免疫缺陷 76

有证据表明免疫缺陷 76（IMD76）是由染色体 19p13 上的 FCHO1 基因（ 613437 ）中的纯合突变引起的，因此此条目使用了数字符号（#）。

▼ 说明

免疫缺陷 76（IMD76）是一种常染色体隐性遗传的原发性免疫疾病，其特征是在儿童早期反复发生细菌、病毒和真菌感染。实验室研究显示 T 细胞淋巴细胞减少，并可能显示不同的 B 细胞或免疫球蛋白异常。在一些患者中发现的更多可变特征包括淋巴瘤和神经系统特征。尽管骨髓移植可以治愈，但许多患者在儿童时期死亡（Lyszkiewicz 等人总结，2020 年）。

▼ 临床特点

卡尔佐尼等人（2019）报告了 5 名无关儿童在出生后的头几个月或几年内出现与 T 细胞淋巴细胞减少症相关的反复感染。这些家庭有意大利、土耳其和阿尔及利亚血统；4人是近亲。患者有细菌、分枝杆菌、病毒和真菌来源的呼吸道、胃肠道和皮肤感染。两名患者患有 EBV 病毒血症。P2 和 P3 在 X 光片上没有胸腺阴影。实验室评估显示所有患者的 CD4+ 和 CD8+ T 细胞减少；有些人的 B 细胞水平低，Ig 水平升高或降低，抗体反应差。两名患者（P1 和 P2）成功进行了骨髓移植，而另外 3 名患者在儿童时期死亡。P3 在 8 岁时出现弥漫性淋巴结病和 EBV 病毒血症。骨髓活检示噬血细胞性淋巴组织细胞增多症，淋巴结活检显示为 EBV 阴性弥漫性大 B 细胞淋巴瘤。他同时患有淋巴细胞减少症和中性粒细胞减少症，并死于呼吸衰竭。P5 在 6 岁时出现发烧、呼吸困难、鹅口疮、共济失调和癫痫发作。胸部CT显示实变，呼吸道培养有肺炎克雷伯菌。脑成像显示小脑病变被确定为淋巴瘤样肉芽肿病。实验室研究显示 CD4+ T 细胞淋巴细胞减少、IgM 增加和 EBV 病毒血症。她死于呼吸衰竭。除了复发性感染，包括播散性卡介苗外，P4 在儿童早期经历了与共济失调和震颤相关的神经运动退化；她在 4 岁时死于呼吸衰竭。并死于呼吸衰竭。P5 在 6 岁时出现发烧、呼吸困难、鹅口疮、共济失调和癫痫发作。胸部CT显示实变，呼吸道培养有肺炎克雷伯菌。脑成像显示小脑病变被确定为淋巴瘤样肉芽肿病。实验室研究显示 CD4+ T 细胞淋巴细胞减少、IgM 增加和 EBV 病毒血症。她死于呼吸衰竭。除了复发性感染，包括播散性卡介苗外，P4 在儿童早期经历了与共济失调和震颤相关的神经运动退化；她在 4 岁时死于呼吸衰竭。并死于呼吸衰竭。P5 在 6 岁时出现发烧、呼吸困难、鹅口疮、共济失调和癫痫发作。胸部CT显示实变，呼吸道培养有肺炎克雷伯菌。脑成像显示小脑病变被确定为淋巴瘤样肉芽肿病。实验室研究显示 CD4+ T 细胞淋巴细胞减少、IgM 增加和 EBV 病毒血症。她死于呼吸衰竭。除了复发性感染，包括播散性卡介苗外，P4 在儿童早期经历了与共济失调和震颤相关的神经运动退化；她在 4 岁时死于呼吸衰竭。脑成像显示小脑病变被确定为淋巴瘤样肉芽肿病。实验室研究显示 CD4+ T 细胞淋巴细胞减少、IgM 增加和 EBV 病毒血症。她死于呼吸衰竭。除了复发性感染，包括播散性卡介苗外，P4 在儿童早期经历了与共济失调和震颤相关的神经运动退化；她在 4 岁时死于呼吸衰竭。脑成像显示小脑病变被确定为淋巴瘤样肉芽肿病。实验室研究显示 CD4+ T 细胞淋巴细胞减少、IgM 增加和 EBV 病毒血症。她死于呼吸衰竭。除了复发性感染，包括播散性卡介苗外，P4 在儿童早期经历了与共济失调和震颤相关的神经运动退化；她在 4 岁时死于呼吸衰竭。

