TBC1 域家族成员 2B，伴有癫痫发作和牙龈过度生长的神经发育障碍

TBC1D2B 是一种 GTP 酶激活蛋白（GAP），可与 RAB22A（ 612966 ）和 RAB22B（RAB31; 605694 ）（ Kanno et al., 2010 ）相互作用。TBC1D2B 在囊泡转移中发挥作用，包括早期内吞作用（Harms 等人总结，2020）。

▼ 克隆与表达

菅野等人（2010）报道小鼠 Tbc1d2b 是人类 KIAA1055 的直系同源物，含有 965 个氨基酸。它有一个 N 端血小板-白细胞C 激酶底物（PLEK; 173570 ）同源（PH）结构域、2 个位于其中心区域的潜在卷曲螺旋（CC）结构域和一个 C 端 TBC 结构域。

▼ 测绘

Gross（2021）基于 TBC1D2B 序列（GenBank BC033712 ）与基因组序列（GRCh38）的比对，将 TBC1D2B 基因对应到染色体 15q24.3-q25.1 。

▼ 基因功能

Kanno 等人使用下拉测定法（2010）表明 Tbc1d2b 在小鼠和大鼠细胞中与 Rab22a 和 Rab22b 相互作用。删除分析表明，小鼠 Tbc1d2b 通过其包含 CC 结构域的区域结合 Rab22a 和 Rab22b。Tbc1d2b 和 Rab22a 共定位于小鼠胚胎成纤维细胞的内体。然而，在体外试验中，Tbc1d2b 对 Rab22a 没有显示出显着的 GAP 活性。

Manshouri 等人使用生化和遗传筛选（2019）表明，核小体重塑和去乙酰化酶（NURD）复合物与非小细胞肺癌（NSCLC；参见211980 ）细胞中的ZEB1（ 189909 ）相互作用，并作为 ZEB1 辅助阻遏物发挥作用。作者将 TBC1D2B 确定为 ZEB1/NURD 复合体的目标。ZEB1/NURD 复合物对 TBC1D2B 的下调增加了 RAB22 的活化并促进了 E-钙粘蛋白（CDH1; 192090 ）的内化和降解，从而增强了 NSCLC 的转移。

在 HeLa 细胞中，Harms 等人（2020）发现 TBC1D2B 与细胞内囊泡中的早期内体标记蛋白 RAB5（ 179512 ）和 EEA1（ 605070 ）共定位，表明 TBC1D2B 在早期内体途径中的作用。

▼ 分子遗传学

在来自 3 个无关家庭的 4 名患有癫痫和牙龈过度生长的神经发育障碍（NEDSGO; 619323 ）的患者中，Harms 等人（2020）鉴定了 TBC1D2B 基因中的纯合子或复合杂合子功能丧失突变（ 619152.0001 - 619152.0005 ）。通过全外显子组或全基因组测序发现并通过 Sanger 测序确认的突变与家族中的疾病分离。有3个无义突变和2个移码突变。未进行变体的功能研究，但来自 2 名患者（患者 1 和 4）的细胞没有可检测到的 TBC1D2B 蛋白表达。HeLa 细胞中 CRISPR/Cas9 介导的 TBC1D2B 敲低损害了 EGFR（ 131550）内吞作用并导致血清饥饿期间细胞活力降低和细胞凋亡增加。作者推测，TBC1D2B 缺乏可能导致 E-钙粘蛋白（CDH1; 192090 ）的降解增强，它在上皮间质转化（EMT）中发挥作用，其中异常可能是老年患者牙龈过度生长的基础。总体而言，研究结果表明，这些突变导致早期内吞转移不足和细胞死亡增加。

▼ 等位基因变体（ 5个精选示例）：

.0001 伴有癫痫发作和牙龈过度生长的神经发育障碍
TBC1D2B，LEU793TER
在一名 27 岁的印度裔男性（患者 1）中，患有癫痫和牙龈过度生长的神经发育障碍（NEDSGO; 619323 ） Harms 等人（2020 年）在 TBC1D2B 基因中鉴定出纯合 c.2378T-A 颠换（c.2378T-A，NM_144572.1），导致 leu793-to-ter（L793X）替换。通过基于三重奏的外显子组测序发现并通过 Sanger 测序确认的突变与家族中的疾病分离。它不存在于 gnomAD 数据库中。对患者细胞的分析显示 mRNA 水平降低且未检测到 TBC1D2B 蛋白，这与功能完全丧失一致。该患者有一个同样患病的姐姐，她在 25 岁时去世；该患者无法获得 DNA。

.0002 伴有癫痫发作和牙龈过度生长的神经发育障碍
TBC1D2B，1-BP DUP，426T
在一名 8.5 岁的欧洲血统女孩（患者 3）中，患有癫痫和牙龈过度生长的神经发育障碍（NEDSGO；619323），Harms 等人（2020）确定了 TBC1D2B 基因中的复合杂合功能丧失突变：1 bp 重复（c.426dupT，NM_144572.1），导致移码和过早终止（作者指定为 Asn143Ter）和 c .1480C-T 过渡，导致 gln494-to-ter（Q494X; 619152.0003）替代。通过基于三重奏的基因组测序发现并通过 Sanger 测序确认的突变与家族中的疾病分离。gnomAD 数据库中不存在移码突变，而在杂合状态下发现了一次 Q494X 无义突变（频率为 0.000466%）。患者细胞不可用于研究。

.0003 伴有癫痫发作和牙龈过度生长的神经发育障碍
TBC1D2B、GLN494TER
讨论 TBC1D2B 基因中的 c.1480C-T 转换（c.1480C-T，NM_144572.1），导致 gln494-to-ter（Q494X）取代，在复合杂合状态的患者中发现Harms 等人的伴有癫痫发作和牙龈过度生长的神经发育障碍（NEDSGO; 619323 ）（2020），见619152.0002。

.0004 伴有癫痫发作和牙龈过度生长的神经发育障碍
TBC1D2B，2-DP DEL，NT658
在一个 8 个月大的欧洲和车臣血统男孩（患者 4）中，患有癫痫和牙龈过度生长的神经发育障碍（NEDSGO；619323），Harms 等人（2020）鉴定了 TBC1D2B 基因中的复合杂合功能丧失突变：2 bp 缺失（c.658_659del，NM_144572.1），导致移码和过早终止（Leu220GlufsTer6）和 c.2295C-G颠换，导致 tyr765-to-ter（Y765X; 619152.0005）替代。通过基于三重奏的外显子组测序发现并通过 Sanger 测序确认的突变与家族中的疾病分离。gnomAD 数据库中不存在这两种变体。对患者细胞的分析显示 mRNA 水平降低且未检测到 TBC1D2B 蛋白，这与功能完全丧失一致。在 8 个月大时，患者在报告时没有牙龈过度生长，但作者认为随着时间的推移可能会出现其他特征。

.0005 伴有癫痫发作和牙龈过度生长的神经发育障碍
TBC1D2B，TYR765TER
讨论 TBC1D2B 基因中的 c.2295C-G 颠换（c.2295C-G，NM_144572.1），导致 tyr765-to-ter（Y765X）取代，在复合杂合状态下发现Harms 等人的伴有癫痫发作和牙龈过度生长的神经发育障碍（NEDSGO; 619323 ）（2020），见619152.0004。