内皮素受体A 型，下颌面骨发育不全伴脱发

对 ET1（ 131240 ）具有最高亲和力的内皮素受体被称为 ETA。赛尔等人（1991）从胎盘 cDNA 文库中分离出人类内皮素受体的 cDNA 克隆。推导的氨基酸序列与牛内皮素 ETA 受体有 94% 的同一性，并被判断为代表人类同源物。

细田等人（1992）分离并表征了人类内皮素-A 受体的基因。Southern印迹分析表明它以单拷贝形式存在。Northern 印迹分析表明，在多种人体组织中存在 4.3-kb 的 mRNA，在主动脉中水平最高，在培养的人系膜细胞中水平很高。

▼ 基因结构

细田等人（1992）确定 EDNRA 基因跨度超过 40 kb，包含 8 个外显子和 7 个内含子。通过引物延伸实验确定的转录起始位点位于蛋氨酸起始密码子上游 502 bp。

▼ 测绘

赛尔等人（1991）通过分析啮齿动物/人类杂种中的分离模式，将 ETRA 基因分配给 4 号染色体。Hosoda 等人使用人类/啮齿动物体细胞杂交细胞 DNA（1992）也将该基因分配给 4 号染色体。

▼ 基因功能

为了研究妊娠特异性激素环境对 ET1 和 ET1 受体（EDNR）表达的影响，Bourgeois 等人（1997）从干绒毛血管中培养和表征血管平滑肌细胞。他们研究了干绒毛血管的肌肉层是否可能是胎盘中描述的 ET1 表达的位点，并检查了胎盘血管平滑肌细胞（PVSMCs）中的这种表达。在干绒毛血管中鉴定出肽前体 prepro-ET1 和 prepro-ET3 mRNA，而在 PVSMC 中仅观察到 prepro-ET1 mRNA。作者将这些细胞表达的 EDNR 与干绒毛血管的肌肉层进行了比较。而 A 和 B（ 131244）形式的 EDNR 存在于干绒毛血管中，他们发现 PVSMC 仅表达受体 EDNRA 的 A 形式。他们描述了通过排除干绒毛血管和 PVSMC 中的外显子 3 产生的可变剪接 EDNRA 转录物。作者得出结论，EDNRA mRNA 的可变剪接机制可以在收缩性方面构成对活性 EDNRA 丰度的控制。

玛吉等人（2000）证明，在源自人类胎儿嗅上皮细胞的 FNC-B4 细胞中，性类固醇和气味剂都能调节 GnRH 分泌。他们在这种分泌 GnRH 的神经元细胞中发现了 EDN1 的生物学活性。原位杂交和免疫组织化学揭示了 EDN1 及其转化酶（ECE1; 600423 ）在胎儿嗅粘膜和 FNC-B4 细胞中的基因和蛋白质表达。放射性标记 EDN1 和 EDN3 的实验（ 131242）强烈表明存在 2 类结合位点，对应于 ETA（16,500 个位点/细胞）和 ETB 受体（8,700 个位点/细胞）。使用选择性类似物的功能研究表明，这两类受体在人类 GnRH 分泌细胞中具有不同的功能。ETA 受体亚型介导细胞内钙和 GnRH 分泌的增加。

Endothelin-1 在肾小管和其他组织中抑制高达 50% 的主动 Na-K 转运（Zeidel 等人，1989）。Okafor 和 Delamere（2001）指出，房水中存在低水平的 ET1 以及睫状突释放 ET1 的可能性表明晶状体可能在体内暴露于 ET1。他们研究了 ET1 对猪晶状体中活性 Na-K 转运的影响。他们的结果表明，ET1 通过激活 EDNRA 和 EDNRB 来抑制活性晶状体 Na-K 的转运。ET 受体的激活也导致培养的晶状体上皮细胞中细胞质钙浓度的增加。对 ET1 的两种反应似乎都有酪氨酸激酶步骤。

