内皮素受体B 型，ABCD 综合征，Waardenburg 综合征4A 型

内皮素属于强血管活性肽家族，该家族由 3 种异肽 ET1（EDN1；131240）、ET2（EDN2；131241）和 ET3（EDN3；131242）组成。内皮素家族肽具有多种不同效力的药理活性，表明存在 ET 受体亚型。高柳等人（1991）描述了 2 个不同的 ET 受体亚类，即 ET1 特异性和 ET 非选择性。Vane（1990）建议将 ET1 特定类型称为 ETA，将非选择性类型称为 ETB。中牟田等人（1991）从人肝构建的 cDNA 文库中分离出编码人 ETB 受体的 cDNA。肝细胞具有大量与糖原分解等生物作用相关的 ET 受体。该cDNA有一个开放解读码组，编码442个氨基酸残基的蛋白质，相对质量为49,643。推导出的人ETB受体氨基酸序列分别与大鼠肺ETB受体和牛肺ET1特异性受体的氨基酸序列相同88%和64%。小川等人（1991）同样从人胎盘 cDNA 文库中分离出非异肽选择性人内皮素受体。预测的蛋白质有 442 个氨基酸，其跨膜拓扑结构类似于其他 G 蛋白偶联受体。

Elshourbagy 等人（1996）分离出一种新的内皮素-B 受体剪接变体，他们称之为 ETB-SVR。ETB-SVR 受体的序列除了胞内 C 端结构域外，与 ETRB 相同。ETB-SVR 受体在肺、胎盘、肾和骨骼肌中表达为 2.7-kb 的 mRNA。

▼ 基因功能

Elshourbagy 等人（1996）用 ETB-SVR 或 ETRB 转染 COS 细胞，发现这两种受体都与 ET1 结合。然而，虽然 ETRB 转染的细胞对 ET1 的反应是肌醇磷酸积累和细胞内酸化增加，但 ETB-SVR 转染的细胞对 ET1 没有表现出这些反应。这些数据向Elshourbagy 等人提出（1996） ETB-SVR 和 ETRB 在功能上是不同的，并且 C 端氨基酸序列的差异决定了功能耦合。

为了研究妊娠特异性激素环境对 ET1 和 ET1 受体（EDNRA; 131243 ）表达的影响，Bourgeois 等人（1997）研究了茎绒毛血管的肌肉层是否可能是 ET1 表达的位点。作者发现，虽然 EDNRA 和 EDNRB 都存在于干绒毛血管中，但胎盘血管平滑肌细胞仅表达 EDNRA。

玛吉等人（2000）证明，在源自人类胎儿嗅上皮细胞的 FNC-B4 细胞中，性类固醇和气味剂都能调节 GnRH 分泌。他们在这种分泌 GnRH 的神经元细胞中发现了 EDN1 的生物学活性。原位杂交和免疫组织化学显示 EDN1 及其转化酶（ECE1; 600423） 的基因和蛋白质表达） 在胎儿嗅粘膜和 FNC-B4 细胞中。用放射性标记的 EDN1 和 EDN3 进行的实验强烈表明存在 2 类结合位点，对应于 ETA（16,500 个位点/细胞）和 ETB 受体（8,700 个位点/细胞）。使用选择性类似物的功能研究表明，这两类受体在人类 GnRH 分泌细胞中具有不同的功能。ETA 受体亚型介导细胞内钙和 GnRH 分泌的增加。

Endothelin-1 在肾小管和其他组织中抑制高达 50% 的主动 Na-K 转运（Zeidel 等人，1989）。Okafor 和 Delamere（2001）指出，房水中存在低水平的 ET1 以及睫状突释放 ET1 的可能性表明晶状体可能在体内暴露于 ET1。他们研究了 ET1 对猪晶状体中活性 Na-K 转运的影响。他们的结果表明，ET1 通过激活 EDNRA 和 EDNRB 来抑制活性晶状体 Na-K 的转运。ET 受体的激活也导致培养的晶状体上皮细胞中细胞质钙浓度的增加。对 ET1 的两种反应似乎都有酪氨酸激酶步骤。

