大疱性表皮松解症，DOWLING-MEARA 型

广泛性严重大疱性单纯性表皮松解症（EBS1A）是由染色体 17q21 上的 KRT14 基因（ 148066 ）的杂合突变引起的。

另一种形式的全身性严重 EBS，EBS2A（ 619555 ），是由 KRT5 基因（ 148040 ）的突变引起的。

▼ 说明

大疱性单纯性大疱性表皮松解症-1A（EBS1A）是一种常染色体显性遗传皮肤病，其特征是从出生时开始的最小机械损伤导致的全身表皮内皮肤水疱。疱疹状（弓形）水疱、结痂坏死的病变通常与炎性斑块相关，以及在电子显微镜下看到的角蛋白中间丝结块定义了 EBS 的严重亚型。出生时皮肤的脆弱性非常突出，轻微外伤后或自发可出现大水泡；这种疾病在生命的第一年可能会危及生命。手和脚上的先天性溃疡区域以及指甲受累是常见的。热、湿和出汗会加剧水泡。青春期起水泡的趋势减少（总结哈斯等人，2020 年）。

单纯性大疱性表皮松解症（EBS）包括一组临床和遗传异质性皮肤病，其特征是由于基底表皮细胞内的细胞溶解，轻微物理创伤后皮肤反复出现水疱。大多数形式显示常染色体显性遗传。EBS 的严重亚型以前称为 Dowling-Meara 型。EBS 的另外 2 个主要亚型是广义中间型，以前称为 Koebner 型（见131900）和局部型，以前称为 Weber-Cockayne 型（见131800）（Fine 等，2008）。所有这 3 种主要亚型都可能由 KRT5 或 KRT14 基因的突变引起。罕见的 EBS 亚型在临床和遗传上具有异质性，包括几种综合征类型。

其他类型的大疱性表皮（EB），除临床特征外，根据皮肤劈裂水平和其他超微结构实验室检查结果分类，包括交界性 EB（JEB；参见226700 ）和营养不良性 EB（DEB；参见131750 ）。

单纯性大疱性表皮松解症的遗传异质性

由 KRT14 基因突变引起的其他形式的 EBS 是广义中间型 EBS1B（ 131900 ），以前称为 Koebner 型；本地化 EBS1C（ 131800 ），以前称为 Weber-Cockayne 类型；和常染色体隐性广义 EBS1D（ 601001 ）。

由 KRT5 基因突变引起的 EBS 形式为广义的严重 EBS2A（ 619555 ）；广义中间EBS2B（619588）；本地化 EBS2C（ 619594 ）；广义常染色体隐性遗传 EBS2D（ 619599 ）；EBS2E（ 609352 ），伴游走性环状红斑；和 EBS2F（ 131960 ），有斑驳的色素沉着。

EBS3（ 615425 ）是由 DST 基因（ 113810 ）的突变引起的。EBS4（ 615028 ）是由 EXPH5 基因（ 612878 ）的突变引起的。

PLEC基因（601282）突变引起的EBS有EBS5A（131950），Ogna型；EBS5B（226670），肌肉萎缩症; EBS5C（612138），幽门闭锁；和 EBS5D（ 616487 ），常染色体隐性广义中间体。

EBS6（ 617294 ）带有疤痕和脱发，是由 KLHL24 基因（ 611295 ）突变引起的。

EBS7（ 609057 ）伴有肾病和耳聋，是由 CD151 基因（ 602243 ）突变引起的。

有等人（2020）回顾了大疱性表皮松解症亚型的特征和分子基础，并提供了皮肤脆性疾病的共识重新分类。

罚款等（2008）回顾了所有大疱性表皮松解症亚型的表型特征和分子基础，并建议对分类系统进行修订。

▼ 临床特点

Dowling 和 Meara（1954）首先描述了一种类似于疱疹样皮炎的单纯性大疱性表皮松解症（ 601230 ）。疱疹状（弓状）排列的广泛性大疱发作发生在生命的前 3 个月。身体的任何部位都可能出现浆液性和出血性水疱，但最常见于手掌和脚底、嘴巴周围以及躯干和颈部。一般来说，皮损愈合后没有瘢痕形成，但明显的炎症反应，尤其是在出血性水疱中可见，伴有粟粒疹和偶尔的瘢痕形成。

