒幼细胞增多症的骨髓发育不良，最后发展为 Di Guglielmo 综合征。这位 55 岁的先证者因为“我家大多数人都患有白血病”而接受了调查，并被发现患有骨髓细胞减少症。已故家庭成员均患有有充分证据的红白血病，是一位 26 岁的兄弟，在临床表现 14 个月后死亡；一名 28 岁男子，在就诊后 6 个月死亡；他 39 岁的 MZ 双胞胎在就诊 5 个月后死亡；一名41岁的妇女在偶然发现轻度贫血和白细胞减少症7.5年后死亡。家庭中唯一的血缘关系可能无关紧要。祖父母是远亲。

▼ 遗传

Braunstein 等人报道的家族性红白血病的遗传模式（2016）与不完全外显率的常染色体显性遗传一致。

▼ 分子遗传学

Nissenblatt 等人最初描述了 2 名患有家族性红白血病的家庭成员（1982）和李等人（1987），布劳恩斯坦等人（2016）鉴定了 ERBB3 基因中的杂合错义突变（A1337T; 190151.0002）。通过全外显子组测序发现的突变在 Exome Variant Server 中未发现，但在 ExAC 数据库中以低频率发现（119,654 个等位基因中的 7 个）。该变异还在一名无症状的 63 岁家庭成员中发现，表明不完全外显率，以及在一名死于转移性乳腺癌但未患白血病的女性家庭成员中发现。该家族有各种实体瘤的重要病史。与野生型相比，将突变表达到鼠 pro-B 细胞（BaF3）和人类造血祖细胞中会产生生长优势并导致细胞增殖增加。然而，仅在 ERBB2（ 164870 ）、NRG1B（参见142445 ）和 EPO（ 133170 ）存在时观察到增殖增加），表明生长依赖于配体结合和异二聚化。在这些条件下对细胞周期的分析表明，与对照相比，携带突变的细胞的 G1 期减少，S 期和 G2/M 期增加。这些发现表明 A1337T 变体克服了 G1 期细胞周期阻滞。与对照相比，携带突变的细胞也显示出红系分化受阻。

待确认的关联

勒库迪克等人（1996）在 10 例红白血病中的 1 例中发现了 EPOR 基因（ 133171.0003 ）的杂合突变。然而，在那个病人中，Mitjavila 等人（1991）以前表明，红细胞生长是由于红细胞生成素（EPO; 133170 ）自分泌刺激所致。尽管 EPOR 突变在红白血病中的作用尚不清楚，但Le Couedic 等人（1996）注意到 Epor 基因的突变已在小鼠实验性红白血病中得到描述。在 EBV 衍生的细胞系中发现了 EPOR 突变，这表明它是种系而不是体细胞，尽管没有发现家族性病例。米贾维拉等人（1991）和Le Couedic 等人（1996）表明在极少数情况下，红白血病可能是由于 EPO 信号异常所致。

▼ 历史

Bain（2003）提供了 Di Guglielmo（1886-1961）的传记草图。