EDNRB 的 5 素数区域是一个复杂的 CpG 岛，在该岛内产生 4 个单独的转录本。鲍等人（2001）分析了人体组织中甲基化与EDNRB表达之间的关系。CpG岛在正常前列腺和膀胱组织中是未甲基化的，而在结肠上皮中是甲基化的；来自这些组织的肿瘤的 DNA 经常被高甲基化。对 CpG 岛中 11 个单独的 CpG 位点的分析表明，几种肿瘤和癌细胞系中具有高甲基化水平的特定位点也在正常组织中被甲基化，这表明这些位点可能作为进一步从头甲基化的病灶。5-prime 区域内的小区域中的低甲基化水平与 5-prime-most 转录物的表达相关，而转录起始位点下游 200 至 1000 bp 的几乎完全甲基化并未阻止该转录物的表达。用 5-aza-2-prime-deoxycytidine 处理诱导所有 4 个 EDNRB 转录物的转录激活。作者得出结论，在 EDNRB 5-prime 区域存在差异的、组织依赖性甲基化，并且转录起始位点立即 3-prime 的高甲基化不会阻止起始。他们进一步提出了从特定甲基化热点开始的从头甲基化扩散机制。

内皮素-1由正常皮肤的角质形成细胞合成，皮肤损伤后局部释放。它能够通过作用于局部伤害感受器的内皮素 A 受体来触发疼痛，但巧合的是通过内皮素 B 受体产生镇痛作用。霍多罗娃等人（2003）绘制了一个内源性镇痛回路，其中内皮素-B 受体激活诱导角质形成细胞释放 β-内啡肽，并激活与阿片受体相关的 G 蛋白偶联内向整流钾通道（GIRKs，也称为 Kir-3）关于伤害感受器。这些结果表明存在一种控制皮肤外周疼痛的内在反馈机制，并建立了角质形成细胞作为内皮素-B 受体操作的阿片类药物池。

Iwashita 等人使用基因表达谱分析（2003）确定与全胎儿 RNA 相关的大鼠肠道神经嵴干细胞中与先天性巨结肠相关的基因高度上调。表达最高的基因是GDNF（600837）、SOX10（602229）、GFRA1（601496）和EDNRB。在 RET（ 164761 ） 中观察到最高表达，发现这是神经嵴干细胞在肠道中迁移所必需的。GDNF 促进神经嵴干细胞在培养中的迁移，但不影响它们的存活或增殖。Iwashita 等人的观察结果（2003）通过定量 RT-PCR、流式细胞术和功能分析得到证实。

王等人（2006）评估了人类青光眼视神经中的 EDNRB 表达以及 EDNRB 与星形胶质细胞之间的空间关系。与年龄匹配的对照组相比，人类青光眼视神经中 EDNRB 免疫反应阳性的频率显着更高（9/16 vs 1/10）。EDNRB 与星形胶质细胞过程共定位，并且在青光眼眼中数量较多。王等人（2006 年）得出结论，患病视神经中 EDNRB 免疫反应性增加及其与星形胶质细胞的关联表明胶质细胞内皮素系统可能参与神经元变性的病理机制。

使用来自人类卵巢癌的显微切割肿瘤内皮细胞的转录谱，Buckanovich 等人（2008）发现 ETBR 的过表达与缺乏肿瘤浸润淋巴细胞和患者存活时间短有关。一种 ETBR 抑制剂在体外增加了 T 细胞与人内皮细胞的粘附，而这种作用被 ICAM1（ 147840 ） 阻断或用一氧化氮供体治疗所抵消。用 ETBR 抑制剂治疗的小鼠表现出增加的 Icam1 依赖性 T 细胞归巢至肿瘤。ETBR 抑制剂治疗能够在不改变全身抗肿瘤免疫反应的情况下，在其他无效的免疫治疗中产生肿瘤反应。巴卡诺维奇等人（2008） 提出混合 ETAR-ETBR 阻断可以同时通过 ETAR 靶向肿瘤细胞并通过血管 ETBR 增强抗肿瘤免疫机制。