Anton-Lamprecht 和 Schnyder（1982）报道了一名 2 岁土耳其裔女孩，先天性全身水疱形成，呈疱疹状排列。直接免疫荧光排除了幼年疱疹样皮炎。对新鲜水疱和临床上完好的前水疱皮肤的超微结构研究显示，通过基底细胞的细胞溶解形成表皮内水疱，然后在真皮-表皮交界处结块和部分附着于半桥粒。这种类型的水疱形成与所有其他大疱性表皮松解症类型显着不同，并且是 Dowling-Meara 类型 EBS 的特征。

麦格拉思等人（1992）回顾了 22 例年龄从 5 天到 46 岁不等的临床病理特征。所有病例均在生命的前 5 天内出现临床症状。早期的水泡通常很大（直径可达 5 厘米），并且大多位于肢端，尤其是甲周。一些患者出现更广泛的糜烂性皮肤变化，2 名皮肤广泛受累的新生儿因严重的败血症而死亡。新生儿期后，水疱的模式变得更近端，伴有出血性疱疹状水疱簇。在这些区域的边缘经常出现中央愈合和反复出现的水疱。其他体征包括不同程度的口内水泡、指甲脱落、指甲营养不良、轻微疤痕、掌跖角化病、缺乏季节性变化以及儿童后期的改善。基底细胞细胞溶解与张力丝结块相关是潜在的病理机制。甚至在一些非病变皮肤中也发现了结块，这表明它具有主要的致病意义。这种疾病有时非常严重，特别是在新生儿期，以至于与交界性（参见，例如，226700 ）或严重的隐性营养不良 EB（参见例如226600 ）。

北岛等人（1993）描述了 2 例 Dowling-Meara 型 EBS，出生时有严重的水疱，随着年龄的增长逐渐好转。两者都有以疱疹状方式聚集的囊泡和小泡。1例指甲轻度钳形畸形，另一例甲下起水泡后指甲板脱落，但又长出无畸形。两者都有基底细胞细胞溶解的组织病理学和超微结构证据，但在表皮角质形成细胞中存在的张力丝团块的形式存在超微结构差异。1例有典型的圆形纤维束，而另一例有搅拌型纤维束。在培养的角质形成细胞中观察到相同的形式差异。作者提出了这种疾病的可能亚组。

谢曼科等人（1998）报道了一名患有 KRT14 突变的 41 岁男性，他从出生开始就有广泛的皮肤脆弱性和水疱。尽管长期口服皮质类固醇治疗和手术切除受影响的皮肤，他从童年早期就出现了严重的掌跖角化过度。角化过度导致手部屈曲挛缩和相当大的功能和美容困难。

佐佐木等人（1999）报道了一个患有 Dowling-Meara EBS 的日本家庭，其临床严重程度和 KRT14 基因突变不同。一名 5 岁女孩的表型最严重，出生时有广泛的全身性水疱和糜烂。她 6 个月大的妹妹在 3 天大时出现了仅限于手和脚的水泡。他们的父亲和祖父在童年时期主要在手掌和脚底出现水泡，成年后明显改善，仅在腹部有弥漫性炎症后色素沉着。电子显微镜显示所有患者的皮肤基底细胞溶解和基底上层水疱形成，而仅在 2 个女儿的皮肤中观察到电子致密的成束张力丝，而在父亲的皮肤中没有观察到。

