乔伯特综合征 37

有证据表明 Joubert 综合征 37（JBTS37）是由染色体 14q21 上的 TOGARAM1 基因（ 617618 ）中的纯合或复合杂合突变引起的，因此此条目使用了数字符号（#）。

▼ 说明

Joubert 综合征 37（JBTS37）是一种常染色体隐性神经发育性纤毛病，其典型特征是影响中脑和小脑的独特后脑畸形，可识别为脑成像上的“臼齿征”。受影响的个体有肌张力减退、共济失调和不同程度的智力发育受损。其他可变特征，例如轴后多指畸形、肝脏或肾脏异常、视网膜营养不良和缺损，也可能发生。在严重的情况下，可能会终止患有这些畸形的受影响胎儿（Latour 等人的总结，2020 年）。

有关 Joubert 综合征的表型描述和遗传异质性的讨论，请参见 JBTS1（ 213300 ）。

▼ 临床特点

拉图尔等人（2020）报道了 5 名不相关的患者，包括一名胎儿，其临床特征与 Joubert 综合征一致，包括神经发育迟缓和典型的脑成像发现小脑蚓部缺失和厚的、水平定向的小脑上脚，出现臼齿征。胎儿有小脑蚓部发育不全、轴后足多指畸形和颅面特征异常，如鼻梁宽和耳朵后旋。年龄在 6 至 16 岁之间的在世儿童有肌张力减退、共济失调、认知障碍、言语不佳或缺失以及行为异常。更多可变特征包括异常眼球运动、呼吸暂停、肾脏和肝脏受累以及轴后多指畸形。一名患者（WGL-1914）患有肾积水、肝肿大、胆汁淤积、小眼症和缺损，另一个（JAS-L50）的左肾有小疤痕，身材矮小。畸形特征包括宽鼻梁或鼻翼前倾、眼睛深陷、眼距过远、近位脊、额部凸起、低位耳朵、上睑下垂、高拱形上颚、宽间距乳头、小阴囊、小阴茎、睾丸未降、过度前凸和关节过度活动。这些患者是从几个具有 JBTS 临床特征、纤毛病或接受外显子组或基因组测序的神经发育障碍患者的大型队列中确定的。睾丸未降、脊柱前凸和关节过度活动。这些患者是从几个具有 JBTS 临床特征、纤毛病或接受外显子组或基因组测序的神经发育障碍患者的大型队列中确定的。睾丸未降、脊柱前凸和关节过度活动。这些患者是从几个具有 JBTS 临床特征、纤毛病或接受外显子组或基因组测序的神经发育障碍患者的大型队列中确定的。

莫比多尼等人（2021）报告了一个家庭，其中 2 名由无关父母所生的男性胎儿由于多个胎儿异常而在孕中期终止。胎儿有小头畸形、小眼畸形、唇腭裂和脑畸形。两人都患有脑积水，1人患有小脑发育不全，另一人患有无脑畸形。心脏和骨骼系统正常；未提及肾脏和肝脏特征。作者注意到与 Meckel-Gruber 综合征的表型重叠（见MKS1 , 249000）。

▼ 遗传

Latour 等人报道的家族中 JBTS37 的遗传模式（2020）与常染色体隐性遗传一致。

▼ 分子遗传学

在 5 名不相关的患者中，包括一名患有 JBTS37 的胎儿，Latour 等人（2020）鉴定了 TOGARAM1 基因中的纯合或复合杂合突变（参见，例如，617618.0001 - 617618.0006）。通过对几组大型 JBTS 患者的外显子组测序发现的突变与家族中的疾病分离，并且非常罕见或不存在于 gnomAD 数据库中。有错义和无义突变，以及基因内缺失，大多数突变影响蛋白质的 TOG2 和 TOG3 功能域。对 TOGARAM1-null 视网膜色素上皮（RPE）细胞中某些变体的体外功能性细胞表达研究表明，那些影响 TOG2 结构域的变体（R368W, 617618.0005和 L375P, 617618.0001），它促进微管聚合，与对照组相比，纤毛更长，而影响 TOG3 结构域（R1311C；617618.0002）的突变导致纤毛缩短。TOG2 域中的变体消除了 TOGARAM1 和 ARMC9 之间的相互作用（ 617612），而 TOG3 突变不影响这种相互作用。仅从 1 名患者（UW360-3）获得的成纤维细胞与对照组相比纤毛长度略短（2.6 对 3.0 微米），纤毛率略低于对照组（85% 对 91%）。对来自突变斑马鱼的患者成纤维细胞和纤毛细胞的进一步详细研究表明，与对照相比，轴突微管的乙酰化和多谷氨酰化减少，表明微管蛋白的翻译后修饰受损，以及纤毛稳定性异常。还有证据表明 SHH（ 600725 ）/SMO（ 601500 ）信号传导受损。将轴丝连接到睫状膜的过渡区（TZ）不受影响。拉图尔等人（2020）最初使用 ARMC9 作为诱饵来识别相互作用的蛋白质，从而产生 TOGARAM1 作为 Joubert 综合征的候选基因。这些发现表征了一种新的 ARMC9/TOGARAM1 蛋白模块，该模块在纤毛稳定性和功能中起重要作用。

Morbidoni 等人在 2 名男性胎儿中，由无关父母所生，患有严重的 JBTS37（2021）鉴定了 TOGARAM1 基因中的复合杂合突变（R368W、617618.0005和 R1207X、617618.0007）。通过全外显子组测序发现并通过 Sanger 测序确认的突变均来自未受影响的父母。莫比多尼等人（2021）注意到线虫直系同源 TOGARAM1 基因（che12）的敲低导致纤毛缺陷。Che12 在纤毛树突感觉神经元中表达。携带 R284W 突变（相当于人类 R368W 突变）的突变体秀丽隐杆线虫的产生表现出正常的趋化性，但与对照相比，对亲脂性染料的吸收有缺陷。这与纤毛长度缩短和纤毛结构紊乱有关。大肠杆菌中相应小鼠突变（R367W）的表达导致微管蛋白聚合增加，表明突变体 Togaram1 的微管蛋白结合活性发生了改变。这些发现与错义变体的亚形态效应一致。

▼ 动物模型

Das 等人使用 Cas9 触发的同源重组（2015）产生了一个秀丽隐杆线虫突变体，其中删除了 Che12 的编码序列，即秀丽隐杆线虫 Crescerin-1 直系同源物。与野生型相比，具有 Che12 缺失的秀丽隐杆线虫显示出显着更短的纤毛。Che12 缺失突变体的纤毛也表现出超微结构缺陷，包括定义不明确的微管结构，并且它们在趋化性测定中无法感知和响应氯化钠梯度。在 Che12 TOG 结构域靶向突变的菌株中，突变 Che12 正确定位于纤毛，但突变体在其他方面对 Che12 缺失菌株进行了表型复制。达斯等人（2015）得出的结论是，Che12 的 TOG 结构域微管蛋白结合活性是秀丽隐杆线虫中适当的感觉纤毛发育和基于纤毛的趋化功能所必需的。

拉图尔等人（2020）发现敲除斑马鱼中的 togaram1 直系同源物会导致纤毛缺陷的频率增加，包括脊柱侧弯的弯曲体型和肾囊肿的发展。该表型类似于具有突变 armc9（ 617612 ）的斑马鱼。两种突变动物都减少了缩短的前肾、心室和鼻坑纤毛的数量。