成纤维细胞生长因子 1

由单细胞层组成的内皮保护血管免受血栓形成。内皮细胞生长因子（ECGF）是内皮细胞迁移和增殖的调节剂，因此可能在新血管形成中很重要。Jaye 等人来自人类脑干 cDNA 文库（1986）分离了 2 个编码 ECGF 的重叠克隆。从这些克隆的核酸序列推导出完整的氨基酸序列。ECGF 与白介素-1（IL1；见147720 ）有约 30% 的同源性。人脑干 mRNA 中存在 4.8-kb ECGF mRNA。

Gautschi-Sova 等人（1986）确定了从人脑中分离的酸性 FGF 的氨基酸序列。140 个残基序列与Jaye 等人克隆的 cDNA 推导的序列相同（1986 年）。

酸性成纤维细胞生长因子是通过翻译后加工从β-内皮细胞生长因子（ECGFB）衍生而来的。α-ECGF 也以同样的方式衍生自 ECGFB（Mergia 等人，1986 年）。这些结论来自Burgess 等人的观察（1986） ECGFB 代表 ECGFA 的 20 个氨基酸 N 端延伸和 FGFA 的 14 个氨基酸 N 端延伸。

王等人（1989）将 ECGF 称为 1 型肝素结合生长因子（HBGF1）。

通过 Northern 印迹分析，Skjerpen 等人（2002）检测到 4.2-kb aFGF 转录物主要在肾脏和大脑中大量表达，在心脏和骨骼肌中表达较少。在肾脏和骨骼肌中也检测到约 6 kb 的转录本。

使用 RT-PCR，Krejci 等人（2007）检测到妊娠 20 至 28 周胎儿股骨生长板软骨中几个 FGF 基因的表达；然而，只有 FGF1、FGF2（ 134920 ）、FGF17（ 603725 ）和 FGF19（ 603891 ）蛋白以可检测的水平表达。免疫组化分析显示FGF17和FGF19在整个生长板中均匀表达。相比之下，FGF1 仅在增殖区和肥大区表达，FGF2 仅在增殖区和静止区表达。

▼ 基因功能

Eckenstein（1994）回顾了成纤维细胞生长因子在中枢神经系统中的作用。他计算出每克脊髓有 2,500 个生物单位的 FGF1，远高于每克大约 1 个生物单位的神经生长因子（ 162030 ）。

荣格等人（1999）研究了成纤维细胞生长因子从内胚层开始哺乳动物肝脏发育。心脏中胚层，它表达FGF1，FGF2和FGF8（紧邻600483），导致肠内胚层发育成肝脏。用 FGF1 或 FGF2 而不是 FGF8 处理从小鼠胚胎中分离的前肠内胚层足以取代心脏中胚层作为肝脏基因表达程序的诱导物，后者是肝发生的第一步。肝源性反应仅限于内胚层组织，它选择性地共表达 FGF 受体 1（FGFR1; 136350 ）和 4（ 134935 ）。在哺乳动物器官发生过程中，不同的 FGF 信号似乎启动了肝脏发育的不同阶段。

通过质谱分析和肽测序来自与固定化 aFGF 结合的人类 U2OS 细胞的蛋白质，Skjerpen 等人（2002）确定了 p34（LRRC59; 614854 ）。通过截断分析，他们发现 p34 的卷曲螺旋结构域与 aFGF 结合。p34 和 aFGF 之间的相互作用似乎具有 1:1 的比例，并且 p34 不结合非促有丝分裂的 aFGF（K132E）突变体。CK2（见CSNK2A1; 115440）与P34竞争结合的aFGF。p34 也结合碱性 FGF（FGF2），但更弱。

维德洛查等人（2005）发现细胞内哺乳动物 FGF1 在单个磷酸化位点（ser130）上被磷酸化，并且磷酸化发生在蛋白激酶 C-δ（PRKCD; 176977 ）激活和核输入后的细胞核中。然后通过 exportin-1（XPO1; 602559 ）将磷酸化的 FGF1 输出到胞质溶胶中。

甄等人（2012）表示，他们之前发现核 FGF1以磷酸化依赖性方式与小 GTPase RAN（ 601179 ）和 XPO1形成复合物。他们使用无活性的 RAN 突变体，表明 RAN 控制了 JB 人成纤维细胞中外源添加的 FGF1 的核输入。突变分析表明，FGF1 的核输入还取决于其 N 端 KKPK 核定位信号。敲低研究表明，LRRC59 和核质穿梭蛋白 KPNA1（ 600686 ）和 KPNB1（ 602738 ）对于 FGF1 核输入同样需要。

