神经变性、儿童期发病、肌张力减退、呼吸功能不全和脑成像异常

有证据表明儿童期发病的神经变性伴肌张力减退、呼吸功能不全和脑成像异常（CONRIBA） 是由染色体 1p36 上CLCN6 基因（ 602726 ）的杂合突变引起的。

▼ 说明

伴有张力减退、呼吸功能不全和脑成像异常（CONRIBA） 的儿童期发病神经退行性变的特点是在婴儿期或儿童早期明显出现严重的整体发育迟缓。受影响的个体有肌张力减退、运动发育受损、呼吸功能不全和需要干预的喂养困难。智力和语言发育也延迟，大多数有视觉缺陷，包括皮层视盲、眼球震颤和内斜视。这种疾病是进行性的，表现为与神经变性一致的发育退化。虽然没有观察到明显的癫痫发作，但一些患者可能有发作性肌张力亢进或呼吸暂停，脑电图可能显示非特异性异常。脑成像显示独特的扩散限制信号异常影响脑干、小脑、和皮质脊髓束。可能会过早死亡（总结Polovitskaya 等人，2020 年）。

▼ 临床特点

波洛维茨卡娅等人（2020）报道了 3 名不相关的儿童，年龄从 18 个月到 6 岁不等，患有与 CLCN6 基因从头突变相关的类似神经退行性疾病。通过 GeneMatcher 程序确定了对未确诊疾病进行外显子组测序的患者。一名患者（P2） 在 23 个月大时死亡。从婴儿期开始，所有人都有严重的全球发育迟缓，肌张力减退，无法行走，智力发育受损，言语不佳或缺失。他们出现通气不足、呼吸功能不全和需要气管切开和管饲的喂养困难，以及神经源性膀胱（2 名患者）。视觉异常包括皮质盲、视盘抬高、眼球震颤、内斜视和斜视性弱视。虽然没有人有明显的癫痫发作，2 人出现脑电图异常，1 人出现凝视、张力亢进和氧饱和度下降。脑成像显示进行性皮质萎缩和对称性扩散受限，涉及皮质脊髓束、小脑和脑干。对所有患者进行的肌肉活检显示有轻度肌病伴纤维类型变化、线粒体肌膜下积聚和脂肪泡的证据。更多可变特征包括对疼痛不敏感、多汗、体温调节异常和伴有反射消失的感觉性周围神经病。患者 1 的血清铜减少、结节性毛滴虫和皮肤活检异常弹性纤维。患者 2，有牛奶咖啡斑并经基因证实为 NF1（脑成像显示进行性皮质萎缩和对称性扩散受限，涉及皮质脊髓束、小脑和脑干。对所有患者进行的肌肉活检显示有轻度肌病伴纤维类型变化、线粒体肌膜下积聚和脂肪泡的证据。更多可变特征包括对疼痛不敏感、多汗、体温调节异常和伴有反射消失的感觉性周围神经病。患者 1 的血清铜减少、结节性毛滴虫和皮肤活检异常弹性纤维。患者 2，有牛奶咖啡斑并经基因证实为 NF1（脑成像显示进行性皮质萎缩和对称性扩散受限，涉及皮质脊髓束、小脑和脑干。对所有患者进行的肌肉活检显示有轻度肌病伴纤维类型变化、线粒体肌膜下积聚和脂肪泡的证据。更多可变特征包括对疼痛不敏感、多汗、体温调节异常和伴有反射消失的感觉性周围神经病。患者 1 的血清铜减少、结节性毛滴虫和皮肤活检异常弹性纤维。患者 2，有牛奶咖啡斑并经基因证实为 NF1（线粒体和脂肪泡的肌膜下堆积。更多可变特征包括对疼痛不敏感、多汗、体温调节异常和伴有反射消失的感觉性周围神经病。患者 1 的血清铜减少、结节性毛滴虫和皮肤活检异常弹性纤维。患者 2，有牛奶咖啡斑并经基因证实为 NF1（线粒体和脂肪泡的肌膜下堆积。更多可变特征包括对疼痛不敏感、多汗、体温调节异常和伴有反射消失的感觉性周围神经病。患者 1 的血清铜减少、结节性毛滴虫和皮肤活检异常弹性纤维。患者 2，有牛奶咖啡斑并经基因证实为 NF1（162200 ）, 出现不自主运动伴运动障碍和舞蹈手足徐动症。

▼ 遗传

Polovitskaya 等人在 CONRIBA 患者中发现的 CLCN6 基因杂合突变（2020）从头开始。

▼ 分子遗传学

在 3 名 CONRIBA 无关儿童中，Polovitskaya 等人（2020）在 CLCN6 基因（Y553C; 602726.0001 ） 中发现了一个从头杂合错义突变）。通过全外显子组测序发现突变，并通过 Sanger 测序确认。用突变蛋白转染的 CHO 细胞的电生理研究表明，与野生型相比，激活电流减慢，达到更大的稳态振幅。与野生型不同，突变通道在低 pH 值存在下没有表现出活性降低，表明对低 pH 值不敏感，这进一步有助于功能获得效应。用突变蛋白转染的 HeLa 细胞产生异常大的细胞质囊泡，可能是由于增强的融合，这些囊泡酸化程度很低。Bafilomycin 治疗废除了液泡生成，表明 H（+） 驱动的 Cl- 积累渗透驱动囊泡扩大。尽管患者来源的成纤维细胞没有显示出扩大的空泡，但作者推测神经元细胞.