▼ 基因结构

荒井等人（1993）证明人类基因组包含一个 ETRB 基因的单拷贝，该基因跨度为 24 kb，包含 7 个外显子和 6 个内含子。每个内含子都出现在编码区假定的跨膜结构域的边界附近。

▼ 测绘

Arai 等人使用人类/啮齿动物体细胞杂交细胞系（1993）将 ETRB 基因分配给人类 13 号染色体。

▼ 生化特征

晶体结构

Shihoya 等人（2016），报道了无配体形式的人内皮素 B 型受体的晶体结构，并与内源性激动剂 endothelin-1（ 131240 ）复合。结构和突变分析揭示了内皮素-1和-3之间异肽选择性的机制。跨膜螺旋 1、2、6 和 7 以几乎不可逆的方式移动和包裹整个内皮素肽。激动剂诱导的构象变化遗传到受体核心和细胞质 G 蛋白偶联界面，并可能在 TM6 中诱导构象灵活性。与 M2 毒蕈碱受体（CHRM2; 118493 ） 的比较表明 AG 类蛋白偶联受体中信号转导的共同机制。

▼ 分子遗传学

易患先天性巨结肠 2

普芬伯格等人（1994）提供的证据表明，先天性巨结肠（HSCR2; 600155 ） 是一种明显的多基因疾病，在某些情况下可能由内皮素 B 受体基因的突变引起。 EDNRB 是一个候选基因，因为它与 HSCR2 对应到 13 号染色体的同一区域。 trp276-to-cys 突变（W276C；131244.0001） 是剂量敏感的，因为纯合子和杂合子分别有 74% 和 21% 的风险发展 HSCR。对于所有临床形式的 HSCR，男性巨结肠的发病率高于女性，特定的 EDNRB 突变也是如此。然而，在门诺派教徒中，至少有 5 名巨结肠患者似乎没有携带大多数受影响成员中存在的 W276C EDNRB 突变，这表明存在尚未发现的 HSCR 易感基因。

草深等人（1996）分析了 41 名孤立的 HSCR 患者的 7 个外显子的 EDNRB 基因突变。检测到两个新突变（131244.0003和131244.0004）。两名具有新突变的患者都是杂合子。没有提供关于这 2 个病例的家庭的信息，但推测它们代表了新的突变。阿米尔等人（1996）报道了在散发性 HSCR 病例中 EDNRB 基因的 3 个错义突变处于杂合状态。Chakravarti（1996）将迄今为止在先天性巨结肠症病例中鉴定的 EDNRB 基因中的 12 个突变制成表格。

在日本非近交种群的 31 例孤立的先天性巨结肠症病例中，Tanaka 等人（1998）鉴定了 EDNRB 基因中的 3 个新突变：2 个颠换，分别在核苷酸 311（N104I） 和 1170（S390R） 处的 A 到 T 和 C 到 A，以及在核苷酸 325（C109R） 处的 T 到 C 转换。中国仓鼠卵巢细胞的体外功能表达研究表明，N104I 受体显示出与野生型几乎相同的结合亲和力和功能特性，并且可能代表一种多态性。另一方面，虽然 S390R 没有改变结合亲和力，但它导致配体诱导的细胞内钙增加和腺苷酸环化酶活性的抑制降低，表明细胞内信号传导受损。C109R 受体被证明定位在细胞核附近，作为一种不寻常的 44-kD 蛋白，对内皮素-1 的亲和力极低，并且不会转移到质膜中。

Chakravarti（1996）估计 RET（ 164761 ） 突变约占 HSCR 病例的 50%，而 EDNRB 突变约占 5%。大约 25% 的 RET 引起的病例和超过 95% 的 EDNRB 相关病例发生短节段 HSCR。尽管 EDNRB 基因的纯合子除了 HSCR（例如，131244.0002）外，还会导致耳聋和色素异常，但尚未观察到 RET 的纯合子表型。