谢曼科等人（2000）描述了一名患有 Dowling-Meara EBS 和 KRT14 基因突变的患者（患者 1）声音嘶哑，这一特征在 Dowling-Meara EBS 中没有得到很好的记录，但通常与交界性 EB 相关。患者在出生后 24 小时内出现皮肤和口腔黏膜大面积水疱，并注意到持续嘶哑的哭声。水疱仍然广泛存在，但逐渐变得更像疱疹，伴有甲周受累和指甲营养不良。在 7 个月大时，进行了直接喉镜检查，发现双侧声带不规则增厚。声音嘶哑一直持续到 2 岁。6 岁时，发育正常，水疱仍然广泛存在，呈疱疹状。谢曼科等人（2000）还研究了一名患有 Dowling-Meara EBS 和声音嘶哑的患者，该患者携带 KRT5 基因突变（见619555）。

康明斯等人（2001 年）报道了一名 3 岁男孩（家庭 1）患有广泛性严重 EBS 和 KRT14 基因突变。新生儿期出现弥漫性疱疹样水疱，口腔黏膜糜烂，哭声嘶哑。在出生后的第一年，出现严重的掌跖角化过度、指甲增厚和明显的甲变。先证者也有明显的运动迟缓，2 岁时会爬行，3 岁时在没有帮助的情况下无法站立或行走。摩擦后无损伤皮肤的电子显微镜显示基底上裂。虽然没有观察到张力丝结块，但根据其临床表现的严重程度和疱疹样水疱的表型特征，诊断为 EBS 的 Dowling-Meara 亚型。

普芬德纳等人（2005）研究了 4 名患有 Dowling-Meara EBS 和 KRT14 基因突变的患者。临床信息有限，但注意到其中 3 名患者出现严重水疱；一名患者有饲管以及气道受累和气管切开术，另一名患者口腔和食道粘膜受累。

Titeux 等人（2006）报道了 3 名无关的法国男孩，他们患有异常严重的 EBS 和 KRT14 突变。从出生起，这 3 人都有大水泡，并伴有广泛的全身性皮肤损伤，四肢更为明显。水疱呈疱疹状，有时出血。口腔黏膜受累，所有 3 人在出生后的头几个月都需要住院治疗。患者 1 和 2 在出生后的头几周出现严重的掌跖角化病和明显的指甲增厚，患者 2 也有甲变。在 1 岁（患者 1）和 2 岁（患者 2 和 3）时，皮肤脆弱和起水泡很严重，需要不断采取保护措施，尽管皮肤感染很常见。由于严重的掌跖角化病伴屈曲挛缩，患者 1 和 2 的手脚活动受限。患者 3 病情较轻，但摩擦部位仍有水疱，经常出现掌跖出血性水疱和躯干疱疹样病变，以及黏膜病变。患者 1 皮肤的超微结构分析显示基底角质形成细胞的细胞质内有深裂，没有可检测到的张力丝聚集体。在患者 3 中，卵裂位于细胞核下方或基底角质形成细胞的基端附近，并且存在罕见的小张力丝聚集体。无法对患者 2 的皮肤进行电子显微镜检查。患者 1 皮肤的超微结构分析显示基底角质形成细胞的细胞质内有深裂，没有可检测到的张力丝聚集体。在患者 3 中，卵裂位于细胞核下方或基底角质形成细胞的基端附近，并且存在罕见的小张力丝聚集体。无法对患者 2 的皮肤进行电子显微镜检查。患者 1 皮肤的超微结构分析显示基底角质形成细胞的细胞质内有深裂，没有可检测到的张力丝聚集体。在患者 3 中，卵裂位于细胞核下方或基底角质形成细胞的基端附近，并且存在罕见的小张力丝聚集体。无法对患者 2 的皮肤进行电子显微镜检查。

