原发性红热痛
原发性红热痛是由染色体 2q24 上编码电压门控钠通道的 SCN9A 基因（ 603415 ）中的杂合突变引起的。
小纤维神经病变也可能由 SCN9A 基因的杂合突变引起。
▼ 说明
“原发性红热痛”是一种常染色体显性遗传疾病，其特征是儿童或青少年发作的偶发性对称性红色充血、血管扩张以及因运动、长时间站立和接触温暖而引起的足部和小腿灼痛。缓解是通过寒冷获得的（Michiels 等人，2005 年）。疾病的严重程度可能会随着年龄的增长而发展，并且症状可能会延伸到更大的身体区域，例如脚踝和小腿，并变得恒定（Mandell 等，1977）。
Waxman 和 Dib-Hajj（2005）对原发性红热痛进行了综述。
尽管“原发性”或“家族性红斑性肢痛”有时被用作原发性红热痛的替代术语（Waxman 和 Dib-Hajj，2005 年），但继发性红斑性肢痛是一种与血小板增多症或骨髓增生性疾病相关的独特获得性疾病。它起病相对较晚，症状是由小动脉末梢循环中的血小板聚集引起的，导致局部缺血和症状（Michiels 和 van Joost，1990）。用不可逆地抑制血小板环氧合酶活性的阿司匹林治疗可缓解获得性红斑肢痛（Michiels 等人，1984 年；Drenth 等人，1996 年）。同样，获得性红斑性肢痛会随着化疗降低血小板计数而消失（Michiels 等人，1985 年）。
范 Genderen 等人（1993）强调了遗传性红热痛和获得性红斑性肢痛之间的区别。在原发性红热痛中，足部和小腿的灼痛、发红和发热，以及相对较少的脚趾，很容易因温暖和运动而引起。相比之下，在获得性红斑性肢痛中，灼痛和红色充血优先涉及一个或多个脚趾或手指或前脚掌（Michiels 和 van Joost，1990）。范 Genderen 等人（1993）注意到Smith 和 Allen（1938）报告的 5 名患者中有 3 名与原发性红斑性肢痛症的诊断不一致，因为阿司匹林迅速缓解了症状，这与获得性红斑性肢痛症一致。
小纤维神经病变
小神经纤维神经病（SFNP） 是一种相对常见的薄髓和无髓神经纤维疾病，其临床特征是成人发作的神经性疼痛，通常具有烧灼感和自主神经症状。受影响的个体表皮内神经纤维密度降低，影响小直径神经纤维；大直径纤维被保留（Faber et al., 2012总结）。
▼ 临床特点
曼德尔等人（1977）报道了一名儿童在 3 岁时出现原发性红热痛。
芬利等人（1988）描述了一个家庭，其中原发性红热痛的常染色体显性遗传得到了以下事实的支持：一些男性有未受影响的女儿，而受影响的男性有一个受影响的儿子。先证者是一名 26 岁的白人女性，她在 9 岁时走路时出现脚部烧灼感。与热量相关的发作频率逐渐增加。湿度似乎加重了症状。用电风扇吹脚、把脚放在冰桶里或服用大剂量的阿司匹林可以缓解疼痛。伯班克等人报道了同一个家庭（1966）。芬利等人（1992）提供了Finley 等人报道的家庭的随访（1988）. 有 29 名受影响的个体跨越 5 代。发病于儿童早期，早在生命的第一年。受影响的个体报告了由运动、温暖的天气和潮湿引发的手脚间歇性疼痛、发红和烧灼感。这些事件似乎随着年龄的增长而增加频率和严重程度。医疗效果不理想。
赫斯科维茨等人（1993）描述了一名 31 岁的男性，他在 18 岁时首次出现遗传性感觉神经病，并在 21 岁时开始出现红热。脚部灼痛时有发生，尤其是在春季和夏季月份，是由热引起，并伴有发红或紫色变色、温暖和脚部轻微肿胀。发现每天 75 毫克的阿米替林可显着缓解症状。根据 pes planus 和临床和神经传导研究，父亲被认为受到轻微影响。虽然没有被描述为红斑性肢痛，但Dyck 等人描述了同样的情况（1983）在一个以“烧脚”为显性遗传感觉神经病的唯一表现的家庭中。他们的患者需要进行腓肠神经活检以证明客观的神经病理性异常。