卡拉斯奎洛等人（2002）指出，尽管已经鉴定了 8 个具有与先天性巨结肠相关的突变的基因，但个别基因座的突变既不是引起临床疾病的必要条件，也不是充分的条件。他们使用 2,083 个微卫星和 SNP 以及一种新的多点连锁不平衡方法，对 43 个门诺派家庭三人组（父母和受影响的孩子）进行了全基因组关联研究，该方法搜索来自共同祖先的关联。他们在 10q11、13q22 和 16q23（HSCR8; 608462）; 他们表明，13q22 的基因是 EDNRB，10q11 的基因是 RET。RET 和 EDNRB 等位基因在受影响个体中的统计显着联合传递以及在 Ret-null 和 Ednrb 亚型花斑等位基因之间的小鼠交叉中的非互补性神经节增生提示 EDNRB 和 RET 之间的上位性。研究结果表明，RET 和 EDNRB 突变之间的遗传相互作用是这种复杂疾病的潜在机制。

桑切斯-梅加斯等人（2010）使用高效液相色谱法筛选了来自西班牙的 196 名先天性巨结肠症患者的 EDN3（ 131242 ） 和 EDNRB 基因。他们在 EDNRB 基因中发现了 25 个序列变体；其中17个是新颖的。桑切斯-梅加斯等人（2010 年）从 EDNRB 的外显子 1 中筛选出一个 5 素数方向的额外外显子，以前从未在 HSCR 的背景下进行过分析。包含这个额外的外显子会产生一个转录变体，称为 EDNRB-δ-3，与常规 EDNRB 相比，该蛋白质的 N 末端区域有 89 个额外的氨基酸。桑切斯-梅加斯等人（2010）在这个额外外显子的 5 素非翻译区检测到 3 个序列变体。最引人注目的发现是在一名散发性先天性巨结肠症患者中检测到编码突变 lys15-to-ter（ 131244.0009 ）。

Waardenburg 综合征 4A 型

普芬伯格等人（1994）发现一些门诺派教徒的 HSCR 与非肠道表型相关，包括双色虹膜（6.3%）、色素减退（2.5%）、感音神经性听力损失（5.1%） 和白色前额（7.6%），让人联想到 Shah-Waardenburg综合征（WS4A；277580）。普芬伯格等人（1994）认为这些非肠道特征代表了 W276C 突变的多效性。他们指出，小鼠花斑突变 's' 表明白毛斑点是唯一的表型特征，而花斑致死小鼠 's（l）' 除了白毛颜色外，还具有巨结肠（Lane，1966 年）。细田等人（1994） 发现 Ednrb 小鼠的靶向和自然（“花斑致死”）突变导致巨结肠与斑点毛色相关。

ABCD综合征

在Gross 等人报告的患有 ABCD 综合征（ 600501 ）的儿童中（1995），Verheij 等人（2002）在 EDNRB 基因（ 131244.0008 ） 中发现了一个纯合无义突变。Verheij 等人（2002）得出结论，ABCD 综合征不是一个单独的实体，而是 Shah-Waardenburg 综合征（WS4） 的一种表现。

▼ 动物模型

大鼠中的常染色体隐性“斑点致死”（sl） 突变的特征是整个结肠和远端小肠中缺乏壁内神经节细胞，因此类似于人类先天性巨结肠。切切里尼等人（1995）排除 sl 与 2 个候选基因 RET 原癌基因（RET; 164761） 的联系） 和 endothelin-3; 然而，在 EDNRB 和 sl 表型之间发现了一个非常显着的 lod 得分（Z = 47.05，theta = 0.0）。重建大鼠基因的外显子-内含子结构，对sl大鼠的每个外显子进行突变筛选。证实了一个 301 bp 的间质缺失，包括第一个编码外显子（外显子 2）的远端部分和相邻内含子的近端部分。这种缺失导致 2 个转录产物，分别比野生型 cDNA 短 270 和 238 bp。加里皮等人（1996）表明缺失与 sl 表型完全共分离。缺失导致产生异常剪接的 EDNRB mRNA，该 mRNA 缺少 G 蛋白偶联受体的第一个和第二个假定跨膜结构域的编码序列。放射性配体结合测定显示来自纯合 sl/sl 大鼠的组织中功能性 EDNRB 水平不可检测。因此，作者得出结论，EDNRB 在人类、小鼠和大鼠这 3 种哺乳动物物种的 2 种神经嵴衍生细胞谱系、表皮黑素细胞和肠神经元的正常发育中发挥着重要作用。他们表示，如果 sl 大鼠可以从致命的巨结肠表型中解救出来，那么缺乏 EDNRB 的大鼠可能在成人生理学研究中的健康和疾病研究中很有价值。

