大疱性表皮松解症 PASINI 型

常染色体显性遗传性大疱性表皮松解症（DDEB）是由染色体 3p21 上的VII 型胶原基因（ COL7A1 ; 120120 ）的杂合突变引起的。

常染色体隐性遗传性大疱性表皮松解症（ 226600 ）是一种等位基因疾病。

▼ 说明

营养不良性大疱性表皮松解症是一种临床异质性疾病，其特征是皮肤和粘膜因机械力而起水泡和瘢痕形成。皮肤的显微镜检查显示乳头状真皮内基底膜下方的分裂。所有形式都是由 COL7A1 基因的突变引起的。罚款等（2000）提出将营养不良性大疱性表皮松解症的 Cockayne-Touraine 和 Pasini 亚型合并为一类，称为“显性营养不良性大疱性表皮松解症”（DDEB），因为两者都是由 COL7A1 基因突变引起的，并显示出重叠的临床特征。

单纯性大疱性表皮松解症（参见，例如，131800）和交界性大疱性表皮松解症（参见，例如，226700）是临床和遗传上不同的疾病，其特征在于分别在基底角质形成细胞层和透明层水平的组织分离。

▼ 临床特点

Hoffman（1926）首先描述了一种常染色体显性遗传形式的大疱性表皮松解症（另见von Verschuer，1959）。Cockayne（1933）和Touraine（1942）报道了更大系列的 DDEB 患者。Pasini（1928）和Maschkilleisson（1928）在 DDEB 患者的一个子集中孤立报道了白斑病变。

Davison（1965）报道了 6 个家族患有营养不良性大疱性表皮松解症，其中 4 个为常染色体显性遗传，2 个为常染色体隐性遗传。

Bouwes Bavinck 等人（1987）描述了一个患有 DDEB 的广泛受影响的家庭；至少有 4 名家庭成员也患有先天性局部皮肤缺失，如 Bart 综合征所示。Bouwes Bavinck 等人（1987）得出的结论是，没有明确的证据表明 DEB 的 Cockayne-Touraine、Pasini 和 Bart 形式是孤立的实体，并且临床特征可以被视为家庭内部和家庭之间谱系的变化。

Ryynanen 等人（1991）报道了一个大型芬兰家庭，其中至少 20 个跨越 5 代的个体患有以常染色体显性遗传模式遗传的营养不良性大疱性表皮松解症。患者在出生时或此后不久出现水泡。水疱和糜烂愈合并伴有广泛的疤痕，并且所有的人都患有指甲营养不良。受影响皮肤的组织病理学检查显示基底层下方形成水泡，非水泡皮肤的电子显微镜显示基底层下区域缺乏锚定原纤维。剩余的原纤维发育不全并且直径减小。

克里斯蒂安诺等人（1996）报道了 2 个不相关的常染色体显性 DEB 家族。在 1 个家庭中，先证者是一名 28 岁的女性，据发现她出生时有水泡。水泡主要影响四肢并导致疤痕和粟粒疹的形成。她还有营养不良的脚趾甲。她的父亲在 7 个月大时也有类似的临床表现。

康等人（1997）报道了一名 42 岁的日本女性，她在生命的第 7 天四肢出现水泡和糜烂。水疱的倾向在整个童年时期一直存在，但随着年龄的增长，水疱形成的频率逐渐减少。17 岁时，她的背部出现多处白色白斑病灶，与 Pasini 变体一致。白色丘疹的光学显微镜显示未成熟的胶原束和在被阿尔新蓝染色的真皮上半部沉积了无定形物质。电子显微镜显示基底层下方的组织分离，以及基本的和减少的锚定原纤维数量。她 2 岁的儿子在出生 3 天后出现水泡。第二个家庭中的受影响个体从出生起就表现出起泡倾向，这种倾向一直持续到童年，并随着年龄的增长而略有下降。没有观察到白斑病变，与 Cockayne-Touraine 变体一致。

马丁内斯-米尔等人（2002）在最初由Fine 等人报道的大型 5 代亲属的受影响成员中发现了 COL7A1 基因（G2034R; 120120.0028 ）的杂合突变（1989 年）作为单纯性大疱性表皮松解症的一种变异形式。罚款等（1989）据报道，受影响的家庭成员患有大疱性皮肤病，在角质层水平下方有大小不一的裂缝。然而，临床特征包括水疱、粟粒疹、萎缩性瘢痕、指甲营养不良以及口腔和结膜受累，如营养不良性 EB 所示。两名患者在表皮下三分之一处表现出更小、更局灶的裂隙。使用抗 VII 型抗体 LH 7:2 未发现致密板下裂，也未发现 VII 型胶原染色的任何减少。透射电子显微镜显示下表皮内或基底膜水平没有异常。罚款等（1989 年）提出了术语“表皮松解性单纯疱疹”（EBSS；607600）来描述这种疾病，他们也在一名不相关的患者中发现了这种疾病。然而，Martinez-Mir 等人（2002 年）得出结论，该家族的临床表型实际上代表了 DDEB，而不是 EBS 的一个独特子集。分子数据表明，在该亲属的不同成员中观察到的角膜下裂可能不是致病性的或对疾病过程有贡献。

