单纯性大疱性表皮松解症 1B

有证据表明，广义中间大疱性表皮松解症单纯性 1B（EBS1B）是由染色体 17q21 上的 KRT14 基因（ 148066 ）中的杂合突变引起的。

另一种形式的广义中间 EBS，EBS2B（ 619588 ），是由 KRT5 基因（ 148040 ）的突变引起的。

▼ 说明

广义大疱性大疱性表皮松解症-1B（EBS1B）是一种常染色体显性遗传的皮肤疾病，在轻微机械损伤后会出现表皮内水疱。皮肤起泡是全身性的，从出生开始，并因高温、潮湿和出汗而恶化。青春期起水泡的趋势会减弱，当它可能局限于手和脚时。中级 EBS 以前被称为 Koebner 类型（Has 等人的总结，2020 年）。

有关 EBS 亚型遗传异质性的讨论，请参见 EBS1A（ 131760 ）。

罚款等（1991）提供了基于临床和实验室标准的遗传性大疱性表皮松解症亚型的修订分类。

罚款等（2008）回顾了所有大疱性表皮松解症亚型的表型特征和分子基础，并建议对分类系统进行修订。

有等人（2020）回顾了大疱性表皮松解症亚型的特征和分子基础，并提供了皮肤脆性疾病的共识重新分类。

▼ 临床特点

Passarge（1965）观察了一个患有广泛性大疱性表皮松解症的家庭的 4 代中的 21 名受累者。遗传模式是常染色体显性遗传。

汉弗莱斯等人（1990）研究了一个 3 代爱尔兰家庭，其中 14 名成员有 Koebner 类型的 EBS。所有受影响的成员都有全身水泡，愈合后没有疤痕。起泡时间为 1 天至 8 个月大。脚底和手掌上经常出现水泡，特别是在夏天。在膝盖、脚踝、大腿、颈部、手臂和腰部的前部也发现了摩擦引起的水泡。一些受影响的婴儿在喂养期间出现口腔和唇部水疱，并且还观察到由吮吸拇指引起的水疱。没有牙齿或趾关节受累。汉弗莱斯等人（1993）在这个家族中检测到 KRT14 基因的突变（见分子遗传学）。

康明斯等人（2001）报道了一个具有中间 EBS 和 KRT14 基因突变的 3 代家族（家族 2）。先证者是一名 13 岁女孩，她在婴儿期就诊，主要表现为肢端水疱，手臂、大腿和颈部间歇性受累。她没有疤痕、粟粒疹、口内水疱或指甲营养不良。她的父亲在轻微外伤后手脚偶尔出现水泡，脚底也有角化过度。一位堂兄的手、胳膊、腿和脸上都有水泡，一位姨妈和祖母在手脚受到轻微创伤后出现水泡。来自代表性家族成员的电子显微镜显示基底上裂与 EBS 一致，作者将整体家族表型指定为 Koebner 型 EBS。

顾等人（2002）研究了一位日本母亲和 2 个儿子患有 Koebner 型 EBS 和 KRT14 基因突变。这位 31 岁的先证者在 1 个月大时在她的脚和膝盖上出现了水泡。轻微机械损伤后继续出现全身性水疱，主要出现在手、脚和四肢，偶尔出现在躯干。愈合导致炎症后色素沉着过度，但没有疤痕。眼睛、指甲和黏膜正常，她没有表现出手掌或足底角化过度。她 6 岁和 2 岁的两个儿子也受到了类似的影响。患者皮肤组织学显示基底层裂开；超微结构分析揭示了 Koebner 型 EBS 的特征性张力丝减少和杂乱无章。

▼ 分子遗传学

在一个患有 Koebner 型广泛性大疱性表皮松解症的家庭中，Bonifas 等人（1991）发现与 17 号染色体上的标记有联系，并确定了 KRT14 基因中的点突变（L384P；148066.0001）。

