家族性胸椎主动脉瘤 4

有证据表明这种形式的胸主动脉瘤和/或主动脉夹层与动脉导管未闭对应到 16p13.13-p12.2 可能是由肌球蛋白重链中的突变引起的 11基因（160745）。

有关家族性胸主动脉瘤的表型描述和遗传异质性的讨论，请参见607086。

▼ 临床特点

格兰西等人（2001）报道了一个家族的 3 代，其中 5 名成员患有主动脉夹层和/或动脉导管未闭（PDA; 607411）。先证者在 51 岁时接受了从主动脉瓣延伸到无名动脉的有症状的夹层主动脉瘤的修复。后来发现她有从胸中段到肾动脉上方的主动脉夹层，经过保守治疗，她67 岁时死于心力衰竭。先证者的女儿在 6 岁时修复了 PDA，在 28 岁时死于胸降主动脉和腹主动脉的广泛解剖。一个儿子在 28 岁时被发现有一个小的 PDA 和一个从主动脉窦延伸到膈肌的动脉瘤，并接受了两者的修复，但在术后早期死于左心室衰竭。另一个儿子被发现有一个带有夹层区域的升主动脉瘤，并在手术中接受了 PDA 修复和三尖瓣主动脉瓣和升主动脉的假体置换。3 名同胞的主动脉组织组织学检查显示前 2 例为囊性中层坏死，后者为粘液样变性。已故儿子的一个孙女在 7 个月大时被发现患有 PDA，在 21 个月时进行了修复，10 年后没有主动脉疾病的证据。

考文坚等人（2004）报道了一个由 179 名成员组成的法国家庭，其胸主动脉瘤和主动脉夹层的发生率异常高。调查的3代40名成员中，有16名受到影响。此外，还观察到11例动脉导管未闭。这些血管异常分布的分离分析提示具有常染色体显性遗传模式的单一遗传缺陷。考文坚等人（2004）得出结论，家族性胸主动脉瘤/夹层伴 PDA 可能是一种独特的孟德尔疾病。

考文坚等人（2005） 对来自法国家庭的 42 名无症状成员和 6 名已知有主动脉瘤/PDA 的个体进行了电影 MRI，由Khau Van Kien 等人报道（2004）。所有携带该疾病单倍型的个体，即使是无症状的，都表现出非常低水平的主动脉顺应性和扩张性，表明主动脉僵硬是该疾病的亚临床和早期表现。

▼ 测绘

考文坚等人（2005）对来自Khau Van Kien 等人报道的 3 代法国血统的 40 名成员进行了全基因组扫描（2004）。仅涉及 7 例胸动脉瘤/夹层病例的初步分析在标记 D16S3068 处染色体 16p 上的 theta = 0.0 处产生了 2.73 的最大 lod 评分；包含 5 例 PDA 病例的 lod 评分增加到 3.56。通过多点连锁分析，在标记 D16S3103 附近获得了 4.14 的最大 lod 分数；精细映射在 16p13.13-p12.2 处划定了一个关键的 20-cM 间隔。

▼ 分子遗传学

Khau Van Kien 等人鉴定的 16p 染色体上关键连锁区的基因之一（2004）是MYH11（ 160745 ），它编码平滑肌肌球蛋白重链，这是一种在平滑肌细胞中产生的主要特异性收缩蛋白。朱等人（2006 年）报道了 MYH11 基因的系统突变筛选，结果显示 2 个杂合突变影响了Khau Van Kien 等人报道的法国血统中的同一等位基因（2004 年）。第一个是替换内含子 32（IVS32+1G-T） 的剪接供体位点；第二个是外显子 37 的转变导致 arg1758 到 gln（R1758Q） 氨基酸变化（ 160745.0001）。在携带疾病单倍型的所有受试者中都发现了这两种突变，但在 340 条正常染色体中均未发现。在Glancy 等人描述的美国亲属中（2001），他们在MYH11基因（ 160745.0002 ） 的外显子 28 内检测到一个 72 个核苷酸的缺失。

潘努等人（2007）对来自 3 个非综合征性胸主动脉瘤和夹层（TAAD） 家族的 3 名先证者进行了 MYH11 基因测序，其中 1 名或更多成员有动脉导管未闭（PDA） 和 93 名来自无关 TAAD 家族但没有 PDA 的先证者，并确定了 2在3 TAAD / PDA家族（1紧密相连的错义突变160745.0003和160745.0004）和不同的错义突变在另一3 TAAD / PDA的家庭（160745.0005）。来自每个家族的突变阳性个体的主动脉切片的组织病理学分析显示，平滑肌细胞（SMC） 紊乱和主动脉中层 SMC 局灶性增生，以及 SMC 增生导致一些外膜血管管腔显着变窄. 胰岛素样生长因子-1（IGF1; 147440 ） 上调，突变主动脉和移植的 SMC中血管紧张素 II（ 106150 ） 血管炎症标志物的表达增强。潘努等人（2007）得出结论，MYH11 突变可能对 TAAD/PDA 的表型具有特异性，并导致明显的主动脉和闭塞性血管病变，可能由 IGF1 和血管紧张素 II 驱动。