肌原纤维肌病 11

有证据表明肌原纤维肌病 11（MFM11）是由染色体 17q11 上的 UNC45B 基因（ 611220 ）中的纯合或复合杂合突变引起的，因此此条目使用了数字符号（#）。

▼ 说明

Myofibrillar myopathy-11（MFM11）是一种常染色体隐性遗传的骨骼肌疾病，其特征是在生命的头十年出现缓慢进展的近端肌肉无力。一些患者可能在出生时出现肌张力减退和喂养困难，而其他患者则在儿童中期出现。尽管大多数患者在 2 至 3 岁时表现出步行延迟，但所有患者在成年后仍能走动。更多可变特征可能包括呼吸用力肺活量降低、心脏特征可变和小腿肥大。骨骼肌活检显示肌病性改变，纤维大小、1 型纤维优势、集中的细胞核、偏心放置的核心样病变，以及具有 Z 线流动和异常肌原纤维聚集体或包涵体的肌原纤维模式扭曲（总结Donkervoort 等人，2020 年）。

有关肌原纤维肌病的表型描述和遗传异质性的讨论，请参见 MFM1（ 601419 ）。

▼ 临床特点

达夫萨里等人（2019）报告了一名患有先天性肌病的 11 岁男孩，他的父母是黎巴嫩血亲。他出生时出现肌张力减退和喂养困难，后来分别在 10 个月和 20 个月大时出现轻度运动迟缓，坐着和走路。他的高尔斯征阳性，无法跑步，说话时带鼻音，但没有面部无力、吞咽困难或眼肌麻痹。用力肺活量降低至 70%，超声心动图正常。血清肌酸激酶没有增加。骨骼肌活检示肌病性改变，纤维大小变异，纤维肥大萎缩，细胞核集中，肌纤维中心有核样病变。2 型纤维几乎不存在。电子显微镜显示肌原纤维结构的许多苍白核心样改变，伴随肌原纤维解体和 Z 带流动。有一些线粒体内含物，以及细胞器的肌膜下积累。

Donkervoort 等人（2020）报道了来自 8 个不相关家庭的 10 名患者，他们患有类似的早发性进行性肌病。这些家庭是通过协作努力和 GeneMatcher 计划从不同的临床和研究小组中确定的。他们有不同的种族血统，包括西班牙裔、土耳其裔、泰国裔、西西里裔和瑞典裔。患者 P1 至 P8 的年龄范围为 18 至 55 ，而 P9 和 P10 分别为 6 岁和 10 岁。大多数患者在出生后的头几年出现轻度延迟的运动里程碑或缓慢进展的近端或轴向肌肉无力，通常伴有体征和小腿肥大。P9与P10无关，出生后不久发病较早，表现为先天性肌张力减退、哭声无力、喂养困难；P10 有膝关节挛缩和呼吸困难。所有人都可以走动，即使是成年人。所研究患者的用力肺活量范围为 45% 至 99%。6 名患者有不同程度的心脏受累，包括传导异常、主动脉缩窄、左心室肥厚和室间隔缺损。其他更多可变特征包括脊柱侧弯、吞咽困难、疲劳、踝关节挛缩和关节过度活动。EMG 在进行时通常与肌病过程一致。骨骼肌活检显示纤维大小的变化、1 型纤维优势、集中的细胞核、没有氧化染色的核心样病变以及嗜梭菌包涵体的证据。超微结构研究显示大面积的杂乱无章、Z 线材料的扩散、细胞质体、自噬病变、粒丝状聚集体。6 名患者有不同程度的心脏受累，包括传导异常、主动脉缩窄、左心室肥厚和室间隔缺损。其他更多可变特征包括脊柱侧弯、吞咽困难、疲劳、踝关节挛缩和关节过度活动。EMG 在进行时通常与肌病过程一致。骨骼肌活检显示纤维大小的变化、1 型纤维优势、集中的细胞核、没有氧化染色的核心样病变以及嗜梭菌包涵体的证据。超微结构研究显示大面积的杂乱无章、Z 线材料的扩散、细胞质体、自噬病变、粒丝状聚集体。6 名患者有不同程度的心脏受累，包括传导异常、主动脉缩窄、左心室肥厚和室间隔缺损。其他更多可变特征包括脊柱侧弯、吞咽困难、疲劳、踝关节挛缩和关节过度活动。EMG 在进行时通常与肌病过程一致。骨骼肌活检显示纤维大小的变化、1 型纤维优势、集中的细胞核、没有氧化染色的核心样病变以及嗜梭菌包涵体的证据。超微结构研究显示大面积的杂乱无章、Z 线材料的扩散、细胞质体、自噬病变、粒丝状聚集体。和室间隔缺损。其他更多可变特征包括脊柱侧弯、吞咽困难、疲劳、踝关节挛缩和关节过度活动。EMG 在进行时通常与肌病过程一致。骨骼肌活检显示纤维大小的变化、1 型纤维优势、集中的细胞核、没有氧化染色的核心样病变以及嗜梭菌包涵体的证据。超微结构研究显示大面积的杂乱无章、Z 线材料的扩散、细胞质体、自噬病变、粒丝状聚集体。和室间隔缺损。其他更多可变特征包括脊柱侧弯、吞咽困难、疲劳、踝关节挛缩和关节过度活动。EMG 在进行时通常与肌病过程一致。骨骼肌活检显示纤维大小的变化、1 型纤维优势、集中的细胞核、没有氧化染色的核心样病变以及嗜梭菌包涵体的证据。超微结构研究显示大面积的杂乱无章、Z 线材料的扩散、细胞质体、自噬病变、粒丝状聚集体。核集中，无氧化染色的核心样病变，以及嗜梭菌包涵体的证据。超微结构研究显示大面积的杂乱无章、Z 线材料的扩散、细胞质体、自噬病变、粒丝状聚集体。核集中，无氧化染色的核心样病变，以及嗜梭菌包涵体的证据。超微结构研究显示大面积的杂乱无章、Z 线材料的扩散、细胞质体、自噬病变、粒丝状聚集体。