加里皮等人（1998）证明，在正常大鼠发育过程中，EDNRB mRNA 表达模式与整个肠道定植过程中肠神经系统（ENS） 前体的表达是一致的。他们使用人类多巴胺-β-羟化酶（DBH; 223360） 启动子引导 EDNRB 的转基因表达在 sl/sl 大鼠中定殖 ENS 前体。DBH-EDNRB 转基因弥补了这些大鼠缺乏的内源性 EDNRB 并防止了先天性肠神经节细胞增多症的发展。转基因对毛色斑点没有影响，表明 ENS 发育中 EDNRB 表达的关键时间开始于黑素细胞谱系与 ENS 谱系和常见前体分离后。转基因剂量影响先天性肠道缺陷的发生率和严重程度，表明 ENS 发育中 EDNRB 激活下游的剂量依赖性事件。

申等人（1997）试图通过研究辐射或化学诱变剂产生的小鼠 Ednrb 基因中的 4 个隐性幼年致死等位基因来确定 EDNRB 功能的重要结构域。发现分子缺陷3个；在与成人大脑中正常水平的 Ednrb mRNA 相关的 1 个突变中，该突变似乎影响了在发育过程中介导基因表达的重要调节元件。

致死性白马综合征（LWFS） 是一种类似于先天性巨结肠症的马的先天性异常，其特征是白毛颜色和肠道神经节组织增生症。为了研究 LWFS 的分子基础，Yang 等人（1998）证明马 EDNRB 的全长 cDNA 包含一个编码 443 个氨基酸残基的 1,329-bp 开放解读码组。预测的氨基酸序列分别与人、牛和小鼠/大鼠 EDNRB 序列的同一性分别为 89%、91% 和 85%，但与人、牛和大鼠 EDNRA 序列的同一性仅为 55%。当纯合子时，发现了一个二核苷酸突变，TC-to-AG，它在预测的 EDNRB 蛋白的第一个跨膜结构域中将异亮氨酸变为赖氨酸，作为 LWFS 的基础。杂合状态导致“overo”表型。二核苷酸突变涉及核苷酸 353 和 354。以前已知 LWFS 最常通过与 overo 颜色图案的马交配而产生。

Metallinos 等人（1998）还表明 EDNRB 中的 ile118-to-lys 错义突变是致死性白驹综合征的原因。特定斑点马之间的繁殖，通常被描述为 frame overo，会产生一些马驹，与它们的父母相比，它们都是白色的或几乎都是白色的，并且在出生后不久就会因严重的肠阻塞而死亡。这些小马驹有神经节症，其特征是从远端小肠到大肠缺乏粘膜下和肌间神经节，类似于人类先天性巨结肠。Metallinos 等人（1998）发现纯合子发生致死性白马综合征；杂合子显示框架过度模式。带有 tobiano 标记的马包括一些载体，表明 tobiano 是上位的，可以框架 overo。此外，一些被鉴定为携带者的马没有公认的外皮模式表型，表明突变的不完全外显率。桑奇等人（1998 年）同样研究了美国油漆马（American Paint Horse） 的 overo 大衣模式血统的父母所生的小马驹中过度致命的白色综合症的 ile118 到 lys 的变化。

为了确定胚胎发生过程中何时需要 EDNRB 信号传导，Shin 等人（1999）利用四环素诱导系统产生了在胚胎发生的不同阶段表达 Ednrb 的小鼠品系。申等人（1999）确定在胚胎第 10 天到 12.5 天之间的神经嵴发育受限期间需要 Ednrb。申等人（1999）得出结论，EDNRB 是黑素细胞和肠神经母细胞迁移所必需的。

