胃腺癌和胃近端息肉病

有证据表明胃腺癌和胃近端息肉病（GAPPS）是由染色体 5q22 上的 APC 基因（ 611731 ）启动子 1B中的杂合突变引起的，因此该条目使用了数字符号（#）。

APC 基因的杂合突变也会导致家族性腺瘤性息肉病（参见 FAP1, 175100）。

▼ 说明

胃腺癌和胃近端息肉病（GAPPS）的特点是胃底腺息肉病（FGP）常染色体显性遗传，偶见增生性和腺瘤性息肉，胃窦不受影响，发展为肠型胃腺癌。未观察到结直肠息肉病，家族史不包括结直肠癌（ Worthley et al., 2012 ）。

▼ 临床特点

胃底腺息肉病（FGP）的特征是存在数量不等的小型无蒂息肉，局限于身体和胃底。组织学上，其特征是胃底腺和囊性扩张的腺管增生。这一发现最初被日本研究人员描述为家族性结肠息肉病和加德纳综合征的胃病变（Utsunomiya 等人，1974 年；Watanabe 等人，1978 年）。在没有家族史和结肠息肉病的患者中也描述了 FGP。Lee 和 Burt（1986）发现 FGP 在有或没有结肠息肉病的情况下没有组织学差异。土龟等人（1993）描述了一名 16 岁女性以及随后在她 42 岁的母亲和 48 岁的父亲中没有结肠息肉病的 FGP。随访11年，3例患者胃窦、幽门、十二指肠、结肠均未发现息肉，未发现Gardner综合征的消化道外表现。

Dos Santos 和 de Magalhaes（1980）描述了一个家族，其中 3 代的 10 名成员患有多发性息肉病，具有腺癌倾向，仅限于胃部。塞鲁卡等人（1991）重新研究了dos Santos 和 de Magalhaes（1980）报道的家族，并增加了对男性对男性遗传的观察，表明常染色体显性遗传。受影响成员中存在的胃息肉的组织学显示印戒细胞型癌。一些家庭成员出现了严重的银屑病，这可能是一种巧合的疾病。

沃思利等人（2012）描述了分离常染色体显性近端胃息肉病的 3 个不相关的家庭，包括来自澳大利亚的一个大的 4 代家庭和来自美国和加拿大的 2 个较小的 3 代家庭。在澳大利亚的家庭中，有20名受累的家庭成员，早在10岁时就检测到了胃底腺息肉病。有典型胃近端息肉病的2名家庭成员死于肠型胃腺癌，年龄分别为33岁和48岁；两者都发生了肝转移。尽管 3 个谱系中的所有个体都被掩盖了性别，但作者表示，澳大利亚家庭中的男性：女性比例为 1:2.3，其中有 4 例男性对男性的遗传。此外，3 名专性携带者在 68、72 和 77 岁时上消化道内镜检查正常，表示不完全外显率。一名受影响的个体接受了排除小肠息肉的胶囊内窥镜检查。13 名受影响的家庭成员获得了结肠镜检查结果，他们均未患有结肠直肠息肉病；最先进的结直肠病理学涉及在 4 次结肠镜检查中切除了 8 个简单的管状腺瘤，并且没有结直肠癌家族史。在其他 2 个家庭中，7 个受累个体中的 3 个和 4 个受累个体中的 2 个分别发展为胃癌，年龄最小的为 34 岁。据报道，来自 2 个家庭的 3 名受累家庭成员的结肠镜检查没有异常。在加拿大家庭中，有4名家庭成员患有其他癌症，其中白血病、脑癌、前列腺癌和肺癌各1例。作者指定了表型 '

雷帕克等人（2016）报道了一个捷克家庭，其中一位父亲、3 个女儿和祖母患有 GAPPS。父亲在 54 岁时出现黑便，被查出患有胃底息肉；组织病理学是典型的，未显示发育异常。胃窦或十二指肠无息肉；除了切除的 3 个结肠腺瘤外，结肠直肠检查结果正常。2年内，他出现肝转移和腹水，并在姑息性化疗后死亡。肝活检显示肠型中分化腺癌，尸检显示胃体的组织病理学相同。先证者的母亲也患有近端胃息肉病，49岁时死于累及胃底的胃癌。先证者有3个女儿患有胃底腺息肉，没有结肠息肉。重复胃镜检查显示进展迅速，1 名女儿在 26 岁时因肝转移、腹水以及腹膜、肠系膜和网膜浸润而死亡。尸检显示肠型低分化胃腺癌。其他 2 个女儿接受了预防性全胃切除术，组织学显示两个病例均为 1A 期胃腺癌。

啤酒等人（2017）报道了一名奥地利女性，她在 28 岁时出现上腹痛，发现胃底和胃体中有大量 FGP，而她的小肠和大肠没有息肉。后续胃镜检查显示更多 FGP，组织学分析显示一些息肉中存在低级别上皮内瘤变（IEN）。在 38 岁时，息肉的胃镜检查显示高级别 IEN，她接受了预防性胃切除术；胃切除标本的肉眼检查显示有数百个 3 毫米的息肉覆盖在胃底和胃体上。她的父亲在 57 岁时死于胃癌。

