单纯性大疱性表皮松解症，韦伯-科卡因型

局部大疱性表皮松解症 1C（EBS1C）是由染色体 17q21 上的角蛋白 14 基因（KRT14; 148066 ）中的杂合突变引起的。

另一种形式的局部 EBS，EBS2C（ 619594 ），是由 KRT5 基因（ 148040 ）中的杂合突变引起的。

ITGB4 基因（ 147557 ）的突变已在具有相似表型的单个患者中发现（参见异质性）。

▼ 说明

局部大疱性表皮松解症-1C（EBS1C）是一种常染色体显性遗传的皮肤病，轻微外伤后表皮内出现水疱，主要局限于从婴儿期开始的手和脚。指甲可能很厚且营养不良（Has 等人的总结，2020 年）。局部大疱性表皮松解症以前被称为 Weber-Cockayne 型。

有关 EBS 亚型遗传异质性的讨论，请参见 EBS1A（ 131760 ）。

有等人（2020）回顾了大疱性表皮松解症亚型的特征和分子基础，并提供了皮肤脆性疾病的共识重新分类。

罚款等（2008）回顾了所有大疱性表皮松解症亚型的表型特征和分子基础，并建议对分类系统进行修订。

▼ 临床特点

陈等人（1993）研究了一个 5 代家族（EBS-WC-Ma），其中至少有 16 名患有 Weber-Cockayne 型 EBS 和 KRT14 基因突变的受影响个体。无疤痕水泡仅限于手和脚。起泡在夏天更为突出，而在冬天则很少出现。

胡等人（1997）报道了一个法国-葡萄牙家族（EBS-WC-Ta），在 KRT14 基因中具有局部 EBS 和杂合突变。水泡开始于 1 岁左右，仅限于手和脚。夏季病情加重，随年龄增长病情趋于减轻。一位来自近亲结合的家庭成员是该突变的纯合子（参见分子遗传学）。该患者的表型更为严重，发病较早，水疱更广泛，口腔、阴道和肛门黏膜受累。从 14 岁开始，水泡仅限于手和脚。远端皮肤有疤痕，10 个脚趾甲全部缺失，手掌小面积角化过度。

瓦希德涅扎德等人（2016 年）报道了一个伊朗大家庭（家庭 9），其中 4 代以上的 14 名 KRT14 基因突变的成员在遭受相当大的创伤或高温时经历了相对温和的起泡趋势，仅限于手掌和脚底。此外，3 名近亲出生的家庭成员出现全身性自发性水疱。

▼ 遗传

Chen 等人报道的 EBS1C 在家族中的遗传模式（1993）与常染色体显性遗传一致。

▼ 测绘

McKenna 等人的研究结果表明了 Weber-Cockayne 形式的 EBS 的遗传异质性（1992 年）在 2 个家庭中。一个家族与含有角蛋白5基因的区域显示出连锁，并被排除在与角蛋白14基因的连锁之外。另一个显示与 keratin-14 基因侧翼的 17 号染色体上的标记连锁，并且被排除与 keratin-5 基因侧翼的 12 号染色体上的标记的连锁。

▼ 分子遗传学

在一个家庭（EBS-WC-Ma）中，至少有 16 个受影响个体的 5 代人患有 Weber-Cockayne 型 EBS，Chen 等人（1993）鉴定了 KRT14 基因中的杂合突变（ 148066.0005 ）。

在 18 个具有各种形式 EBS 的家庭中，Pfendner 等人（2005 年）在 7 名先证者中发现了 KRT5 突变，在 11 名先证者中发现了 KRT14 突变，表明任一基因的突变都可以导致 EBS 的频率大致相等。大量（18 个中的 15 个）是从头突变。临床谱是高度可变的。

半显性继承

胡等人（1997）报道了一个法国-葡萄牙家族（EBS-WC-Ta），由于杂合的 KRT14 的met119-to-ile 突变（M119I; 148066.0010 ）导致局部 EBS 。一位来自近亲的家庭成员是 M119I 突变的纯合子。这个人有更严重的表型，胡等人（1997）得出的结论是，这种突变充当“部分显性”，因为杂合子具有较轻的局部疾病，而纯合子具有更严重的疾病。