内皮素-B 受体在血管稳态中的作用是有争议的，因为该受体在体内同时具有升压和降压作用。发现致死大鼠在内皮素-B 受体基因中自然发生缺失，完全消除功能性受体表达。由于先天性远端肠神经节增生症，该突变纯合的大鼠在出生后不久死亡。使用多巴胺羟化酶-EDNRB转基因从这种发育缺陷中遗传拯救纯合大鼠导致 ETB 缺陷成年大鼠Gariepy 等人（2000）. 在缺钠饮食下，大鼠表现出正常的动脉血压，但在高钠饮食下，纯合子 sl 大鼠变得严重高血压。当用阿米洛利阻断上皮钠通道时，盐饲大鼠的正常压力恢复。加里皮等人（2000）得出结论，获救的 sl/sl 大鼠是一种新的严重盐敏感性高血压的单基因座遗传模型。结果表明，这些大鼠患有高血压，因为它们缺乏对肾上皮钠通道的正常强直抑制。

松岛等人（2002）描述了一种在 Ednrb 基因中发生突变的新型突变小鼠，并提出该小鼠作为 Waardenburg 综合征 4（WS4; 277580）的动物模型），或 Waardenburg-Shah 综合征，它结合了先天性巨结肠症和 Waardenburg 综合征的特征。这些突变体具有混合的遗传背景和广泛的白斑。他们在出生后 2 到 7 周死于巨结肠；他们的巨结肠远端结肠缺乏奥尔巴赫神经丛细胞。这些突变体对声音没有反应，并且它们耳蜗的血管纹缺乏中间细胞，即神经嵴衍生的黑素细胞。遗传是常染色体隐性遗传，与人类 WS4 相同。育种分析显示，WS4 小鼠与花斑致死小鼠和 JF1 小鼠具有等位基因，这些小鼠也在 Ednrb 基因中发生突变。突变分析表明，由于外显子 2 和 3 的缺失，Ednrb 基因缺少 318 个编码跨膜结构域的核苷酸。 endothelin-3（ 131242）之间的相互作用） 及其受体是黑素细胞和奥尔巴赫神经丛细胞正常分化和发育所必需的。

木匠等人（2003）研究了 EDNRB 缺陷大鼠的肺水肿形成。在常氧环境中，EDNRB -/- 大鼠的肺血管渗漏明显多于杂合子或对照组。无论基因型如何，缺氧都会增加血管渗漏，并且缺氧 EDNRB 缺陷大鼠比缺氧对照组渗漏更多。EDNRB 缺陷型大鼠在常氧和缺氧条件下均具有较高的肺内皮素水平。肺缺氧诱导因子-1-α（HIF1A; 603348 ） 和血管内皮生长因子（VEGF; 192240 ） 水平在 EDNRB 缺陷型大鼠中在常氧和缺氧情况下均较高，并且两种水平都因 EDNRA 拮抗作用而降低。EDNRA 阻断和 VEGF 拮抗剂均减少了缺氧 EDNRB 缺陷大鼠的血管渗漏。木匠等人（2003）得出的结论是，缺乏 EDNRB 的大鼠在常氧条件下表现出过度的肺血管蛋白渗漏，缺氧加剧了渗漏，并且这种影响部分归因于内皮素介导的肺 VEGF 含量增加。

肠神经系统（ENS） 前体迁移到结肠中需要在特定时间表达 EDNRB 基因。在小鼠研究中，Zhu 等人（2004）发现了 Ednrb 的一个保守的时空 ENS 增强子。当 ENS 前体接近结肠时，这个 1-kb 增强子被激活，并且在内源性 Ednrb 基因座处部分缺失增强子导致色素沉着的小鼠在出生后死于巨结肠。在 Ednrb ENS 增强子中，他们确定了 Sox10（ 602229 ） 的结合位点，这是一种与先天性巨结肠相关的 SRY 相关转录因子，对这些位点的突变分析表明，SOX10 在调节 ENS 中的 EDNRB 中可能具有多种作用。