▼ 遗传

Dafsari 等人报道的家庭中 MFM11 的遗传模式（2019）和Donkervoort 等人（2020）与常染色体隐性遗传一致。

▼ 分子遗传学

在一个 11 岁的男孩中，Dafsari 等人出生于黎巴嫩血缘父母，具有 MFM11（2019）在 UNC45B 基因中发现了一个纯合的 c.2261G-A 转换（ 611220.0002 ），预计会导致肌球蛋白结合 ARM3 结构域中的一个保守残基发生错义 R754Q 取代。通过全外显子组测序发现的突变与家族中的疾病分离。它在 gnomAD 数据库中以杂合状态存在（272,310 个等位基因中的 18 个）。没有进行变体的功能研究和患者细胞的研究，但作者假设该突变可能会消除 UNC45B 和肌球蛋白的相互作用，从而损害肌原纤维的生成。

Donkervoort 等人在来自 8 个无关家庭的 10 名 MFM11 患者中（2020）鉴定了 UNC45B 基因中的纯合或复合杂合突变（ 611220.0002 - 611220.0006 ）。通过全外显子组测序发现并通过 Sanger 测序确认的突变与可用于研究的家族中的疾病分离。有 1 个反复剪接位点突变（c.2261G-A；611220.0002）在 8 名患者中发现（7 名纯合子和 1 名复合杂合子与另一种变体）。除了复发性突变外，还有 3 个错义变体和一个剪接位点变体。没有 c.2261G-A 变体的患者发病较早。对患者来源的骨骼肌组织进行的免疫印迹和免疫荧光研究显示，与对照组相比，UNC45B 蛋白水平显着降低以及 M 线 UNC45B 表达缺失，这表明与 M 线中心的 A 带发生了错误定位，其中肌球蛋白头位于位于 Z 线区域。体外研究表明，基线纤维收缩功能在 P1 的肌肉组织中是正常的。大肠杆菌中的表达研究表明，突变的错义蛋白易于聚集，与野生型相比，具有较低的解链温度和延迟的蛋白水解。直系同源突变错义突变无法挽救具有 unc45 功能丧失的秀丽隐杆线虫中的缺陷运动表型，这表明 MFM11 相关突变对 UNC45B 功能产生不利影响，很可能是通过改变结构。然而，R754Q 直系同源物（R767Q）能够挽救秀丽隐杆线虫中的缺陷运动表型，这表明致病的不是这种替代，而是它对剪接的影响。未发现双等位基因完全丧失功能的 UNC45B 突变，这表明这种情况可能是胚胎致死的。表明 MFM11 相关突变对 UNC45B 功能产生不利影响，很可能是通过改变结构。然而，R754Q 直系同源物（R767Q）能够挽救秀丽隐杆线虫中的缺陷运动表型，这表明致病的不是这种替代，而是它对剪接的影响。未发现双等位基因完全丧失功能的 UNC45B 突变，这表明这种情况可能是胚胎致死的。表明 MFM11 相关突变对 UNC45B 功能产生不利影响，很可能是通过改变结构。然而，R754Q 直系同源物（R767Q）能够挽救秀丽隐杆线虫中的缺陷运动表型，这表明致病的不是这种替代，而是它对剪接的影响。未发现双等位基因完全丧失功能的 UNC45B 突变，这表明这种情况可能是胚胎致死的。Donkervoort 等人（2020）假设随着时间的推移，随着肌肉纤维的持续使用和压力，由于 UNC45B 的减少或功能障碍，肌节无法充分维持。修复能力可能超负荷，导致肌节解体，出现非结构化核心，以及 Z 线/肌原纤维材料的异常堆积。这种退行性过程符合疾病的进行性临床性质。