多发性骨骺发育不良 1

有证据表明多发性骨骺发育不良-1（EDM1）是由染色体 19p13 上编码软骨寡聚基质蛋白（COMP; 600310 ）的基因中的杂合突变引起的，因此此条目使用了数字符号（#）。

COMP 基因的突变也可导致更严重的假性软骨发育不全症（PSACH；177170）。

▼ 说明

多发性骨骺发育不良是一种以身材矮小和早发性骨关节病为特征的骨骼疾病（ Briggs et al., 1995 ）。

多发性骨骺发育不良的遗传异质性

多发性骨骺发育不良是一种遗传异质性疾病。另见 EDM2（ 600204 ），由 COL9A2 基因（ 120260 ）中的突变引起；EDM3（ 600969 ），由 COL9A3 基因（ 120270 ）突变引起；EDM4（ 226900 ），由 DTDST 基因（ 606718 ）突变引起；EDM5（ 607078 ），由 MATN3 基因（ 602109 ）突变引起；EDM6（ 614135 ），由 COL9A1 基因（ 120210 ）突变引起；和 EDM7（ 617719 ），由 CANT1 基因（ 613165 ）的突变引起。

▼ 临床特点

严重的髋关节骨关节炎在成年早期发展。胫骨远端的变化有助于成人的诊断（Leeds，1960）。儿童胫骨远端骨化中心外侧缺损导致成年胫骨末端倾斜。身材矮小和短指是特征。这一类别中无疑存在相当大的异质性。先天性软骨营养不良症是一种先天性多发性骨骺发育不良（215100）。巴赫曼和诺曼（1967）描述了一名 47 岁的女性，身高 61.5 英寸，手指明显过度伸展和髋部早熟骨关节炎。一个儿子和一个女儿的手指非常灵活，通过手部 X 线检查，腕骨骨化延迟、掌骨 2-5 近端假骨骺、锥杯骨骺 - 干骺端和关节间隙变宽。其他关节表现出广泛的变化，关节间隙变宽，骨骺不规则。母亲的母亲、阿姨、叔叔和表弟患有手指过度伸展和过早的骨关节炎。这些作者将这种情况称为外周性骨发育不全，但它似乎与Singleton 等人描述的外周性骨发育不全（ 170700 ）不同（1960）; “外周”一词似乎不合适，并且该描述暗示了其他人所说的费尔班克多发性骨骺发育不良（有关Bachman 和 Norman（1967）报道的家庭的另一种解释，请参见105835。）

多发性骨骺发育不良大致分为较严重的费尔班克（ Fairbank, 1945 ）和较轻的罗宾（ Ribbing, 1937 ）类型。费尔班克多发性骨骺发育不良可能与 Odman（1959）所描述的软骨发育不全相同。Hulvey 和 Keats（1969）评论了脊柱受累程度的可变性，并提出了一个家庭，其中许多成员有严重的外周受累而没有脊柱受累。多发性骨骺发育不良和迟发性脊椎骨骺发育不良（见313400）之间的分界线可能不明显，正如Diamond（1970）报道的家族所证明的那样——见184100。

韦恩-戴维斯等人（1985）指出，在轻度或 Ribbing 类型中，手腕和手通常是正常的，而在严重的 Fairbank 类型中它们又短又粗。

比利亚雷亚尔等人（1992）描述了一位母亲和她 10 个孩子中的 5 个的骨骺发育不良。一个显着的特征是异常短的手和脚，特别是短的第四跖骨。还描述了圆脸。奇怪的是，没有给出受影响个体的身高。

斯坦内斯库等人（1993）对一例费尔班克型多发性骨骺发育不良的上胫骨软骨进行了形态学和生化研究。他们得出的结论是，这些变化与Stanescu 等人在假性软骨发育不全（例如177170）中描述的变化相似（1982 年，1984 年）。然而，在 MED 中，内含物更小，生长软骨的杂乱程度更低。两种疾病之间的相似性表明它们具有相似的发病机制。

▼ 诊断

COMP 相关的骨骼发育不良假性软骨发育不全和多发性骨骺发育不良的基因诊断很困难，因为 COMP 突变分散在整个基因中，并且存在 5 个额外的多发性骨骺发育不良疾病基因。Mabuchi 等人（2004 年）提出的证据表明，与对照组相比，COMP 突变患者的血浆 COMP 水平显着降低（p 小于 0.0001）。此外，与缺乏 COMP 突变的患者相比，携带 COMP 突变的 MED 患者的血浆 COMP 水平显着降低（p = 0.001）。这些结果表明，测量循环 COMP 水平可能是诊断 PSACH 尤其是诊断 MED 的一种更简单、更快速且具有成本效益的方法。

▼ 测绘

通过在广泛受影响的亲属中证明限制性片段长度多态性（RFLP）和 MED 的不一致遗传，Weaver 等人（1993）排除了II型（基因120140）胶原和用于VI型（的3条链的基因120220，120240，120250）胶原作为突变位点。通过连锁研究，Oehlmann 等人（1993）还排除了对应到 6q13的 COL9A1 基因（ 120210 ）和 CRTL1 基因（HAPLN1; 115435），对应到 5q13。然而，与 DNA 标记的连锁表明该基因位于靠近 19 号染色体着丝粒的位置。观察到 D19S199 的最高 lod 得分；在 theta = 0.09 时，最大 lod = 4.67。厄尔曼等人（1994）后来报道了与 D19S215 连锁的最大 lod 得分为 6.37，theta = 0.05。多点连锁分析表明MED位于D19S212和D19S215之间，图谱间隔为1.7 cM。假性软骨发育不良基因（ 177170 ）已定位到 19 号染色体的着丝粒周围区域；这一发现，再加上前面提到的假性软骨发育不全和 MED 之间的形态相似性，再次提出了这两种疾病的等位基因的可能性。

