表皮生长因子，肾低镁血症 4

Cohen（1962）首次描述了现在称为表皮生长因子的物质。表皮生长因子对体内特定细胞的分化具有深远的影响，并且是外胚层和中胚层来源的多种培养细胞的有效有丝分裂因子（Carpenter 和 Cohen，1979）。

格雷等人（1983）提出了小鼠 EGF cDNA 克隆的序列，这表明 EGF 是作为 1,168 个氨基酸的大蛋白质前体合成的。成熟的EGF是由53个氨基酸组成的单链多肽，分子量约为6.0 kD。乌尔迪亚等人（1983）合成了人类 EGF 的基因。

史密斯等人（1982）合成并克隆了人类 β-尿胃酮的基因。Urogastrone 是一种多肽激素，主要存在于十二指肠和唾液腺中。它是一种有效的胃酸分泌抑制剂，也促进上皮细胞增殖。β-尿胃酮含有 53 个氨基酸的单一多肽链，而 γ-尿胃酮具有相同的氨基酸 1-52 序列，但缺少 β 形式的羧基末端精氨酸。序列比较表明 urogastrone 与 EGF 相同（ Scott, 1999 ）。

通过人体组织的 RT-PCR 分析，Groenestege 等人（2007）检测到 EGF 在肾脏、唾液腺、大脑和前列腺中的强表达，在气管和甲状腺中的中度表达，在骨髓、心脏、脾脏、胸腺、子宫和结肠中的低表达。在肾上腺、肝、肺、小脑、胎盘和小肠中未检测到表达。EGF 定位于大鼠肾脏的远曲小管。

▼ 基因功能

小鼠下颌下腺大量产生 EGF。Tsutsumi 等人（1986）发现唾液腺切除术将循环 EGF 降低到低于检测水平，但不影响睾酮或 FSH 水平。与此同时，睾丸中的精子细胞减少，附睾中的成熟精子减少。通过施用EGF纠正了这些变化。有人提出了 EGF 在某些人类男性不育症病例中的作用，特别是那些不明原因的少精子症。

在哺乳动物细胞对有丝分裂原的早期反应期间，组蛋白 H3（参见602810）被一种或多种激酶快速且瞬时地磷酸化。萨松-科西等人（1999）证明 EGF 刺激的 H3 磷酸化需要 RSK2（ 300075 ），它是参与生长控制的 pp90（RSK）激酶家族的成员。

Wong 等人使用 β-肌节蛋白启动子诱导广泛表达（2000）产生了过度表达人类 EGF 活性形式的转基因小鼠。转基因小鼠表现出发育迟缓，成年雄性不育，精子发生不足。Chan 和 Wong（2000）确定这些影响与血清胰岛素样生长因子结合蛋白 3（IGFBP3; 146732 ）的减少有关。生长迟缓与生长板中软骨细胞发育的改变以及成骨细胞在骨内膜和骨膜中积累有关。在转基因动物中没有肿瘤形成的迹象。

二村等人（2002）测量了精神分裂症患者（ 181500 ）和对照受试者死后大脑和新鲜血清中的 EGF 蛋白水平。在患者中，前额叶皮层和纹状体的EGF蛋白水平降低，前额叶皮层的EGF受体（EGFR；131550）表达升高。即使在年轻的无药物患者中，血清 EGF 水平也会降低。二村等人（2002）发现用氟哌啶醇长期治疗大鼠对大脑或血清中的 EGF 水平没有影响。二村等人（2002）提出精神分裂症患者的中枢和外周组织中 EGF 产生异常。

