AMED 综合征

有证据表明 AMED 综合征（AMEDS）是由染色体 4q 上的ADH5基因（ 103710 ）中的纯合或复合杂合突变伴随 ALDH2 基因中的特定纯合或杂合等位基因引起的，因此在此条目中使用了数字符号（#）（E504K；100650.0001 ）在染色体 12q24 上。这两种基因的缺陷都是疾病表现所必需的，这与双基因遗传一致。

▼ 说明

AMED 综合征（AMEDS）是一种常染色体隐性双基因多系统疾病，其特点是智力发育受损、骨髓衰竭和骨髓增生异常综合征（MDS）在儿童期出现，以及整体发育不良和身材矮小。 , 2020 年）。

有关骨髓衰竭综合征（BMFS）遗传异质性的讨论，请参见 BMFS1（ 614675 ）。

▼ 临床特点

奥卡等人（2020）报道了来自 8 个不相关的日本家庭的 10 名患者患有包括骨髓衰竭、生长不良和全球发育迟缓在内的综合征性疾病。3 名患者在 2 至 9 岁之间死亡，而 7 名患者在第二个 10 岁时还活着。来自 4 至 8 家庭的 7 名患者获得了详细的临床特征。大多数患者在生命的最初几个月或几年内出现发育迟缓、身材矮小、发育迟缓和骨髓衰竭，表现为全血细胞减少或贫血、血小板减少和白细胞减少。骨髓检查显示各种类型的骨髓增生异常综合征（MDS）伴三系发育不良；1例确诊为急性髓系白血病。四名患者接受了骨髓移植。患者体重增加不佳，生长受损，表现为身材矮小（低至-4. 5 SD）和小头畸形（低至 -5.8）。所有人都有运动技能受损、智力障碍、学习障碍和言语迟缓的全球发育迟缓；有些人有行为问题，包括多动症和自闭症。少数患者有不同的附加特征，如皮肤色素沉着过度、汗少、拇指过长、脚趾移位、轻度畸形面部特征、甲状腺功能减退、白质脑病和额叶萎缩。没有人出现晒伤。该表型类似于由 DNA 修复缺陷引起的其他骨髓衰竭疾病。在进行基因分析之前，一些患者在临床上被诊断出患有范可尼贫血等疾病（参见例如 FANCA；和言语延迟；有些人有行为问题，包括多动症和自闭症。少数患者有不同的附加特征，如皮肤色素沉着过度、汗少、拇指过长、脚趾移位、轻度畸形面部特征、甲状腺功能减退、白质脑病和额叶萎缩。没有人出现晒伤。该表型类似于由 DNA 修复缺陷引起的其他骨髓衰竭疾病。在进行基因分析之前，一些患者在临床上被诊断出患有范可尼贫血等疾病（参见例如 FANCA；和言语延迟；有些人有行为问题，包括多动症和自闭症。少数患者有不同的附加特征，如皮肤色素沉着过度、汗少、拇指过长、脚趾移位、轻度畸形面部特征、甲状腺功能减退、白质脑病和额叶萎缩。没有人出现晒伤。该表型类似于由 DNA 修复缺陷引起的其他骨髓衰竭疾病。在进行基因分析之前，一些患者在临床上被诊断出患有范可尼贫血等疾病（参见例如 FANCA；和额叶萎缩。没有人出现晒伤。该表型类似于由 DNA 修复缺陷引起的其他骨髓衰竭疾病。在进行基因分析之前，一些患者在临床上被诊断出患有范可尼贫血等疾病（参见例如 FANCA；和额叶萎缩。没有人出现晒伤。该表型类似于由 DNA 修复缺陷引起的其他骨髓衰竭疾病。在进行基因分析之前，一些患者在临床上被诊断出患有范可尼贫血等疾病（参见例如 FANCA；227650 ）或 Bloom 综合征（BLM; 210900 ）。