迪奥西亚尤蒂等人（2020）报道了一名意大利男婴，其口腔黏膜和尿布区域出现水泡，并迅速蔓延至全身。检查显示尿布区域和四肢有广泛的水疱和大面积糜烂，伴有严重的指甲营养不良，以及广泛的口腔糜烂。在 1 个月大时，注意到嘶哑的哭声和轻微的吸气性喘鸣。此外，皮肤病变恶化，出现新的甲下和甲周出血性水疱和结痂。电子显微镜记录了基底角质形成细胞中的亚核空泡化和张力丝结块，与广义的严重单纯性 EB 一致。随访时，患者在出生后第二个月出现特征性疱疹状分布的水疱。到 4 个月大时，声音嘶哑和喘鸣消失。

▼ 诊断

产前诊断

霍尔布鲁克等人（1992）通过子宫内胎儿皮肤活检诊断出这种疾病。两个早产的同胞受到影响。这位被认为正常的母亲被发现小时候皮肤起水泡，手掌和脚掌过度角化。

▼ 遗传

Sasaki 等人报道的 EBS1A 在家族中的遗传模式（1999）与常染色体显性遗传一致。

Shemanko 等人在 EBS1A 患者中发现了 KRT14 基因的杂合突变（2000），小屋等人（2000）和Pfendner 等人（2005）从头开始。

▼ 分子遗传学

在 2 名 Dowling-Meara EBS 无关患者中，Coulombe 等人（1991）在 KRT14 基因中鉴定了 2 个不同的杂合突变（ 148066.0002 ; 148066.0003 ）。

在 Dowling-Meara EBS 的日本家庭中，Sasaki 等人（1999）检测到 KRT14 基因中错义突变的杂合性（ 148066.0002 ）。

在患有 Dowling-Meara EBS 和嘶哑的哭声的患者中，Shemanko 等人（2000）鉴定了 KRT14 基因中的杂合错义突变（R125H; 148066.0003 ）。

小屋等人（2000）在EBSDM患者中发现了 KRT14 基因（ 148066.0011 - 148066.0013 ）的3 种不同突变。

在一个 3 岁男孩（家庭 1）中，患有全身性严重 EBS 和嘶哑的哭声，Cummins 等人（2001 年）确定了先前报道的 KRT14 基因中的 M119T 突变的杂合性，这在他未受影响的父母中不存在，表明该变体在先证者中从头出现。

在 4 名与 Dowling-Meara EBS 无关的先证者中，Pfendner 等人（2005）确定了 KRT14 基因中的杂合突变（N123S; 148066.0018 ）。所有患者都有从头突变和严重的全身性水疱并伴有口腔黏膜受累。预计该突变会严重扰乱中间丝网络。

在 18 个具有各种形式 EBS 的家庭中，Pfendner 等人（2005 年）在 7 名先证者中发现了 KRT5 突变，在 11 名先证者中发现了 KRT14 突变，表明任一基因的突变都可以导致 EBS 的频率大致相等。大量（18 个中的 15 个）是从头突变。临床谱是高度可变的。

Titeux 等人在 3 名患有异常严重 EBS 的法国男孩中，其中 2 人在婴儿期出现明显的掌跖角化病（2006）对 KRT14 基因进行了测序，并确定了患者 1 和 2 中复发性 M119T 突变的杂合性，而患者 3 是 1-bp 缺失的杂合子（ 148066.0024 ）。对父母的筛选显示，所有 3 名男孩都发生了新的突变。

Vahidnezhad 等人来自一组临床表现和免疫表位图提示 EBS 的伊朗患者（2016）确定了 4 个 KRT5 基因杂合突变家族和 7 个 KRT14 突变家族。纯合 KRT14 变体存在于 3 个家族中（参见 EBS1D，601001），杂合 KRT14 变体存在于 4 个家族中，其中 2 个表现出严重疾病（参见，例如，148066.0020）。据报道，其中一名患有严重疾病的先证者（家族 7）具有双基因遗传，在 KRT5 和 KRT14 中具有杂合变体。其余 2 个杂合子家族表现出局部疾病（见 EBS1C，131800）; 在其中 1 个（家庭 9）中，一些由近亲结合出生的受影响个体表现出更广泛的病变，并且被发现是分离变体的纯合子（I377T；148066.0021）。作者将家族 9 指定为具有“半显性”遗传模式。

