常染色体显性原发性小头畸形 26

有证据表明常染色体显性原发性小头畸形 26（MCPH26） 是由染色体 5q23 上的 LMNB1 基因（ 150340 ）的杂合突变引起的，因此此条目使用了数字符号（#） 。

▼ 说明

常染色体显性原发性小头畸形 26（MCPH26） 的特征是出生时开始出现进行性小头畸形，并与全球发育迟缓和智力发育受损有关。一些患者可能只有轻微的学习困难或语言延迟，而其他患者则更严重，无法行走或说话。其他特征可能包括身材矮小、痉挛、需要管饲的喂养困难和非特异性畸形面部特征。一些患者的脑成像显示胼胝体简化的回旋模式或发育不全，表明神经元迁移异常（Cristofoli 等人总结，2020 年）。

有关原发性小头畸形遗传异质性的一般表型描述和讨论，请参见 MCPH1（ 251200 ）。

▼ 临床特点

Cristofoli 等人（2020）报道了来自不同种族的 5 个无关家庭的 7 名原发性小头畸形患者。这些患者年龄在 2 至 11 岁之间，患有小头畸形（-3.6 SD 至 -12 SD）和整体发育迟缓。严重程度差异很大：一名患者（P2） 和她同样受影响的母亲的表型最温和，头围分别为 -3.6 和 -2.5 SD。患者 2 岁时行走，语言习得缓慢，接受特殊教育。除了小头畸形外，她没有脑成像异常。母亲有学习困难的历史。受影响最严重的患者整体发育不良，身材矮小，需要管饲的喂养问题，轴向肌张力减退，痉挛性四肢轻瘫，无法行走，神经源性脊柱侧凸，严重智力障碍，缺乏语言，皮质视觉障碍和癫痫发作。受影响更严重的患者的脑成像显示简化的脑回模式、脑回肿大、无脑回畸形和胼胝体发育不全。部分患者有非特异性的畸形面部特征，包括长人中、短鼻、突出鼻根、双颞部狭窄、上斜睑裂、长睑裂和牙龈肥大。

帕里等人（2021）报道了 7 名不相关的患者（P1-P3、P9-P11 和 P13），其 MCPH26 经基因分析证实。这些患者是从接受外显子组测序的小头畸形个体的 2 个大型队列（DDD 研究和 100,000 基因组计划）中确定的。患者有整体发育迟缓，智力发育不同程度受损，语言差或缺乏语言，行走延迟或无法行走。有些人因喂养不良而无法茁壮成长。3 名患者出现癫痫发作，2 名患者出现甲状腺功能减退。有时会观察到非特异性畸形特征：包括倾斜的前额、上斜的睑裂、眼距过远、鼻梁凹陷和宽阔、下巴尖、后凸畸形和脚趾重叠。一些患者的脑成像正常，但其他患者显示脑室扩大，脑回模式简化，

▼ 遗传

Cristofoli 等人报道的 2 个家族中 MCPH26 的遗传模式（2020）符合常染色体显性遗传；在其他患有该疾病的患者中发现的 LMNB1 基因杂合突变是从头发生的。

▼ 分子遗传学

在来自 5 个无关家庭的 7 名 MCPH26 患者中，Cristofoli 等人（2020）鉴定了 LMNB1 基因中的杂合突变（ 150340.0002 - 150340.0006）。通过全外显子组测序或微阵列分析发现突变，并通过 Sanger 测序确认。3 名患者从头发生突变，而 1 名患者遗传自轻度受影响的母亲，3 名同胞遗传自未受影响的父亲，该父亲为突变镶嵌。有 1 个基因内缺失、1 个剪接位点突变和 3 个影响高度保守残基的错义变异。3 种错义变体的体外功能表达研究表明，它们导致核层和/或畸形核的可变异常。一种与蛋白质表达降低有关，另一种导致 LMNB1 错误定位到细胞质。然而，有丝分裂纺锤体的形成和分离似乎没有受到影响。作者假设了显性负效应。

在 7 名 MCPH26 无关患者（P1-P3、P9-P11、P13）中，Parry 等人（2021）鉴定了 LMNB1 基因中的杂合突变（参见例如150340.0004和150340.0007）。有 2 个复发性错义突变和一个框内缺失；gnomAD 数据库中不存在任何内容。突变发生在所有可获得父母材料的患者中。突变的位置预测了对二聚体或细丝组装的干扰，并且在用突变转染的细胞中进行的体外功能表达研究表明，它们导致异常的 LMNB1 核聚集体和核形状的改变。帕里等人（2021） 假设突变可能改变核纤层蛋白丝的特性，导致易受核和神经元迁移的机械应力影响的脆弱核，导致大脑发育过程中细胞死亡增加。