反复生化妊娠易感性 3

PP4 是一种抗凝血蛋白，可作为凝血活酶特异性复合物的间接抑制剂，该复合物参与凝血级联反应。它的相对分子量约为 35,000，在胎盘组织中的含量约为每个胎盘 50 mg，很少分泌到母体血液中。PP4 cDNA编码320个氨基酸残基的蛋白质。除了 PP4 cDNA，Grundmann 等人（1988）鉴定了编码与 PP4 具有 74% 同一性的蛋白质的 cDNA，他们将其命名为 PP4-X。PP4 和 PP4-X 属于 lipocortin 家族，根据它们与 lipocortin I（ 151690 ） 和 calpactin I（ 114085 ）的同源性判断。称为 PAP 的胎盘抗凝蛋白，由Funakoshi 等人分离（1987）, 可能是同一种蛋白质。PP4 也称为内毒素 II。

Endonexin II 是 Ca（2+） 依赖性磷脂结合蛋白家族的成员，称为膜联蛋白，它与优先位于质膜细胞溶质面上的磷脂结合。卡普兰等人（1988）克隆了 endonexin II cDNA 并在大肠杆菌中表达。发现在人类细胞系和胎盘中表达了大约 1.6 kb 长的单个 mRNA。cDNA克隆的长度为1.59 kb。cDNA 预测了一个 320 个氨基酸的蛋白质，其序列与先前确定的从胎盘分离的内毒素 II 的部分氨基酸序列一致。

▼ 测绘

Modi 等人使用内毒素 II 的 cDNA 克隆（1989）通过人-啮齿动物细胞杂交 DNA 的原位杂交和 Southern 分析将 ANXA5 基因分配给 4q28-q31。泰特等人（1991）发现了一个与Modi 等人的任务重叠的位置有所不同（1989 年）。通过与 cDNA 探针的原位杂交和人/仓鼠杂交细胞组的聚合酶链反应（PCR） 分析，他们将 ANXA5 基因分配给 4q26-q28。区域定位得到了 4q23-q27 缺失的人类细胞系的 Southern 印迹分析的支持。折衷分配可能是 4q26-q28。罗德里格斯-加西亚等人（1996）将同源基因对应到小鼠 3 号染色体。

▼ 基因功能

膜联蛋白 V 在磷脂双层中形成电压依赖性 Ca（2+） 通道，是第一个在结构和功能上进行表征的离子通道。德曼格等人（1994） outlined data indicating that key amino acid residues act as selectivity filters and voltage sensors, thereby regulating the permeability of the channel pore to ions.

齐玛等人（2000）表明，在活化的人血小板中，膜联蛋白 V 与 F-肌节蛋白和 γ-肌节蛋白（ACTG1; 102560 ） 结合，但不与β-肌节蛋白（ACTB; 102630 ） 结合。

▼ 分子遗传学

Bogdanova 等人在 70 名复发性流产（RPRGL3; 614391 ） 的德国患者中发现，这些患者既没有携带因子 V Leiden（ 612309.0001 ） 也没有凝血酶原（ 176930 ） 突变（2007）分析了 ANXA5 基因并确定了启动子区域中的 4 个连续核苷酸替换，这些替换作为称为“M2”的联合单倍型传递（ 131230.0001 ）。M2 单倍型携带者患 RPRGL 的风险比非携带者高 2 至 4 倍。

▼ 动物模型

Brachvogel 等人（2003 年）发现杂合子和纯合子 Anxa5 缺陷小鼠以预期的孟德尔比率出生，具有活力和生育能力，并且没有表现出明显的表型或行为异常。

▼ 等位基因变体（ 1 示例）：

.0001 流产、复发、易感性、3
ANXA5、M2 单倍型
在 70 名复发性流产（RPRGL3; 614391 ） 的德国患者中，这些患者对因子 V Leiden（ 612309.0001 ） 和已知的 RPRGL 相关凝血酶原突变（ 176930.0009 ）呈阴性，Bogdanova 等人（2007）分析了 ANXA5 基因并确定了启动子区域 -19G-A、1A-C、27T-C 和 76G-A 中的 4 个连续核苷酸取代，它们作为联合单倍型传递，他们将其命名为“M2”。所有替换都改变了转录因子共有位点或影响了与其相邻的核苷酸。报告基因分析显示，当所有 4 个核苷酸替换都存在时，ANXA5 启动子活性降低到野生型活性的不到一半（37% 至 42%）。当使用未选择的对照时，M2 单倍型携带者的 RPRGL 风险比非携带者高 2 倍以上（优势比，2.42）；与成功怀孕且既往无流产史的女性相比，携带者患 RPRGL 的风险几乎高出 4 倍（优势比，3.88）。