在患有 Koebner 型广义 EBS 的爱尔兰大家庭（TCDG）的受影响成员中，最初由Humphries 等人研究（1990）作为 TCD-EBS2 家族，Humphries 等人（1993）鉴定了 KRT14 基因中的杂合突变（M272R; 148066.0007 ）。

康明斯（Cummins）等人在 5 名患有 Koebner 型 EBS 的家庭（家庭 2）的 3 代以上的受影响成员中（2001）对 KRT5 和 KRT14 基因进行了测序，并确定了与疾病分离的 KRT14 基因（M119V; 131760.0022 ）中错义突变的杂合性。

在一名患有 Koebner 型 EBS 的 31 岁日本女性中，Gu 等人（2002）对 KRT5 和 KRT14 基因进行了测序，并确定了 KRT14 基因中无义突变的杂合性（E411X; 131760.0023 ）。她的受影响儿子无法获得 DNA 进行分析，但在 50 个不相关的对照 DNA 样本中未发现突变。

在 18 个具有各种形式 EBS 的家庭中，Pfendner 等人（2005 年）在 7 名先证者中发现了 KRT5 突变，在 11 名先证者中发现了 KRT14 突变，表明任一基因的突变都可以导致 EBS 的频率大致相等。大量（18 个中的 15 个）是从头突变。临床谱是高度可变的。

▼ 历史

Davison（1965）将大疱性水泡的普遍分布称为单纯性大疱性表皮松解症。大疱仅限于手和脚的情况被称为 Cockayne 型大疱性表皮松解症（见131800）。

Gedde-Dahl（1971）在挪威进行的广泛研究和文献回顾的基础上得出了大疱性表皮松解症的分类。此分类中的单纯性 EB 包括以表皮内形成大疱、基底细胞空泡化和电子显微镜下肌张力原纤维溶解为特征的疾病。广义的 Koebner 形式和局部的 Weber-Cockayne 类型被认为是等位基因的。Gedde-Dahl（1981）识别出至少 16 种大疱性表皮松解症，并提出显性 EB 单纯型在临床和遗传学上至少可分为 4 种类型：广义 Koebner 型、局限性 Weber-Cockayne 型、轻度 Ogna 型和脆性皮肤（ 131950 ）和有斑驳的色素沉着（131960）。

在来自 3 个家族的 3 名患有全身性 EBS 的患者的皮肤成纤维细胞培养中，Sanchez 等人（1983）发现明胶特异性中性金属蛋白酶减少了 7 倍。其他几种大疱性表皮松解症的培养物没有显示出这种酶的缺乏。对 13 例局部 EBS 的明胶酶活性研究发现，6 例酶水平低，7 例酶水平正常。然而，Winberg 和 Gedde-Dahl（1986）发现，在 Koebner 形式的 EBS 中，真皮成纤维细胞产生的明胶酶减少并不是一个统一的发现。接受测试的 6 名患者中没有一人表现出这种特征。

穆利等人（1984）发现 Koebner 和 Weber-Cockayne 类型的 EBS 与 1 号染色体上的 Duffy 血型（Fy）有暗示联系（theta = 0.2 时的最大 lod 得分为 1.5）。在与 Koebner 大疱性表皮松解症的 3 代爱尔兰血缘关系中，Humphries 等人（1990）和Ryynanen 等人（1991）在 1q 上发现了 5 个标记的正 lod 分数。在多位点分析中，lod 得分为 3，在 1q23的 AT3（107300）区域达到最大值。在患有 EBS 的芬兰家庭的 3 代中，Ryynanen 等人（1991）发现 1q 标记的阳性 lod 分数很低。EBS2 是染色体 1 上推定基因座的名称（Ryynanen 等，1991）。

霍海姆等人（1991）通过在位于 1q31-q32.1的 F13B（ 134580 ）每侧高达 0.10 的区域中显示负分数，将 EBS 从染色体 1 中排除。汉弗莱斯等人（1990）从位于 1q43 的 nidogen基因（NID; 131390 ）每侧超过 10 cM 的区域中排除 EBS 。Epstein（1991）认为与 1 号染色体标记的联系可能是错误的。