毛雷尔等人（2004）表明，内皮素受体 A 型依赖性肥大细胞活化可以降低 endothelin-1 水平和 endothelin-1 诱导的体内病理，并且还可以促进急性细菌性腹膜炎期间的最佳存活率。作者得出结论，他们的发现确定了肥大细胞的新生物学功能：通过限制与内源性介质相关的毒性来促进体内平衡。

坎皮亚等人（2004 年）检查了 37 名血压正常和 27 名高血压患者对动脉内注射内皮素 A 受体阻滞剂的前臂血流反应。在高血压患者中，黑人的血管扩张作用显着高于白人（p = 0.01），而黑人或白人健康对照组的血流量没有显着影响。坎皮亚等人（2004）得出结论，高血压黑人增强了依赖于 EDNRA 的血管收缩张力，他们认为这可能与 ET1 的产生增加有关。

牧田等人（2008 年）在小鼠胚胎中证明，内皮家族成员 Edn3 通过内皮素受体 EdnrA 起作用，将交感神经元子集的轴突从颈上神经节延伸到首选的中间靶点，即颈外动脉，它作为选择目标的途径，包括唾液腺。牧田等人（2008）得出的结论是，他们的发现建立了一种以前未知的轴突寻路机制，涉及血管衍生的内皮素，并暗示内皮素是发育中神经系统轴突生长和指导的一般介质。此外，研究结果提出了一个模型，其中新生交感神经元在不同的血管轨迹之间进行区分和选择，以支配其适当的终末器官。

Gordon 等人使用将 lacZ 敲入 Ednra 基因座的小鼠系（2015）在毛囊发育的多个阶段观察到 Ednra 在毛囊中的强烈表达。他们还观察到 Ednra 在发育中的眼睑和耳廓中的表达，特别是在 EDNRA 相关的下颌面骨发育不全中与头皮融合的耳廓背侧和腹侧区域（见分子遗传学）。

▼ 分子遗传学

下颌面骨发育不全伴脱发

在 4 名不相关的下颌面骨发育不全和脱发患者（MFDA; 616367 ）中，Gordon 等人（2015）确定了 EDNRA 基因中 2 个不同的从头错义突变的杂合性（Y129F、131243.0002和 E303K、131243.0003）。体外和体内测定表明 EDNRA 变体对下游信号传导具有复杂的、上下文相关的影响。

待确认的关联

有关偏头痛（见157300）与 EDNRA 基因变异之间可能关联的讨论，见131243.0001。

有关颅内动脉瘤与 EDNRA 基因变异之间可能关联的讨论，请参见105800。

▼ 动物模型

柳泽等人（1998 年）和Clouthier 等人（1998 年）表明，缺乏 EDNRA 或 ECE1 的小鼠在头部和心脏神经嵴衍生物的一个子集中出现缺陷。Ednra-null 小鼠表现出颅面结构、大血管和心脏流出道的缺陷。由于缺乏生物活性的 endothelin-1，Ece1-null 小鼠表现出与 Ednra 缺陷和 endothelin-1 缺陷胚胎几乎相同的表型。Ece1 缺陷小鼠缺乏肠神经元和表皮/脉络膜黑色素细胞，再现 Edn3（ 131242 ）和 Ednra 敲除小鼠的表型。柳泽等人（1998）详细阐述了 Edn1/Ednra 通路在小鼠主动脉弓形成中的作用。

夏里特等人（2001）指出，Hand2（ 602407 ）对于小鼠的颅面发育至关重要。他们发现在 Ednra -/- 小鼠胚胎的第 1 和第 2 鳃弓中完全没有 Hand2 报告基因的表达，尽管在其他区域（包括心脏）中的 Hand2 表达不受影响。夏里特等人（2001 年）在 Hand2 上游区域的 5 素 UTR 内发现了一个保守的功能性 ATTA 基序，该基序与 Dlx6（600030）结合，但不与 Dlx5（600028）或 Dlx2（126255）结合。），以依赖于 Ednra 的方式。此外，在 Ednra -/- 胚胎的第一个鳃弓中检测不到 Dlx6 表达，而在更近端区域的 Dlx6 表达似乎孤立于 Ednra 信号传导。夏里特等人（2001）得出结论，Dlx6、Hand2 和 Ednra 信号传导参与了小鼠颅面发育的复杂调节程序。