Lyszkiewicz 等人（2020）报告了来自 7 个不相关的近亲家庭的 10 名 IMD76 患者。这些家庭有德国、土耳其、沙特阿拉伯、阿尔及利亚和巴勒斯坦血统。所有患者都有严重的细菌、病毒或真菌感染，表现为反复肺炎、中耳炎、腹泻、口腔炎、念珠菌病、牙龈炎和各种真菌病。几名患者未能茁壮成长。实验室研究显示 CD4+ T 细胞减少。一些患者合并了 B 细胞和 T 细胞淋巴细胞减少症，大多数患者患有低丙种球蛋白血症。一名患者患有烟雾病综合征（见252350）伴有短暂的左侧偏瘫和小头畸形。2 名患者发展为弥漫性大 B 细胞淋巴瘤，1 名发展为 EBV+ 霍奇金淋巴瘤。患者要么接受了造血干细胞移植，要么正在等待造血干细胞移植，要么死于这种疾病。

▼ 遗传

Calzoni 等人报道的家族中 IMD76 的遗传模式（2019）与常染色体隐性遗传一致。

▼ 分子遗传学

在 5 名 IMD76 无关的先证者中，Calzoni 等人（2019）鉴定了 FCHO1 基因中的纯合假定功能丧失突变（参见，例如，613437.0001 - 613437.0003）。其中四个家庭是近亲。通过全外显子组或候选基因测序发现并通过 Sanger 测序确认的突变与家族中的疾病分离。有 2 个剪接位点突变、2 个移码突变和一个框内缺失。gnomAD 数据库中没有所有内容。与对照相比，来自 1 名患者（P2）的 T 细胞在 CD3/CD28 刺激后表现出增殖受损和细胞凋亡增加。卡尔佐尼等人（2019）注意到网格蛋白介导的内吞作用对有丝分裂很重要。患者细胞还表现出转铁蛋白受体的内化减少（TFRC；190010），这与网格蛋白介导的内吞作用缺陷一致。相比之下，T 细胞受体（TCR）/CD3 的内吞内化，作者称其不依赖于网格蛋白，保留在来自 P2 的活化 T 细胞中。

Lyszkiewicz 等人在来自 7 个不相关家庭的 10 名 IMD76 患者中（2020）鉴定了 FCHO1 基因中的纯合突变（参见，例如，613437.0002；613437.0004 - 613437.0006）。通过全外显子组测序发现并通过 Sanger 测序确认的突变与家族中的疾病分离。有 2 个错义、2 个剪接位点、一个无义和一个移码突变。来自 1 名患者（C 族）的 T 细胞具有称为 Stop687（ 613437.0002 ）的移码突变）在 TCR 刺激后表现出增殖受损和细胞因子产生不良。T 细胞系中 FCHO1 的缺失破坏了 CD3:TCR 复合物的内吞内化，可能是由于钙动员受损。野生型 FCHO1 可以挽救这些缺陷，但突变型 FCHO1 不能挽救这些缺陷。用 3 种突变蛋白转染的 HEK293 细胞的进一步体外功能表达研究显示出取决于突变位置的不同影响。影响 C 末端 mu-HD 结构域（R679P 和 Stop687）的两个突变减少了与伴侣蛋白的相互作用，而影响 N 末端 F-BAR 结构域（A34P）的突变导致形成与质膜。没有一个突变体与内源性网格蛋白共定位，并且都未能促进网格蛋白包被的凹坑和囊泡的形成。患者成纤维细胞显示转铁蛋白受体的内吞作用正常，表明该突变不会改变整体内吞作用。Lyszkiewicz 等人（2020）得出结论，FCHO1 和网格蛋白介导的内吞作用在 T 细胞发育和功能中发挥重要作用，并且这些功能丧失突变会损害 TCR 内化和免疫反应过程中的后续信号传导。