米歇尔斯等人（2005）报道了一个佛兰芒家族，其中跨越 4 代的 10 名成员患有常染色体显性原发性红热痛。五名患者可供研究。发病年龄为 2.5 至 10 岁。发作通常是由温暖、锻炼或站立引起的，而寒冷则提供缓解。发作的特点是中度至重度疼痛、红肿的脚；一些患者因反复接触冷水而出现皮肤损伤。
小纤维神经病变
费伯等人（2012）报告了 8 名无关的荷兰高加索 SFNP 患者，其中 3 名报告了家庭成员的类似投诉。所有 8 名患者均诉疼痛，发病年龄为 16 至 68 岁。大多数人在四肢远端疼痛发作，通常是脚部，但有 2 人在影响四肢远端之前出现全身疼痛。3 例温热加重，1 例降温缓解。1 例患者最初出现冷热引起的牙齿/下巴疼痛，眼后疼痛，多次拔牙未缓解。大多数患者报告疼痛或灼热持续数年，累及手、嘴或身体。8名患者中有7名出现自主神经症状，包括体位性头晕、心悸、眼干和口干。两名患者有明显的胃肠道不适。对于对照组，所有人的皮肤小直径神经纤维都减少了低于第五个百分位。所有患者都有某种远端改变的温度感觉。
Devigili 等人（2014）报道一名患有小纤维神经病变的妇女、她的姐姐和他们的母亲表现为阵发性强烈的神经性瘙痒和潮红，主要由温暖和辛辣的食物引发。先证者在 15 岁时出现瘙痒症状，在她 30 多岁时，瘙痒发作后出现长时间的灼痛。无心血管自主神经症状。母亲和姐姐成年后开始瘙痒；他们也描述了瘙痒发作后的灼痛和潮红。所有 3 名患者均表现出优先受累近端手臂、躯干和颈部，并且所有受累身体区域的浅表感觉受损。2 名患者的皮肤活检显示上皮内神经纤维密度降低。用普瑞巴林治疗导致了极好的缓解。
▼ 临床管理
对于原发性红热痛，已经测试了多种治疗方案，结果好坏参半（Davis 等人，2000 年）。D'Angelo 等人（1992）声称连续硬膜外输注布比卡因和吗啡的各种组合取得了成功。
在 4 名基因证实的原发性红热痛无关患者中，Goldberg 等人（2012）发现，与安慰剂相比，使用阻断 SCN9A 通道的口服化合物（XEN402） 治疗可显着减轻持续或诱发的疼痛。这些发现强调了使用罕见的遗传疾病来开发有针对性的治疗方法。
▼ 测绘
德伦斯等人（2001）确定了 5 个有多个原发性红热痛病例的亲属。通过在这些最大的家族中进行全基因组搜索，他们发现了强有力的证据表明该疾病与来自染色体 2q 的标记物存在关联。使用 D2S2330 获得最高的 lod 分数；最大 lod = 6.51。重组事件的分析确定标记 D2S2370 和 D2S1776 位于 2q31-q32 上的基因座两侧。这定义了一个 7.94 cM 的临界区间，其中包含原发性红热痛基因。其他家族中受影响的成员在 2q31-q32 上也有一个共同的单倍型。
在一个分离原发性红热痛的中国家庭中，Yang 等人（2004）发现该疾病与 D2S2370 和 D2S2345 之间的 5.98-cM 区域有关。
▼ 分子遗传学
在一个患有与 2q 染色体相关的原发性红热痛的中国家庭的受影响成员和一名散发患者中，Yang 等人（2004）鉴定了 SCN9A 基因中的突变（L858H，603415.0001；I848T，603415.0002）。
在患有原发性红热痛的佛兰芒家族的 5 名受影响成员中，Michiels 等人（2005）鉴定了 SCN9A 基因中的杂合突变（ 603415.0003 ）。
Finley 等人报告的 17 名受影响的家庭成员（1992），Dib-Hajj 等人（2005）鉴定了 SCN9A 基因中的杂合突变（ 603415.0004 ）。
小纤维神经病变
