耳聋、先天性和成人发病的进行性白质脑病

有证据表明先天性耳聋和成人发病的进行性白质脑病（DEAPLE） 是由染色体 16q23 上的 KARS1 基因（ 601421 ）突变引起的，因此此条目使用了数字符号（#） 。

KARS1 基因的双等位基因突变也可导致婴儿发病的进行性白质脑病伴或不伴耳聋（LEPID; 619147 ），这是一种具有一些重叠特征的更严重的疾病。

▼ 说明

先天性耳聋和成人发病进行性白质脑病（DEAPLE） 是一种常染色体隐性复杂神经退行性疾病，其特征是先天性神经感觉性耳聋，随后在青年期出现神经退行性症状，包括锥体体征和认知能力下降。一些患者在儿童期可能有轻微的发育迟缓或学习困难，但大多数可以孤立运作。成年期运动和认知能力下降可能很快，并可能导致过早死亡。脑成像显示弥漫性白质异常影响不同脑区，与进行性白质脑病一致。更多可变的附加特征可能包括视力障碍和轴突周围神经病变（Scheidecker 等人总结，2019 年）。

▼ 临床特点

周等人（2017）报告了 2 名成年同胞，他们的父母是无关的汉族父母，患有早发性感觉神经性耳聋。两人在生命的第二个十年都出现了进行性认知障碍和行为异常。脑成像显示影响胼胝体和脑室周围白质的白质异常，与白质脑病一致。

范德纳普等人（2019）报告了一名男性患者（患者 5），他在 7 岁时出现感音神经性耳聋。他有学习困难并接受特殊教育，但能够像成年人一样工作。35 岁左右，他出现了与锥体体征和小脑功能障碍相关的进行性行为和认知问题。他的神经功能迅速衰退，导致他在 36 岁时死亡。成年后的脑成像显示脑白质营养不良，额叶和顶叶-枕叶-颞叶白质、胼胝体、内囊和脑干有白质变化。MRS 显示异常白质区域的乳酸水平升高。

谢德克等人（2019）报道了一名 33 岁的法国妇女，她在开始就读普通学校时，在童年时期被诊断出患有先天性耳聋。由于小脑性共济失调，她有运动发育延迟的既往史。直到 28 岁时，她才出现进行性视力障碍和其他神经系统症状，包括小脑综合征恶化、锥体体征、肌张力障碍和假性延髓表现，她的情况一直很稳定。实验室研究显示血清乳酸增加。脑成像显示齿状核、视辐射和胼胝体压部的白质异常。她还患有下肢轴索性多发性神经病。肌肉活检显示大量 COX 阴性纤维和线粒体呼吸复合物 I（68%） 和 IV（62%） 的缺陷，表明线粒体功能障碍。

▼ 遗传

Zhou 等人报道的 DEAPLE 在家族中的遗传模式（2017）与常染色体隐性遗传一致。

▼ 分子遗传学

在 2 个成年同胞中，父母是无关的中国汉族父母，与 DEAPLE、Zhou 等人一起出生（2017）鉴定了 KARS1 基因中的复合杂合错义突变（R477H、601421.0007和 P505S、601421.0008）。这些突变分别对应于线粒体异构体中的 R505H 和 P533S（参见Scheidecker 等人，2019）。通过下一代测序或候选基因发现并通过桑格测序证实的突变与家族中的疾病分离。两种突变都影响催化结构域中高度保守的残基。体外功能表达研究表明，R477H 突变损害了 KARS 并入多合成酶复合物（MSC）。此外，两种突变都导致异常的蛋白质聚集并导致氨酰化活性降低（组合突变的野生型的 5.7%）。

在一名患有 DEAPLE 的 36 岁男性（患者 5）中，van der Knaap 等人（2019）鉴定了 KARS1 基因（R108H 和 V476F）中的复合杂合错义突变。通过全外显子组测序发现的突变与家族中的疾病分离。与对照相比，患者来源的成纤维细胞的胞质 KARS 氨酰化活性降低了约 50%。

在 DEAPLE 的法国女性中，Scheidecker 等人（2019）鉴定了 KARS1 基因中的复合杂合错义突变（P228L、601421.0009和 F291V、601421.0011）。通过全外显子组测序发现并通过 Sanger 测序确认的突变与家族中的疾病分离。P228L 和 F291V 突变对应于细胞质同种型中的 P200L 和 F263V。对患者细胞的分析显示，与细胞质 KARS 相比，线粒体 KARS 水平升高，后者的稳定性降低。酵母 2-杂交试验中的体外免疫沉淀研究表明，细胞质 P200L 和 F263V 突变体与 p38 的结合减少（AIMP2; 600859）。作者认为，这些突变可能是通过损害细胞质 KARS 与 MSC 复合物的结合而致病，从而对细胞质蛋白质合成产生不利影响。与野生型 KARS 相比，这些变体还具有降低的氨酰化活性。患者骨骼肌显示线粒体复合物 I 和 IV 活性降低，线粒体中 KARS 过度表达，提示线粒体功能障碍。谢德克等人（2019）假设线粒体功能障碍继发于细胞质 KARS 蛋白合成缺陷。