Diociaiuti 等人对一名患有全身性严重单纯性 EB 和嘶哑的哭声伴轻度吸气性喘鸣的意大利男婴进行了研究（2020）确定了 KRT14 基因（ 148066.0002 ）中复发性 R125C 突变的杂合性。突变在先证者中重新出现。

▼ 基因型/表型相关性

乐泰等人（1993）报道 EBS 和表皮松解性角化过度（EHK; 113800 ）的临床严重程度与角蛋白多肽内点突变的位置以及这些突变扰乱角蛋白中间丝（IF）结构的程度有关。最严重形式的点突变聚集在 EBSDM 中 K5 或 K14 棒结构域的高度保守末端（例如148066.0002）和 K10 的相应区域（例如148080.0003）和 EHK 中的 K1 杆。在较不保守的区域发现了较轻病例的突变，无论是在杆域内部还是外部。在 11 种已知的 Dowling-Meara EBS 或 EHK 突变中，有 6 种影响了一个单一的、高度进化保守的精氨酸残基，该残基在突变时会显着扰乱角蛋白丝结构和网络形成。该位点似乎也是 CpG 甲基化和脱氨基突变的热点。乐泰等人（1993）建议 K14 的 arg125 和 K10 的 arg156 必须在维持角蛋白网络完整性方面发挥特殊作用。

有等人（2020）指出，对于具有 KRT5 或 KRT14 突变的常染色体显性遗传 EBS，突变残基的位置决定了表型的严重程度。螺旋起始或终止基序中高度保守的氨基酸取代会损害 keratin-5 或 -14 多肽的异二聚化并导致严重的 EBS，而基因其他区域的取代会导致局部 EBS。单等位基因框内缺失、剪接位点或过早终止密码子突变通常会导致具有显性负效应的截短蛋白质的形成。大多数隐性遗传的 EBS 病例是由 KRT14 中的无意义或移码突变引起的。KRT5 的缺失导致具有早期致死性的非常严重的表型。

▼ 动物模型

罗斯等人（2009）发现 Krt5 缺失小鼠的皮肤显示炎症细胞因子 MCP1（CCL2; 158105 ）、CCL19（ 602227 ）和 CCL20（ 601960 ）水平升高，所有这些都受NFKB调节（参见164011）并参与朗格汉斯细胞在表皮中的募集、成熟和迁移。在 Krt14 缺失小鼠中未观察到这些变化。新生 Krt5 缺失小鼠的表皮中朗格汉斯细胞的数量增加了 2 倍。相比之下，TNFA（ 191160 ）没有改变，证明了该过程的特异性。Krt5 缺失小鼠的基底表皮也显示 p120-连环蛋白减少（CTNND1; 601045）。由于 KRT5 突变，在 5 名患有各种形式 EBS 的患者中发现了表皮内朗格汉斯细胞募集增强，但在具有 KRT14 基因突变的 EBS 患者中未发现。这些数据为 EBS 中不同的角蛋白类型特异性基因型-表型相关性提供了解释，并表明 EBS 的病理生理学不仅仅涉及突变角蛋白。

▼ 历史

在回顾大疱性表皮松解症的分子遗传学时，Epstein（1992）提出在 EBS 中应该怀疑角蛋白中间丝蛋白的缺陷。Anton-Lamprecht 和 Schnyder（1982）将角蛋白中间丝结块描述为在更严重的 EBS（ 131760 ）的Dowling-Meara 亚型中可通过电子显微镜证实的特征性异常。他们还指出了Sutherland 和 Hinton（1981）报道的家族，其中 12q13 的脆弱位点与 EBS 相关。