▼ 测绘

在一个具有常染色体显性遗传营养不良性大疱性表皮松解症的科卡因-图拉因型大疱性表皮松解症的芬兰大家庭中，Ryynanen 等人（1991）在 3 号染色体上的 COL7A1 基因中发现了与 PvuII RFLP 的强关联（lod 评分为 5.37）。Ryynanen 等人（1992）提供了 DDEB 基因座和 COL7A1 连锁的进一步证据；在 theta = 0.0 时，最大 lod = 8.77。

乌托等人（1992）证明了 COL7A1 基因中的 RFLP 与显性营养不良性大疱性表皮松解症之间的绝对联系；在 4 个信息丰富的家庭中，发现在 theta = 0 时的组合 lod 得分为 14.6，没有重组体。由于Hovnanian 等人（1992）报道了 19 个常染色体隐性遗传 DEB 家族的相似连锁结果，这两种形式的大疱性表皮松解症被认为是由于同一基因的突变所致。在 3 个患有 DDEB 的英国家庭中，Al-Imara 等人（1992）发现与 D3S2 密切相关，D3S2 是已知接近 COL7A1 基因座的标记（在 theta = 0 时组合 lod 得分 = 6.75）。

Gruis 等人在 2 个荷兰家族中具有 Cockayne-Touraine 型和 Bart 型常染色体显性营养不良性大疱性表皮松解症的家族内特征（1992）发现与 COL7A1 的连锁没有重组；在 theta = 0.00 时，最大 lod = 6.08。这些发现有助于越来越多的证据表明，3 种常染色体显性遗传性大疱性表皮松解症，即 Cockayne-Touraine 型、Pasini 型和 Bart 综合征，是由于 VII 型胶原蛋白的同一基因突变所致。

▼ 生化特征

Anton-Lamprecht（1978）指出，电子显微镜在显性疾病中特别显着，其中可能发现蛋白质的结构异常，而生物化学更可能在隐性疾病中显露。他从皮肤科用的例子来说明电子显性病症微观异常者tonofibrils的结构缺陷在锥样鱼鳞病（146600，146590在常染色体显性鱼鳞病），在帕西尼的显性营养不良性表皮松解症，锚定原纤维的，和角质的（ 146700 ）。

鲍尔等人（1979）发现来自患有这种疾病的患者的培养成纤维细胞表现出异常的糖胺聚糖代谢。细胞积累的硫酸化糖胺聚糖数量增加，可能是由于合成增加。细胞分泌的糖胺聚糖也增加了。

▼ 分子遗传学

在Ryynanen 等人报告的一个大型 5 代芬兰家庭的受影响成员中（1991）具有 Cockayne-Touraine 型显性营养不良性大疱性表皮松解症，Christiano 等人（1994）在 COL7A1 基因的三螺旋结构域中发现了一个杂合突变（G2040S; 120120.0002 ）。克里斯蒂安诺等人（1994）注意到一些家庭成员患有 Pasini 型 DDEB，伴有白斑病变。作者假设该表型是由 VII 型胶原的显性负效应引起的，导致结构异常的锚定原纤维的形成。

在 2 个不相关的日本家庭的受影响成员中，分别患有 Cockayne-Touraine 和 Pasini 形式的 DDEB，Kon 等人（1997）鉴定了COL7A1基因中的杂合突变（分别为120120.0028和120120.0035）。研究结果证实，该疾病的两种临床形式是等位基因。

在一名患有 Pasini 型显性营养不良性大疱性表皮松解症的西班牙裔墨西哥妇女中，Mellerio 等人（1998）在 COL7A1 基因的三螺旋结构域中发现了一个杂合突变（G2043R; 120120.0016 ）。在来自一个不相关的苏格兰家庭的 3 名受影响的个体中发现了相同的突变，这些个体患有主要的营养不良性大疱性表皮松解症。尽管两个家庭都有一些 Pasini 型的临床特征，但存在相当大的家族间和家族内变异性。先前已在其他 3 个具有显性 DEB 的家庭中发现了这种突变，其中 1 个是意大利人，1 个是匈牙利人，1 个是挪威人。

瓦尔基等人（2007）分析了 310 名营养不良性大疱性表皮松解症患者的 COL7A1 基因。在 243（78.4%）名患者的 1 个或两个等位基因中发现突变，包括预期的 438（81.1%）个突变等位基因中的 355 个突变等位基因。作者回顾了 COL7A1 突变谱和基因型 - 表型相关性，指出患有严重隐性 DEB 的患者倾向于具有截短突变，而具有较轻显性 DEB 的患者倾向于具有甘氨酸取代。七名患者同时具有显性和隐性疾病的特征，并且被发现携带显性和隐性突变。

▼ 历史

Anton-Lamprecht 和 Hashimoto（1976）假设了锚定原纤维蛋白的结构基因中的突变。

在法罗群岛，Joensen 等人（1979）发现营养不良性大疱性表皮松解症与染色体 8q24 上的GPT（ 138200 ）无关，因此与 Ogna 型单纯性大疱性表皮松解症（ 131950 ）不同。

穆利等人（1985 年）在与 Cockayne-Touraine 营养不良 EB 的大型澳大利亚亲属中发现没有与 27 个信息标记的遗传联系，从而扩展了排除图。