坎特雷尔等人（2004）在 B6C3FeLe.Sox10（Dom） 小鼠的扩展谱系中测试了内皮素信号通路中的基因与神经节症严重程度之间的关联。单位点关联分析确定了 EdnrB 和 Sox10 之间的相互作用。F2 杂交后代的额外分析证实了 EdnrB 等位基因对 Sox10（Dom/+） 表型的高度显着影响。EdnrB 中C57BL/6J 等位基因的存在与Sox10（Dom） 突变体的外显率增加和更严重的神经节细胞增多症有关。EdnrB 和 Sox10 突变体之间的杂交证实了这种基因相互作用，双突变后代表现出明显更严重的神经节细胞增多症。EdnrB 突变体的背景菌株进一步影响了 Sox10/EdnrB 双突变体后代的表型，这意味着其他修饰剂对该表型的作用。

在具有条件心脏限制性 ET1 过表达的成年转基因小鼠中，Yang 等人（2004）观察到核因子 kappa-B（参见164011 ） 易位、细胞因子表达、炎症和肥大，早在转基因诱导后 5 周就导致扩张型心肌病、充血性心力衰竭和死亡。观察到联合 EDNRA/EDNRB 拮抗剂可显着延长生存期，但未使用 EDNRA 选择性拮抗剂，这与 EDNRB 在该模型中的重要作用一致。

▼ 等位基因变体（ 9 精选示例）：

.0001 巨结肠炎，易感性，2
WARDENBURG 综合征，4A 型，包括在内
EDNRB、TRP276CYS
Puffenberger 等人在与许多先天性巨结肠症（ 600155 ）病例有广泛关联的门诺派教派中（1994）在 EDNRB 基因的外显子 4 中发现了 G 到 T 错义突变，导致 G 蛋白偶联受体的第五个跨膜螺旋中高度保守的色氨酸 276 残基被半胱氨酸残基（W276C） 取代. 突变的W276C 受体在转染细胞中表现出配体诱导的Ca（2+） 瞬态水平的部分损害。在 74% 的 W276C 纯合子和 21% 的 W276C 杂合子中观察到 HSCR。除 HSCR 外，提示 Waardenburg-Shah 综合征的非肠道表现（WS4A; 277580） 在具有突变的个体中观察到：6.3% 的双色虹膜、2.5% 的色素减退、5.1% 的感音神经性听力损失和 7.6% 的白色额发。

.0002 WAARDENBURG 综合征，4A 型
EDNRB, ALA183GLY
Attie 等人在 2 名突尼斯血缘父母所生的女孩中（1995）描述了 Waardenburg 综合征和先天性巨结肠的特征（ 277580 ）。他们排除了 RET 和 PAX3（ 606597） 通过连锁分析作为候选基因，但在 EDNRB 基因的外显子 2 中发现了纯合错义突变。使用 EDNRB 基因侧翼的微卫星 DNA 标记，他们表明 2 个受影响的同胞在这些基因座上是基因相同且纯合的，而 2 个未受影响的兄弟与其受影响的姐妹共享不超过 1 个等位基因。受影响的姐妹在外显子 2 中显示出异常的 SSCP 模式，直接 DNA 测序显示密码子 183 的第二个核苷酸处的 C 到 G 颠换，预计会导致第三个跨膜中的丙氨酸被甘氨酸（A183G） 取代EDNRB 的域。被研究的父母和1名健康兄弟是A183G突变的杂合子。两个受影响的姐妹都没有反乌托邦。然而，两人都有耳聋、白前额和虹膜异色症，

.0003 巨结肠炎，易感性，2
EDNRB、TRP275TER
在一个孤立的先天性巨结肠（ 600155 ）病例中，Kusafuka等人（1996）确定了 EDNRB 基因第 824 位核苷酸的 G 到 A 转变。该患者是杂合子，显然这代表了一种新的突变。神经节增生局限于直肠乙状结肠，没有相关异常。该突变将 TGG（trp） 密码子转换为残基 275 处的终止密码子。

.0004 巨结肠炎，易感性，2
EDNRB，1-BP INS，878T
在一个孤立的先天性巨结肠（ 600155 ）病例中，Kusafuka等人（1996）发现在 EDNRB 基因的第 878 位核苷酸后插入了一个 T。该患者是杂合子，可能代表一种新的突变，尽管没有进行家庭研究。该突变引起了移码，在核苷酸 894 处提前终止了翻译。神经节增生局限于降结肠，没有相关的异常。