格罗内斯特格等人（2007）表明，EGF 处理 TRPM6（ 607009 ）转染的 HEK293 细胞导致通道活性呈剂量依赖性增加。Western印迹分析显示EGFR在这些HEK293细胞中的内源性表达。如对表达 TRPM6 的 HEK293 细胞的膜片钳分析所示，与抗 EGFR 单克隆抗体预孵育消除了 EGF 对 TRPM6 活性的刺激作用。他们还证明，接受抗 EGFR 单克隆抗体治疗的结直肠癌患者会出现低镁血症。格罗内斯特格等人（2007）得出结论，EGF 是一种对全身 Mg（2+）平衡至关重要的促磁性激素。

▼ 测绘

Brissenden 等人通过使用基因组 DNA 探针研究人类啮齿动物体细胞杂交体（1984）将 EGF 基因座定位到 4q21-4qter，可能靠近 TCGF，即编码 T 细胞生长因子的基因座（ 147680 ）。神经生长因子（见 NGFB，162030）和表皮生长因子都位于小鼠 3 号染色体上，但它们位于人类不同的染色体上：分别为 1p 和 4 号（Zabel 等人，1985 年）。扎贝尔等人（1985）指出，小鼠 3 号染色体有一段与人类远端 1p 具有相当广泛的同源性，而另一段与人类近端 1p 同源。通过原位杂交，Morton 等人（1986）将 EGF 分配给 4q25-q27。EGFR基因位于7号染色体上。

▼ 分子遗传学

寻找介导散发性恶性黑色素瘤易感性和结果的遗传因素，Shahbazi 等人（2002）专注于表皮生长因子，因为它在有丝分裂中的作用。他们在 135 名患有恶性黑色素瘤的欧洲白人患者和 99 名健康的欧洲白人对照中测试了 EGF 的基因多态性。他们确定了一个单核苷酸取代，61A-G（rs4444903）在 EGF 基因的 5 素非翻译区。在对照组中，EGF 的 A 和 G 等位基因的频率分别为 56% 和 44%。来自 61A 等位基因纯合个体的细胞产生的 EGF 明显少于来自 61G 纯合子或 A/G 杂合子的细胞。与 A/A 基因型相比，G/G 与恶性黑色素瘤的风险显着相关（优势比 4.9，p 小于 0.0001）。

田边等人（2008）发现，与 A/A 细胞系相比，61G/G 肝癌细胞系中的 EGF 分泌量高出 2.3 倍，并且具有 G 等位基因的 mRNA 转录物显示出更长的半衰期和更高的稳定性。在 207 名肝硬化患者中，G/G 患者的肝 EGF 水平是 A/A 患者的 2.4 倍。207 名肝硬化患者中有 59 人同时患有肝细胞癌，与 A/A 患者相比，G/G 患者的肝细胞癌几率增加 4 倍。该关联在第二组 121 名酒精性肝硬化和肝细胞癌患者中得到验证。田边等人（2008）得出结论，EGF 多态性rs4444903 通过调节 EGF 水平与肝硬化中发生肝细胞癌的风险相关。

Groenestege 等人在一个患有正常尿钙肾性低镁血症的近亲荷兰家庭（ 611718 ）（2007）分析了候选 EGF 基因并确定了 2 个受影响姐妹中突变的纯合性（P1070L; 131530.0001 ）。

▼ 等位基因变体（ 1 示例）：

.0001 低镁血症 4，肾（1 个家族）
EGF，PRO1070LEU
在来自荷兰近亲家庭的 2 名姐妹中，患有正常钙尿性肾性低镁血症（HOMG4; 611718 ），Groenestege 等人（2007）确定了 EGF 基因外显子 22 中 3209C-T 转换的纯合性，导致细胞质尾部内高度保守的残基处发生 pro1070 到 leu（P1070L）取代。未受影响的父母、2 名未受影响的同胞和未受影响的姑姑是该突变的杂合子，在 126 名种族匹配的对照中未发现该突变。对 HEK293 细胞的研究表明，该突变导致 pro-EGF 基底外侧分选受损，导致肾 EGFR（ 131550 ）刺激不足，导致 TRPM6 激活不足，从而导致 Mg（2+）损失。