Faber 等人 在 28 名活检证实的小纤维神经病变患者中，有 8 名（28.6%）（2012）鉴定了 SCN9A 基因中的杂合功能获得性突变（参见，例如，603415.0023 - 603415.0025）。HEK293细胞和背根神经节神经元的体外功能表达研究表明，所有突变都导致背根神经节神经元过度兴奋，或者通过削弱慢速失活、去极化慢速和快速失活，或者导致增强的回流电流和增加动作电位的数量。由去极化引起。法伯等人（2012）假设增加的钠通道活性也可能通过钙输入反向钠钙交换引发轴突变性。突变没有一个是相同的那些初级红斑性肢痛或阵发性剧痛症（PEPD;实测值167400）。这些发现扩展了与 SCN9A 突变相关的表型。
Devigili 等人在一名患有小纤维神经病变的女性、她的姐姐和她们的母亲中表现为阵发性瘙痒（2014）鉴定了 SCN9A 基因中的杂合错义突变（I739V; 603415.0027 ）。在Devigili 等人报道的 3 名受影响的家庭成员中（2014） , Martinelli-Boneschi 等人（2017）所标识的杂合错义变异体，R2162S（c.6486G-C，rs368345789），在COL6A5基因（611916）。通过全外显子组测序发现的变异与家族中的疾病分离；它在 ExAC 和 gnomAD 数据库中的出现频率较低（2.5 x 10（-5））。没有进行 R2162S 变体的功能研究，但作者假设 COL6A5 变体可能促成了表型。Martinelli-Boneschi 等人（2017）注意到家庭中的母亲出现了自主神经障碍症状，包括心血管和交感神经胆碱能障碍，这可能与 SCN9A 突变有关。此外，3 名患者均未表现出通常发生在小纤维神经病变中的症状的长度依赖性分布，3 名患者中有 1 人在皮肤活检中没有小纤维神经病变。所有患者的瘙痒对加巴喷丁治疗反应良好。每个变体对表型的贡献尚不清楚。
▼ 发病机制
康明斯等人（2004 年）通过功能表达研究证明，与野生型通道相比，L858H 和 I848T 突变 SCN9A 通道在更多的负电位和大约 10 倍和 3 倍的失活动力学下被激活。研究结果表明，突变通道赋予外周感觉和交感神经元过度兴奋，导致红热痛的症状产生。
▼ 基因型/表型相关性
韩等人（2012）发现Faber 等人报告的 2 名小纤维神经病变患者没有明显的自主神经症状（2012）在 SCN9A 基因（ 603415.0026 ） 中携带相同的杂合 R185H 突变。另外三名患有小纤维神经病变和严重自主神经功能障碍的患者携带杂合 I739V 突变（603415.0027）。体外功能表达测定表明，R185H 突变使背根神经节神经元过度兴奋并增强了再生电流，但在颈上神经节的交感神经元中没有产生可检测的变化。I739V突变损害了背根神经节细胞和颈上神经节交感神经元的通道缓慢失活，并使背根神经节神经元过度兴奋。与 R185H 相比，I739V 使上神经节神经元低兴奋。韩等人（2012）表明突变对 2 种不同类型神经元的影响与疼痛症状和可变的自主神经功能障碍相关。
▼ 历史
S. Weir Mitchell（1878）首次描述并命名了红斑性肢痛。
Cross（1962）描述了一个家族，其中 4 代的成员患有肾病，男性也患有红斑性肢痛症。两名女性患有红斑性肢痛但没有肾病，1 名被认为没有肾病的女性有一个儿子患有红斑性肢痛和肾病。男性的肾脏疾病似乎比女性更严重。事实证明，克罗斯（1962）的家族实际上患有法布里病（ 301500 ），这是由大卫怀斯首先做出的诊断，他于 1962 年访问了克罗斯并研究了这个家庭（克罗斯，1989 年）。Opitz 等人的研究包括该家庭和来自多伦多的第二个家庭（1965 年）。
