有斑驳的色素沉着的单纯性大疱性表皮松解症 2F

有证据表明伴斑驳色素沉着的单纯性大疱性表皮松解症 2F（EBS2F） 是由染色体 12q13 上的角蛋白 5 基因（KRT5; 148040 ）的杂合突变引起的。

▼ 说明

单纯性大疱性表皮松解症伴斑状色素沉着（EBS2F） 的特征是从出生开始出现中等严重程度的全身性皮肤水疱，逐渐发展为斑驳或网状色素沉着。随着时间的推移，手掌和脚底的局灶性角化病和营养不良、增厚的指甲会出现。尽管 KRT5 基因（P25L; 148040.0009 ） 中的单一病理突变通常会导致这种表型，但已经报道了伴有其他基因突变的斑驳色素沉着的 EBS 患者（Has 等人的总结，2020 年）。

有关 EBS 亚型遗传异质性的讨论，请参见 EBS1A（ 131760 ）。

▼ 临床特点

Fischer 和 Gedde-Dahl（1979）报道了一个瑞典家庭，其中 11 名成员出现了具有一些不寻常特征的单纯性大疱性表皮松解症，其中 10 名（1 名男性和 9 名女性）具有先天性皮肤斑驳外观。两种异常都以常染色体显性遗传模式一起遗传。出生时反复出现的水泡与 EBS Koebner 相似，但此外，患者还表现出 2 至 5 毫米的色素沉着过度和色素减退斑点，使皮肤，尤其是四肢，呈现出斑驳的“脏”外观。“皮肤过早老化”、腿部轻度瘀伤和纵向弯曲的指甲是其他特征。一些人的色素异常延迟。与 GPT 联动（ 138200） 在染色体 8q 上被排除。第 11 个人的表皮松解但没有色素沉着不良向作者表明，其他 10 名成员的综合征可能是由于 2 个孤立基因的遗传连锁而不是单个突变基因的多效性。Matthews 和 Peachey（1977）报道了一对父女患有 EBS 并伴有色素沉着和掌跖角化；色素沉着延迟。其他家族的报告（Sparrow 等人，1976 年；Verbov，1980 年；Boss 等人，1981 年）提出了多效性。

在组织学和超微结构上，EBS 中的水泡伴有斑驳的色素沉着与其他 EBS 亚型中的水疱非常相似。这与基底角质形成细胞细胞骨架的疾病一致，其中在角蛋白 5 和 14（KRT14; 148066 ）的中央杆结构域内发现了致病突变（ Irvine et al., 1997 ）。

格拉兹-博纳等人（2010）报道了具有 EBSMP 的大型 4 代匈牙利血统。受影响的成员有10人，其中5人死亡。所有儿童在儿童期都有局部水疱和皮肤脆弱，随后在青春期和成年期在躯干和/或四肢出现褐色、雀斑样斑驳色素沉着和色素减退。两名患者还患有指甲营养不良。

▼ 遗传

Uttam 等人报道的家族中 EBS2F 的遗传模式（1996）与常染色体显性遗传一致。Irvine 等人报道的 EBS2F 患者的 KRT5 基因杂合突变（1997）从头开始。

▼ 分子遗传学

在 2 个不相关的 EBSMP 家族中，其中一个是最初由Fischer 和 Gedde-Dahl（1979）描述的家族，Uttam 等人（1996）鉴定了 KRT5 基因（P25L; 148040.0009 ） 中的突变。在散发病例（ Irvine et al., 1997 ） 和最初由Boss 等人描述的 2 个家族中发现了相同的突变（1981）（ Irvine et al., 2001 ），将具有这种突变的 EBSMP 亲属总数增加到 7 个。

在患有 EBD-MP 的匈牙利家庭的受影响成员中，Glasz-Bona 等人（2010）在 KRT5 基因中发现了一个杂合的 P25L 突变。

▼ 动物模型

罗斯等人（2009）发现 Krt5 缺失小鼠的皮肤显示炎症细胞因子 MCP1（CCL2; 158105 ）、CCL19（ 602227 ） 和 CCL20（ 601960 ） 水平升高，所有这些都受NFKB调节（参见164011）并参与朗格汉斯细胞在表皮中的募集、成熟和迁移。在 Krt14 缺失小鼠中未观察到这些变化。新生 Krt5 缺失小鼠的表皮中朗格汉斯细胞的数量增加了 2 倍。相比之下，TNFA（ 191160 ） 没有改变，证明了该过程的特异性。Krt5 缺失小鼠的基底表皮也显示 p120-连环蛋白减少（CTNND1; 601045）。由于 KRT5 突变，在 5 名患有各种形式 EBS 的患者中发现了表皮内朗格汉斯细胞募集增强，但在具有 KRT14 基因突变的 EBS 患者中未发现。这些数据为 EBS 中不同的角蛋白类型特异性基因型-表型相关性提供了解释，并表明 EBS 的病理生理学不仅仅涉及突变角蛋白。