核受体亚家族 2，F 组，成员 6

宫岛等人（1988）在人类基因组中鉴定了 2 个 ERBA 相关基因，命名为 EAR2 和 EAR3（ 132890 ），并通过 cDNA 克隆对其进行了表征。预计这些基因编码的蛋白质在一级结构上与类固醇激素和甲状腺激素的受体非常相似。此外，这两种基因产物的氨基酸序列非常相似，尤其是在 DNA 结合域（86% 同源性）和推定的配体结合域（76% 同源性）。使用 EAR DNA 探针与来自人类胎儿各种组织的 RNA 进行 Northern 杂交表明 EAR2 在肝脏中的表达很高，而 EAR3 的表达相对普遍。

▼ 测绘

通过对来自分选染色体的 DNA 进行杂交分析，Miyajima 等人（1988）表明 EAR2 基因位于 19 号染色体上，EAR3 基因位于 5 号染色体上。

巴勒等人（1997）进行了粘粒重叠群作图，表明 NR2F6 基因在染色体 19p13.1 上接近 MYO9B（ 602129 ） 100 kb 。

▼ 基因功能

通过酵母 1 杂交筛选和重组小鼠 Ear2 的体外测定，Liu 等人（2003）确定 Ear2 特异性结合 TGACCT 直接重复基序。Ear2 在小鼠肾肿瘤细胞中的过表达表明 Ear2 以剂量依赖性、增强子依赖性和序列特异性方式有效降低基线和类视黄醇诱导的小鼠肾素启动子活性。Ear2 中的突变消除了与 TGACCT 基序的结合，也消除了转录抑制。

通过计算机和生化分析，Hermann-Kleiter 等人（2008）将 NR2F6 上的 ser83 鉴定为蛋白激酶 C（PKC; 参见176960 ）的底物。NR2F6 有效拮抗小鼠 Th0 和 Th17 细胞诱导细胞因子表达的能力，包括 Il2（ 147680 ） 和 Il17（IL17A; 603149 ）。NR2F6 干扰 NFAT（参见600490）/AP1（165160）复合物的DNA 结合，但不干扰NF-kappa-B（参见164011），随后干扰NFAT 依赖性 IL17A 启动子的转录活性。基于这些发现和在 Nr2f6 -/- 小鼠中的发现（参见动物模型），Hermann-Kleiter 等人（2008） 得出结论，NR2F6 是体外和体内 Th17 分化的 CD4 阳性 T 细胞中 IL17 表达的转录抑制因子。

▼ 动物模型

沃内克等人（2005）发现 Nr2f6 缺失小鼠以预期的孟德尔比率出生，但它们显示出蓝斑（LC） 发育缺陷。对 Nr2f6 缺失小鼠 LC 中表达的基因的检查表明，Nr2f6 存在于导致 LC 发展的信号级联中，该级联以 Mash1（ASCL1; 100790 ）--Nr2f6--Phox2b（ 603851 ）--Phox2a（ARIX） 的顺序运行; 602753）。Nr2f6-null 成人中超过 70% 的 LC 神经元缺失，发育不全主要影响 LC 的背侧分裂，这通常将去甲肾上腺素能传出物投射到皮层。与此一致，去甲肾上腺素的皮质浓度在突变小鼠中降低了 4 倍。突变小鼠 LC 的缺陷也与昼夜节律行为和昼夜节律基因表达的缺陷有关。沃内克等人（2005）得出结论，在 LC 开发的早期需要 NR2F6。他们提出，LC 背侧的神经元至少部分地通过将去甲肾上腺素靶向释放到皮质区域来促进前脑时钟的调节。

赫尔曼-克莱特等人（2008）发现缺乏 Nr2f6 的小鼠有过度活跃的淋巴细胞，发展为迟发性免疫病理学，并且对 Th17 依赖性实验性自身免疫性脑脊髓炎高度敏感。