多发性自愈鳞状上皮瘤易感

对多发性自愈鳞状上皮瘤（MSSE） 的易感性是由染色体 9q22 上TGFBR1 基因（ 190181 ）中的杂合功能丧失突变赋予的。

▼ 说明

患有多发性自愈性鳞状上皮瘤（MSSE） 的个体会发展出多发侵袭性皮肤肿瘤，这些肿瘤会自发消退，留下凹痕。发病年龄变化很大，从 8 岁到 62 岁不等。该疾病呈常染色体显性遗传，大多数受影响的家庭来自苏格兰西部（Bose 等，2006）。MSSE 被认为是多种多发性角化棘皮瘤（Biskind 等人，1957 年；Haydey 等人，1980 年）。

▼ 临床特点

弗格森·史密斯（Ferguson Smith）（1934）首次在一个病例中描述了这种疾病，该病例是一名 23 岁的矿工，他在 16 岁时腿部首次出现斑点。病变自然愈合，但在邻近部位被其他部位取代，后来在面部和耳朵上。愈合后留下了凹陷的疤痕。病变在临床和组织学上类似于鳞状细胞癌。他继续工作，除了几个月膝盖的损伤使他无法跪下。Ferguson Smith（1948）提供了对该患者的随访。用镭治疗了他右腿上的大病变，“随后是胫骨坏死，最终，应患者自己的要求……膝盖以下截肢”。他戴着假体来掩盖鼻子的广泛破坏。Ferguson-Smith（1974）报道该患者于 1948 年 12 月死于“化脓性脑膜炎” 。Currie 和 Ferguson Smith（1952）报告了尸检结果。除面部、耳朵、手臂和腿外，肛门、阴囊和前腹壁的皮肤也受到影响。所有肿瘤均为分化良好的鳞状上皮瘤，伴有肛门和耳部病变的淋巴浸润。肛门肿瘤浸润肛管的括约肌和肌肉层。

Sommerville 和 Milne（1950）在连续 2 代中的每一代报告了 2 例。Biskind 等人提到了受影响的父子（1957 年）。德戈斯等人（1964）描述了一名妇女和 2 个女儿的情况。Ereaux 和 Schopflocher（1965）观察到受影响的兄弟姐妹。

弗格森-史密斯等人（1971 年），首先描述这种情况的皮肤科医生的遗传学家儿子回顾了苏格兰西部的 62 例病例。在皮肤的暴露区域更频繁地发现损伤。两个女孩在十三岁时出现了第一次病变；男性发病年龄最长为 56 ，女性发病年龄为 55 岁。女性的平均发病年龄为 25.5 ，男性为 26.9 岁。许多男性对男性的遗传、两性平等参与以及与 50:50 分离比例的精确一致证明是常染色体显性遗传。发现了一个“跳过一代”的例子：一名受影响男性的女儿和两个受影响女儿的母亲在 57 岁时进行全面检查时皮肤无瑕疵。

▼ 测绘

在对 13 个受影响家庭的研究中，Goudie 等人（1991）证明了 MSSE 基因座与染色体 9q31 上的几个标记之间的联系（标记 D9S29 的最大 lod 得分为 8.05）。古迪等人（1993）发现他们指定为 ESS1 的基因座与 9q31 紧密连锁（D9S53 的最大 lod 得分为 9.02）。多点连锁分析表明，该疾病位点可能位于 D9S58（9q22.3-q31） 和 ASSP3 之间，ASSP3 是精氨琥珀酸合成酶（ASS; 603470 ）的假基因，位于 9q11-q22。在孤立确定的家庭中比较与 MESS 相关的标志物表明该疾病的共同起源。

通过对受影响个体的直接测序和多态性分析，Richards 等人（1997）排除了 XPA（ 611153 ） 基因作为MSSE中的突变位点。修补（PTCH; 601309）基因突变在戈尔林综合症（109400）; MSSE 家族显示在 3 个新的基因内 PTCH 多态性上共享一个共同的单倍型。尽管在 MSSE 家族中未检测到突变，但 PTCH 并未被排除为 MSSE 基因。理查兹等人（1997）得出结论，MSSE 基因位于 D9S197 和 D9S287/D9S1809 之间的染色体 9q22.3 上。

布莱尔等人（1998）生成了 9q22.1-q22.3 的综合物理和遗传图谱。该区域包括 MSSE 临界区间，作者估计为 2 Mb。

博斯等人（2006）将 MSSE 关键区域细化为 ZNF169（ 603404 ） 和 FANCC（ 227645 ） 基因之间的间隔小于 1-cM 。作者指出，基因组的物理组装与该区域的遗传图谱之间存在一些差异。他们发现标记的顺序是 D9S196-ZNF169-D9S280-FANCC-D9S1816-D9S287。遗传作图排除了涉及 MSSE 的 ZNF169、FANCC、PTCH 和 TGFBR1（ 190181 ） 基因；进一步的分子分析排除了 CDC14B（ 603505 ） 基因。12 个肿瘤中有 5 个的组织分子分析显示 MSSE 区域杂合性缺失，正常等位基因缺失。研究结果表明，MSSE 基因可能是一种肿瘤抑制基因。

▼ 分子遗传学

Goudie 等人在 18 个不同 MSSE 家庭的受影响成员中（2011）鉴定了 TGFBR1 基因中的 11 种不同杂合突变（参见，例如，190181.0009 - 190181.0012）。使用高通量基因组测序和外显子阵列捕获包含 MSSE 基因座的 24.2-Mb 区域发现了第一个突变。通过测序研究了其他家庭。在 6 个苏格兰家庭中发现了一种突变 G52R（ 190181.0010 ），包括Ferguson-Smith 等人报道的那些（1971 年）。Goudie 等人鉴定的突变（2011）发生在细胞外配体结合结构域或蛋白质的丝氨酸/苏氨酸激酶结构域中，并且所有这些都被预测或证明会导致受体功能丧失。一些突变携带者不受影响，一些患者的肿瘤组织显示野生型等位基因杂合性缺失。总体而言，这些发现与作为肿瘤抑制因子的野生型 TGFBR1 一致，直到通过经典的第二次打击导致体细胞缺失导致癌发生。

▼ 种群遗传学

弗格森-史密斯等人（1971）收集了苏格兰西部 62 例病例的可靠信息，并提出所有苏格兰病例均源自 1790 年之前发生的单一突变。苏格兰病例来自 11 个孤立确定的家庭，但可以证明一些家系的谱系联系。

▼ 命名法

当发现符号 ESS1 已用于酿酒酵母中的细胞分裂基因时，第 9 号染色体上的自愈鳞状上皮瘤基因座的符号从 ESS1 更改为 MSSE（Richards 等，1997）。