Vahidnezhad 等人来自一组临床表现和免疫表位图提示 EBS 的伊朗患者（2016 年）确定了 2 个具有 KRT14 杂合突变和局部疾病的家族（家族 9 和 11）。在其中 1 个（家族 9）中，一些由近亲结合出生的受影响个体表现出更广泛的病变，并且被发现是分离的 I377T 变体（ 148066.0021 ）的纯合子。作者将家族 9 指定为具有“半显性”遗传模式。

▼ 基因型/表型相关性

金等人（2017 年）筛选了 52 名澳大利亚 EBS 患者的 KRT5 和 KRT14 基因突变，并在 39 个家系中鉴定了 32 种不同的突变。作者发现导致局部 EBS 的突变在 KRT5 和 KRT14 肽段中偶尔发生。导致广泛性严重 EBS 的突变最常聚集在螺旋边界基序、螺旋起始（HIP）和终止（HTP）区域，这对正常角蛋白形成至关重要。在大多数其他情况下，表型与突变的位置相关，并且与之前的报道一致。

▼ 异质性

Jonkman 等人，在一名 49 岁的女性中，出生时手脚出现轻度水泡、指甲营养不良、甲弯曲和牙釉质发育不全（2002）在 ITGB4 基因中发现了一个杂合的 2-bp 缺失（ 147557.0013）。她没有脱发，也没有幽门闭锁病史。皮肤水泡的电子显微镜和抗原图显示分离水平在表皮内，通过半桥粒的附着斑块在基底角质形成细胞中较低。免疫荧光显微镜显示单克隆抗体 450-11 A 与整合素 β-4 胞内结构域上的第三个纤连蛋白 III 重复序列的结合缺失，而识别多肽氨基末端和羧基末端表位的单克隆抗体则减少了结合。由于在体外未检测到全尺寸蛋白质，并且在体内不存在表位 450-11 A，因此预计该患者是无效等位基因的杂合子。这些数据表明，整合素β-4的细胞质结构域中第三个纤连蛋白III型重复序列的缺失，113811 ），在临床上具有致病性，并导致具有单纯性大疱性表皮松解症的主要特征的轻度表型。

▼ 历史

Readett（1961）描述了一个家族，其中 5 代中的 14 名成员患有以常染色体显性遗传模式遗传的局部手足大疱性表皮松解症。用肾上腺素类固醇治疗抑制大疱形成，但在治疗结束时复发。Cartledge 和 Myers（1943 年）从西弗吉尼亚州报道了一个庞大的家系，其中有许多受影响的人。受影响的人是1762年出生的一位Zachariah Piles的后裔。水泡仅发生在手脚上，主要是在不寻常的步行或用手工具劳动后温暖的天气。Weber-Cockayne 型 EBS 中摩擦引起的水泡与温度有关。摩擦前用冰块冷却皮肤可以预防损伤（Pearson，1967）。因此，这是人类对温度敏感的突变体的一个例子。

▼ 动物模型

罗斯等人（2009）发现 Krt5 缺失小鼠的皮肤显示炎症细胞因子 MCP1（CCL2; 158105 ）、CCL19（ 602227 ）和 CCL20（ 601960 ）水平升高，所有这些都受NFKB调节（参见164011）并参与朗格汉斯细胞在表皮中的募集、成熟和迁移。在 Krt14 缺失小鼠中未观察到这些变化。新生 Krt5 缺失小鼠的表皮中朗格汉斯细胞的数量增加了 2 倍。相比之下，TNFA（ 191160 ）没有改变，证明了该过程的特异性。Krt5 缺失小鼠的基底表皮也显示 p120-连环蛋白减少（CTNND1; 601045）。由于 KRT5 突变，在 5 名患有各种形式 EBS 的患者中发现了表皮内朗格汉斯细胞募集增强，但在具有 KRT14 基因突变的 EBS 患者中未发现。这些数据为 EBS 中不同的角蛋白类型特异性基因型-表型相关性提供了解释，并表明 EBS 的病理生理学不仅仅涉及突变角蛋白。