脑啡肽原

Met-enkephalin（tyr-gly-gly-phe-met） 和 leu-enkephalin（tyr-gly-gly-phe-leu） 是与鸦片类药物竞争并模拟其作用的五肽。尽管对脑啡肽的兴趣主要源于它们在大脑中的可能作用，但这些肽最丰富的来源是肾上腺。嗜铬细胞瘤已被用于制备前脑啡肽原基因的 cDNA 克隆（Legon 等，1982）。梳子等人（1982）确定了来自人类嗜铬细胞瘤的脑啡肽前体 mRNA 的 cDNA 拷贝的完整核苷酸序列。对应的氨基酸序列显示，该前体全长267个氨基酸，含有6个散布的Met-脑啡肽序列和1个Leu-脑啡肽序列。前体不包含强啡肽、α-新内啡肽或β-内啡肽的序列（由于结构相似，假设β-内啡肽是Met-脑啡肽的前体，而强啡肽或α-新内啡肽是Leu-脑啡肽的前体。）参见131340。

野田等人（1982）克隆了一个包含整个基因的人类基因组 DNA 片段。他们发现前脑啡肽原基因的一般结构与编码前阿片黑皮质素原基因的结构惊人地相似（176830），另一种多激素前体。从基因序列中推导出人脑啡肽原的完整mRNA和氨基酸序列。Preproenkephalin 和 proopiomelanocortin 有 267 个氨基酸。两个基因都含有 2 个内含子。在两者中，所有重复的脑啡肽或促黑素序列均由单个大外显子（外显子 3）编码。Preproenkephalin mRNA 编码 4 个met-enkephalin、2 个met-enkephalin 延伸序列和 1 个 leu-enkephalin。每个拷贝的两侧都有成对的碱性氨基酸，这些氨基酸可能被加工蛋白酶识别。

▼ 测绘

利特等人（ 1987 , 1988 ） 使用源自大鼠和人类脑啡肽原的探针研究啮齿动物-人类体细胞杂交体的 DNA 并将 PENK 对应到 8 号染色体。原位杂交证实了这一分配并表明 8q23-q24 的区域定位。

▼ 动物模型

Konig 等人（1996）采用遗传方法研究哺乳动物阿片类药物系统在许多生理功能中的作用，包括疼痛感知和镇痛、对压力、攻击性和支配地位的反应。在 ES 细胞中使用同源重组，他们破坏了前脑啡肽原基因以产生脑啡肽缺陷小鼠。纯合突变小鼠健康、有生育能力并照顾他们的后代，但表现出明显的行为异常。纯合缺陷幼崽和青春期小鼠的异常行为包括躲在被褥下、疯狂奔跑或跳跃，以及对中等噪音的反应延长冻结。他们更加焦虑，男性表现出更强的攻击性。突变动物在脊髓上（但在脊髓中）对疼痛刺激的反应与对照组有显着差异。不料，纯合缺陷小鼠表现出正常的压力诱导镇痛。结果表明，脑啡肽调节对疼痛刺激的反应。因此，Konig 等人（1996）得出结论，遗传因素可能对疼痛的体验产生重大影响。对人类的研究表明，阿片类药物不会改变伤害感受阈值，而是减少主观疼痛感。

拉格纳特等人（2001）研究了去卵巢的雌性转基因前脑啡肽原敲除小鼠及其野生型和杂合对照。他们提出的转基因数据强烈表明阿片类药物，特别是脑啡肽基因产物，可以自然地抑制恐惧和焦虑。

▼ 另见：