琼克等人（2012 年）将 FGF1 确定为小鼠通过盛宴或饥荒实现代谢稳态过程中的关键传感器。琼克等人（2012）将 FGF1 的调节与核受体 PPAR-γ（ 601487 ）联系起来。FGF1 是由 22 个成员组成的 FGF 蛋白家族的原型，与一系列生理过程有关，包括发育、伤口愈合和心血管变化。令人惊讶的是，FGF1 敲除小鼠在标准实验室条件下没有显示出显着的表型。琼克等人（2012）表明 FGF1 在脂肪组织中高度诱导以响应高脂肪饮食，并且缺乏 FGF1 的小鼠在受到高脂肪饮食的挑战时发展出与异常脂肪扩张相结合的侵袭性糖尿病表型。对 FGF1 缺陷小鼠的脂肪库的进一步分析揭示了血管网络中的多种组织病理学、加重的炎症反应、异常的脂肪细胞大小分布和胰脂肪酶的异位表达。在停止高脂肪饮食后，这种发炎的脂肪组织未能正确消退，导致广泛的脂肪坏死。在机制方面，Jonker 等人（2012）表明在进食状态下 FGF1 的脂肪诱导受 PPAR-γ 的调节，通过 FGF1 基因内进化上保守的启动子近端 PPAR 反应元件（PPRE）起作用。FGF1 基因敲除小鼠表型的发现确立了 PPAR-γ-FGF1 轴对于维持代谢稳态和胰岛素敏化至关重要。

苏等人（2014）表明，单剂量重组 FGF1（rFGF1）的肠胃外给药导致糖尿病小鼠体内葡萄糖水平的有效、胰岛素依赖性降低，这种降低是剂量依赖性的，但不会导致低血糖。rFGF1 的慢性药物治疗增加骨骼肌中胰岛素依赖性葡萄糖摄取并抑制肝脏产生葡萄糖以实现全身胰岛素增敏。由 rFGF1 引起的持续血糖降低和胰岛素增敏作用不伴有与噻唑烷二酮类胰岛素增敏治疗相关的体重增加、肝脂肪变性和骨质流失的副作用。苏等人（2014）还表明 FGF1 的降糖活性可以与其有丝分裂活性分离，并且主要通过 FGFR1（ 136350 ）信号传导介导。作者得出结论，他们发现了一种对外源性非促有丝分裂的人 FGF1 具有意想不到的新形态胰岛素增敏作用，具有治疗胰岛素抵抗和 2 型糖尿病的治疗潜力。

▼ 生化特征

为了阐明控制 FGF 信号传导特异性的结构决定因素，Plotnikov 等人（2000）确定了分别与 FGFR1 和 FGFR2（ 176943 ）的免疫球蛋白样配体结合结构域 2 和 3（D2 和 D3）复合的 FGF1 和 FGF2 的晶体结构。他们发现高度保守的 FGF-D2 和 FGF-接头（在 D2 和 D3 之间）界面定义了所有 FGF-FGFR 复合物的通用结合位点。特异性是通过 FGF 的 N 末端和中心区域与 D3 中的 2 个循环区域之间的相互作用来实现的，这些区域受到可变剪接的影响。这些结构为 FGF1 作为通用 FGFR 配体和通过一级序列变异和可变剪接调节 FGF-FGFR 特异性提供了分子基础。

佩莱格里尼等人（2000）报道了二聚体形式的 FGFR2 胞外域的晶体结构，该晶体结构由同时结合 FGF1 和肝素十糖诱导。该复合物围绕连接 2 个 FGF1 配体的中心肝素分子组装成二聚体，该二聚体在 2 个受体链之间架桥。非对称肝素结合涉及与两个 FGF1 分子但仅 1 个受体链的接触。FGF1-FGFR2-肝素三元复合物的结构为硫酸乙酰肝素在 FGF 信号传导中的重要作用提供了结构基础。

克雷奇等人（2007）表明 FGF1、FGF2 和 FGF17，但不是 FGF19，在人胎儿软骨细胞的原代培养物中引发了 ERK（见601795）报告基因的有效激活。FGF1、FGF2 和 FGF17，但不是 FGF19，也抑制表达FGFR3（ 134934 ）的大鼠软骨肉瘤软骨细胞的增殖。

▼ 测绘

通过对具有人 FGFA 基因组片段的体细胞杂交 DNA 进行 Southern 印迹分析，Mergia 等人（1986）表明 FGFA 对应到 5 号染色体。

杰伊等人（1986）通过原位杂交将 ECGF 基因定位到染色体 5q31.3-q33.2。Jaye 等人的Southern 印迹分析（1986）提出 ECGF 基因只有一个拷贝。

通过荧光原位杂交，Le Beau 等人（1993）将 FGFA 基因对应到染色体 5q31。