迪尔等人（1995）证实了常染色体显性遗传多发性骨骺发育不良与 D19S212 的联系；在 theta = 0.00 时，最大 lod = 3.22。在一个 7 个同胞中有 3 个受到影响而父母未受影响的家庭中，他们排除了与 19 号染色体的联系（使用常染色体隐性和常染色体显性模型，考虑降低外显率或生殖系嵌合体）。对于后一个家族中的两个遗传模型，测试并排除了与候选基因 COL9A1、COL9A2（ 120260 ）和 COL11A2（ 120290 ）的连锁。COL11A1（ 120280 ）也被排除在隐性模型下。

已发现 EDM1/PSACH 基因座两侧有 D19S212 和 D19S215。这两个标记已定位在由高分辨率荧光原位杂交排序的粘粒重叠群组成的染色体 19 物理图谱中。这 2 个标记在 19p13.1-p12 边界处定义了大约 3.1 Mb 的间隔。Knowlton 等人在 1 个带有 EDM1 的家族和 1 个带有轻度 PSACH 的家族中有多达 5 个信息交叉（1995）以更高的分辨率进行了重组映射。从物理定位在 D19S12/D19S215 区间内的粘粒重叠群中，他们发现了 4 个新的二核苷酸重复多态性。对 2 个家族中重组单倍型的分析将 EDM1/PSACH 基因的可能位置缩小到大约 600 kb 的间隔。

▼ 分子遗传学

正如Hecht 等人所概述的那样（1995）和布里格斯等人（1995），普遍认为 EDM1 和 PSACH 基因座位于 19p、19p13.1-p12 的着丝粒区域。此外，软骨寡聚基质蛋白（COMP; 600310 ）的基因对应到同一区域。无论Hecht等人（1995）和布里格斯等人（1995）证明了假性软骨发育不全中COMP 基因的突变（例如，600310.0001）和Briggs 等人（1995）证明了一个患有多发性骨骺发育不良的患者的 COMP 基因突变（见600310.0005）。

巴洛等人（1997）研究了南非亲属中的轻度 MED，并证明了 COMP 蛋白中asn523到赖氨酸的氨基酸取代的杂合性（ 600310.0008 ）。

Briggs 等人对一名患有严重 EDM（家族 R94-344）的 15 岁女孩进行了研究（1998）鉴定了 COMP 基因中的错义突变（N453S; 600310.0009 ）。

在 EDM 的多代家庭的先证者中，Delot 等人（1999）确定了 COMP 基因（ 600310.0012 ）中短（GAC）5 重复序列扩展的杂合性。

在患有轻度 EDM 的患者中，Mabuchi 等人（2003）确定了 COMP 基因中 1-bp 插入的杂合性（ 600310.0016 ）。受影响的家庭成员表现出髋关节和膝关节受累，但身材正常。

在一个大型 4 代家族（家族 2）的受影响成员中，将 MED 与腕管综合征隔离开来（参见CTS2，619161），Li 等人（2020）确定了 COMP 基因（ 600310.0017 ）中复发性 R718W 突变的杂合性。

贾库拉等人（2003）在肌肉无力、中度肌酸激酶升高和从膝关节开始的 MED 患者中发现 COMP 基因（ 600310.0017 ）的杂合突变，揭示了由胶原蛋白 IX 基因突变引起的与 MED 的临床和放射学重叠。见600204和600969）。

杰克逊等人（2012年）对 130 名假性软骨发育不全或疑似多发性骨骺发育不良患者进行了一项为期 7 年（2003-2007 年）的研究，并与之前报道的患者相比，对这些患者的临床诊断和分子发现进行了详细回顾。作者指出，虽然 PSACH 根据临床和影像学信息进行诊断相对简单，但 MED 的更微妙和多变的影像学迹象使诊断更加困难。与先前的研究表明已知基因的突变不是 MED 的主要原因相反，Jackson 等人（2012）得出结论，COMP、MATN3 和 IX 型胶原基因的突变是绝大多数经典常染色体显性遗传 MED 的原因。

▼ 异质性

Jakkula 等人在 29 名连续的 MED 患者中（2005 年）在 4 例（14% ）中发现了 DTDST 突变，在 3 例（10% ）中发现了 COMP 突变，在 3 例（10% ）中发现了 MATN3 突变。仅在 10 名患者（34%）中发现了致病突变。贾库拉等人（2005）得出的结论是，已知基因的突变不是 MED 的主要原因，并且导致不到一半的病例。贾库拉等人（2005 年）在 MED 患者中描述了 2 个不同的表型实体，但未观察到突变。3 例患者发现严重的早发性股骨近端发育不良，几乎完全没有继发骨化中心，股骨颈发育异常（609324）。两名患者在所有关节中都有非常小的继发骨化中心（“微型骨骺”），导致股骨头近端严重发育不良（609325）。

▼ 动物模型

PSACH 和 EDM1 患者通常患有轻度肌病，其特征是血浆肌酸激酶水平轻度升高、肌纤维大小变化和/或小纤维萎缩。皮罗格等人（2010）研究了携带 T585M 突变的轻度 PSACH 小鼠模型中的骨骼肌、肌腱和韧带。T585M 突变小鼠表现出进行性肌肉无力，这与肌束膜和肌腱交界处具有中央核的肌纤维数量增加有关。突变肌腱和韧带中的胶原原纤维直径更粗，并且在循环应变测试中肌腱变得更加松弛。皮罗格等人（2010）假设 PSACH-MED 中的肌病可能源于潜在的肌腱和韧带病理，这可能是胶原原纤维结构异常的直接结果。