Foretova 等人（2019 年）研究了 8 个患有 GAPPS 和 APC 启动子 1B 突变的捷克家庭。在 24 名突变携带者中，20 人患有大面积胃息肉，在 25 至 65 岁之间诊断出超过 100 例胃底腺息肉。5 人在 29 岁、40 岁、59 岁、60 岁和 64 岁时已经死于胃腺癌，1 人在 29 岁接受胃切除术时被发现患有管状乳头状腺癌，2 个淋巴结阳性。一名女性携带者在 58 岁时患有初期息肉病；2 名女性携带者在 31 岁和 65 岁时未患胃息肉；一名92岁无症状男性携带者因年事已高未进行胃镜检查。在报告的 6 例结肠镜检查中，2 例息肉呈阴性，其他显示少于 4 个息肉。

Kanemitsu 等人（2021）报道了 2 个不相关的日本家庭患有 GAPPS。在家庭 1 中，2 名患有 FGP 且无十二指肠或结肠息肉的姐妹在内镜活检显示胃癌后接受了腹腔镜胃切除术和淋巴结清扫术。他们在手术后 5 年还活着并且没有疾病。他们的母亲在 63 岁时死于胃底息肉病，公布的家谱显示，母亲的姐姐也患有胃癌。在家庭 2 中，一对父亲和女儿的 FGP 没有十二指肠或结肠息肉。活检显示 57 岁父亲为胃癌，24 岁女儿为原位腺癌重度异型增生，均接受了腹腔镜胃切除术。已发表的家族谱系表明还有 4 名家庭成员患有胃息肉病，其中包括祖母。

▼ 诊断

沃思利等人（2012）提出以下 GAPPS 诊断标准：胃息肉局限于身体和眼底，没有结直肠或十二指肠息肉病的证据；在指示病例中，超过 100 个息肉覆盖在胃近端，或在另一个病例的一级亲属中超过 30 个息肉；主要是胃底腺息肉，有些有发育不良的区域，或者有发育不良的 FGP 或胃腺癌的家庭成员；和常染色体显性遗传模式。作者指出，应排除与使用质子泵抑制剂（PPI）相关的其他可遗传性胃息肉病综合征和 FGP，并建议对于使用 PPI 的患者，应重复进行内窥镜检查。

▼ 遗传

Worthley 等人报道的 3 个家族中 GAPPS 的遗传模式（2012）与常染色体显性遗传一致。

▼ 测绘

李等人（2016 年）在一个具有 GAPPS 的大型 5 代澳大利亚家庭中进行了连锁分析，最初由Worthley 等人报道（2012），发现与 5 号染色体上的一个 46-Mb 区域有关联，包括 APC 基因（ 611731 ），最大 lod 得分为 4.51。

▼ 分子遗传学

在一个大的 5 代澳大利亚家庭中，将胃近端的常染色体显性腺瘤性息肉病分离到 5 号染色体，最初由Worthley 等人描述（2012），其中全外显子组和全基因组测序未能确定致病突变，Li 等人（2016）对 2 个 APC 启动子（见611731 ）进行了测序，并确定了一个点突变和一个 1-bp 缺失（c.-195A-C 和 c.-125delA；611731.0053），两者都位于 APC 启动子 1B 的相同等位基因上，这完全与家庭中的疾病共同隔离。Worthley 等人研究的另外 5 个家庭，包括 1 个美国家庭和 1 个加拿大家庭的分析（2012），揭示了一个杂合的 c.-191T-C 变体（611731.0054）在 4 个家庭中分离出疾病，并且在加拿大家庭的两个受影响成员中发生杂合的 c.192A-G 变化（611731.0055）。在公共变体数据库中没有发现这些变化。对来自澳大利亚家族的胃底腺息肉的分析证实了生殖系启动子 1B 突变，并且还揭示了 4 个体细胞截断 APC 突变，估计突变等位基因频率为 31%、12%、9% 和 8%。李等人（2016）提出 APC 单倍体不足是导致胃底腺息肉病的原因，而第二次 APC 命中可能是发育不良的驱动因素。

Repak 等人在来自 3 代捷克家庭的父亲和 3 名女儿中分离出常染色体显性 GAPPS，他们对其他 17 个遗传性胃肠癌相关基因的突变呈阴性（2016）确定了 APC 启动子 1B 中 c.-191T-C 变体的杂合性。

在一名患有 GAPPS 的 38 岁奥地利女性中，Beer 等人（2017）确定了 APC 启动子 1B 中 c.-191T-C 变体的杂合性。

Foretova 等人在来自 8 个患有 GAPPS 的捷克家庭的 24 名个体中（2019）确定了 APC 启动子 1B 中 c.-191T-C 变体的杂合性。在 24 名突变携带者中，20 名患有大面积胃息肉；此外，1名女性携带者在58岁时患有早期息肉病；2 名女性携带者在 31 岁和 65 岁时未患胃息肉；一名92岁无症状男性携带者因年事已高未进行胃镜检查。

在 2 个患有 GAPPS 的多重日本家庭的受影响成员中，Kanemitsu 等人（2021）确定了 APC 启动子 1B 中 c.-191T-C 变体的杂合性。