Heude 等人使用 Ednra -/- 和 Dlx5 -/- Dlx6 -/- 突变小鼠胚胎（2010）发现 Dlx5 和 Dlx6 是咀嚼肌形成所必需的，与 Ednra 或下颌骨特性的丧失无关。

在斑马鱼中，两种 EDNRA 直系同源物（ednraa 和 ednrab）的 morpholino 敲除，Gordon 等人（2015）观察到颌骨 Meckel 软骨完全缺失或长度减少，但没有其他明显异常。各种配体和突变型或野生型受体组合的共同注射导致一系列具有可变外显率的喙发育不全表型。

▼ 等位基因变体（ 3 个选定的例子）：

.0001 偏头痛，抵抗力
EDNRA，-231G
Tzourio 等人（2001 年）在法国南特对 1,188 名老年人进行的一项基于人群的研究中测试了偏头痛（见157300）与内皮素系统基因多态性之间的关联。140 名参与者（11.9%）被诊断出偏头痛。内皮素受体 A -231 A/G 型多态性是唯一与偏头痛显着相关的多态性。随着 G 等位基因拷贝数的增加，偏头痛患病率呈下降趋势（AA 基因型：15.7% 偏头痛，AG：9.7%，GG：2.9%；p 小于 0.001）。携带 G 等位基因与 0.50 的性别和年龄调整优势比相关（95% CI，0.34 至 0.74）。这种关联在两性中都观察到，并且在参与者中比在没有严重头痛家族史的参与者中更强。

苗等人（2012）对 3 项关于 EDNRA 中 -231G-A 多态性与偏头痛之间关系的研究进行了荟萃分析，包括Tzourio 等人的报告（2001）。荟萃分析包括 440 名偏头痛患者、222 名紧张型头痛患者和 1,323 名对照者。AA 基因型与 AG+GG 的偏头痛患者和对照组之间存在显着差异，固定效应的合并相对风险为 4.04（95% CI 1.17-1.59；p = 0.000）。紧张型头痛和对照组之间没有统计学上的显着差异（p = 0.774）。

.0002 下颌面肌萎缩症伴脱发
EDNRA，TYR129PHE
在 3 名不相关的下颌面骨发育不全和脱发患者（MFDA；616367）中，包括一名最初由Zechi-Ceide 等人报道的男孩（2010），戈登等人（2015）确定了 EDNRA 基因中从头 c.386A-T 颠换（c.386A-T, NM_001957.3）的杂合性，导致高度保守残基的 tyr129-to-phe（Y129F）取代。在其中 1 名患者中，证实了该突变的体细胞嵌合；戈登等人（2015）指出，由于在 2 个组织来源中观察到相似程度的嵌合，因此突变很可能在受孕后的最初几个分裂中出现。戈登等人（2015）还注意到 Y129F 取代先前已显示可增加 EDNRA 对非首选配体 EDN3（ 131242 ）的亲和力；体外和体内分析表明，Y129F 变体具有以内皮素配体依赖性方式干扰 EDNRA 活性的能力。

.0003 下颌面肌营养不良伴脱发
EDNRA，GLU303LYS
在最初由Cushman 等人描述的下颌面骨发育不全和脱发（MFDA; 616367 ）的女孩中（2005），戈登等人（2015）鉴定了 EDNRA 基因中从头 c.907G-A 转换（c.907G-A，NM_001957.3）的杂合性，导致在 C 末端高度保守的残基处发生 glu303 到 lys（E303K）取代第三细胞内环的一部分。外显子组测序读数分析表明，患者的参考读数与包含变异的读数之间存在 75%：25% 的偏差；Sanger 测序显示野生型与突变型色谱峰高的相似偏差，表明该患者是 E303K 的体细胞镶嵌。体外和体内分析表明，E303K 变体具有以内皮素配体依赖性方式干扰 EDNRA 活性的能力。