.0005 巨结肠炎，易感性，2
EDNRB, GLY57SER
斯文森等人（1998）描述了一个患有先天性巨结肠（ 600155 ）的家族，在 RET 基因（arg982 到 cys；164761.0036）和 EDNRB 基因（gly57 到 ser（G57S））中都有错义突变。在这个家庭中，5 名成员中有 3 名同时具有两种突变，但只有 1 名男孩具有先天性巨结肠症表型。霍夫斯特拉等人（1997）在 40 名 HSCR 患者中的 3 名中发现了 G57S 突变，在 180 条对照染色体中的 4 条中也发现了 G57S 突变。使用Svensson 等人研究的控件（1998），该指趾来自 410 条对照染色体中的 4 条。在斯文森等人的家族中（1998）母亲和女儿同时携带突变；G57S 突变以纯合状态存在于从每个父母那里继承突变的女儿中。家庭成员是杂合或纯合形式 G57S 的健康携带者这一事实表明存在性别依赖性基因剂量效应，与Puffenberger 等人观察到的结果相当（1994）在具有 trp276-to-cys 突变（ 131244.0001 ）的门诺派亲属中，其中有创始人突变的杂合子和纯合子健康携带者。然而，男性的外显率更高。

.0006 巨结肠症，易感性，2
EDNRB, SER305ASN
Auricchio 等人在患有先天性巨结肠（ 600155 ）的患者中（1999）发现遗传自未受影响的母亲的 RET 基因（ 164761.0037 ）的沉默突变 I647I和健康父亲遗传的 EDNRB 错义突变 S305N 的双重杂合性。在 2 名不同的患者中，他们在体内和体外都证明了沉默的 RET 突变会干扰正确的转录，可能导致 RET 蛋白水平降低。在同一患者中同时存在 2 种功能显着的 EDNRB 和 RET 突变表明这两种不同的跨膜受体在多基因 HSCR 疾病中存在直接的遗传相互作用。

莱克等人（2016）质疑该变体作为易感等位基因的有效性，因为它在 ExAC 数据库中具有较高的全局等位基因频率（0.0089）。

.0007 WAARDENBURG 综合征，4A 型
EDNRB，ARG253TER
在一个患有 Waardenburg-Shah 综合征（ 277580 ）的家庭中，Syrris 等人（1999）确定了 EDNRB 基因的外显子 3 中的杂合 C 到 T 转换，导致 arg253 到 ter（R253X） 取代导致过早终止。在超过 50 个不相关的对照中未观察到突变。数据证实了 EDNRB 在 Waardenburg-Shah 病病因中的作用，并证明在这种疾病中，即使在同一家族中，表型和基因型之间也缺乏相关性，并且疾病的可变表达。Syrris 等人研究的家庭（1999）是非洲裔加勒比人，有感音神经性耳聋、虹膜异色症和先天性巨结肠病史。在这个家庭中没有 Synophrys、头发或皮肤色素减退和反乌托邦角。

.0008 ABCD 综合征
EDNRB，ARG201TER
在一个近亲库尔德家庭中患有 ABCD 综合征的第五个孩子（ 600501 ），之前由Gross 等人描述过（1995），Verheij 等人（2002）确定了 EDNRB 基因中的纯合 C 到 T 转换，导致终止密码子替换外显子 3（R201X） 中的精氨酸残基。受影响的女婴出现双侧耳聋、白化病、右侧颞枕区黑色锁、视网膜色素脱失斑。她还患有严重的肠道神经支配缺陷，在 5 周大时死亡。Verheij 等人（2002）提出 ABCD 综合征不是一个单独的实体，而是 Shah-Waardenburg 综合征的一种表现形式（ 277580 ）。

.0009 巨结肠病，易感性，2
EDNRB, LYS15TER
在一名患有散发性先天性巨结肠（ 600155 ）的西班牙男性患者中，Sanchez-Mejias 等人（2010）确定了 EDNRB 基因第 43 位核苷酸处的 A 到 T 转换，导致密码子 15（K15X） 中的赖氨酸到终止取代。除了孩子继承它的父亲之外，没有在任何其他家庭成员中发现这种突变。父亲没有先天性巨结肠。