▼ 遗传

Oka 等人报道的家庭中 AMEDS 的遗传模式（2020）与常染色体隐性双基因遗传一致。

▼ 分子遗传学

在来自 8 个不相关的日本 AMEDS 家庭的 10 名患者中，Oka 等人（2020）鉴定了ADH5基因中的纯合或复合杂合突变（ 103710.0001 - 103710.0003 ）。通过全外显子组测序发现的突变与可获得父母 DNA 的家庭中的疾病分离。一些患者的成纤维细胞的免疫印迹分析显示，与对照组相比，ADH5 蛋白水平显着降低，这与功能丧失效应一致。与对照组相比，患者细胞对甲醛处理的敏感性增加。值得注意的是，范可尼贫血（参见例如 FANCA；227650） DNA 链间交联（ICL）修复途径完好无损。在 gnomAD 或几个大型日本对照数据库中未发现纯合 ADH5 功能丧失变体。然而，通过对大型日本对照数据库的筛选，在一名健康的 55 岁女性中发现了 ADH5 基因中的纯合 S75N 变体。使用 S75N 构建体的体外功能表达研究表明，该突变导致蛋白质水平严重下降，并且 S75N 突变细胞对甲醛的敏感性与 ADH5 缺失细胞一样，与功能丧失效应一致。这表明仅 ADH5 缺乏不足以导致 AMEDS，促使人们寻找另一个遗传因素。ALDH2 基因（ rs671 ; 100650.0001）中的 E504K 变体分析）显示，所有 10 名 AMEDS 患者均携带 1 份（7 例）或 2 份（3 例）有缺陷的 ALDH2 等位基因，证实为双基因疾病。具有 S75N ADH5 变体的健康女性携带纯合野生型 ALDH2 等位基因。此外，所有 3 例 E504K 等位基因纯合子（N1254、N1037 和 N1270）的 AMEDS 病例都具有更严重的表型，并伴有额外的神经系统异常（额叶萎缩、白质脑病）、明显的运动恶化、AML 和早期死亡。这些发现表明，由 E504K 确定的醛解毒活性会影响 AMEDS 的严重程度。U2OS 细胞的体外功能表达研究表明，虽然 ADH5 或 ALDH2 的缺失会减弱细胞周期进程，但两种基因的缺失都会导致甲醛处理后 DNA 复制的显着抑制。ADH5-null 细胞不受某些醛处理的不利影响。来自患者的 AMEDS 细胞在暴露于甲醛后显示出显着的 DNA 损伤，这可以通过野生型 ADH5 或 ALDH2 的异位表达完全挽救，这表明这两个基因都参与了甲醛解毒。ADH5缺失的CD34+造血祖干细胞与ALDH2变异体相结合，增殖和分化能力受损，提示甲醛解毒缺陷可引起广泛的造血异常。Adh5 功能丧失与 Aldh2 活性降低相结合，概括了小鼠 AMEDS 的表型（参见动物模型）。来自患者的 AMEDS 细胞在暴露于甲醛后显示出显着的 DNA 损伤，这可以通过野生型 ADH5 或 ALDH2 的异位表达完全挽救，这表明这两个基因都参与了甲醛解毒。ADH5缺失的CD34+造血祖干细胞与ALDH2变异体相结合，增殖和分化能力受损，提示甲醛解毒缺陷可引起广泛的造血异常。Adh5 功能丧失与 Aldh2 活性降低相结合，概括了小鼠 AMEDS 的表型（参见动物模型）。来自患者的 AMEDS 细胞在暴露于甲醛后显示出显着的 DNA 损伤，这可以通过野生型 ADH5 或 ALDH2 的异位表达完全挽救，这表明这两个基因都参与了甲醛解毒。ADH5缺失的CD34+造血祖干细胞与ALDH2变异体相结合，增殖和分化能力受损，提示甲醛解毒缺陷可引起广泛的造血异常。Adh5 功能丧失与 Aldh2 活性降低相结合，概括了小鼠 AMEDS 的表型（参见动物模型）。ADH5缺失的CD34+造血祖干细胞与ALDH2变异体相结合，增殖和分化能力受损，提示甲醛解毒缺陷可引起广泛的造血异常。Adh5 功能丧失与 Aldh2 活性降低相结合，概括了小鼠 AMEDS 的表型（参见动物模型）。ADH5缺失的CD34+造血祖干细胞与ALDH2变异体相结合，增殖和分化能力受损，提示甲醛解毒缺陷可引起广泛的造血异常。Adh5 功能丧失与 Aldh2 活性降低相结合，概括了小鼠 AMEDS 的表型（参见动物模型）。奥卡等人（2020）强调 AMEDS 是一种真正的双基因疾病，因为 2 个不同基因（ADH5 和 ALDH2）的变异对于导致该疾病是必要且足够的。尽管 ALDH2 变体影响疾病的严重程度，但它仍然对疾病发展至关重要。研究结果提出了一种机制，其中高反应性遗传毒性化学物质（如甲醛）的酶解毒过程中的缺陷导致 DNA 损伤的积累，从而使 DNA 修复途径负担过重，从而导致多系统效应。

▼ 动物模型

奥卡等人（2020）产生了缺乏 Adh5 并携带杂合或纯合 Aldh2 E506K 等位基因（相当于人类 E504K）的双基因小鼠。与对照组相比，双基因突变小鼠表现出严重的产后生长障碍，伴有恶病质、皮肤色素沉着过度和与自我更新造血干细胞数量减少相关的贫血。存在剂量依赖性效应，表明 Aldh2 变体的杂合性或纯合性是临床表现严重程度的基础。