素内皮白细胞粘附分子 1

内皮白细胞粘附分子-1 由细胞因子刺激的内皮细胞表达。它被认为是通过介导细胞与血管内层的粘附而导致炎症部位血液白细胞积累的原因。它表现出与 LYAM1（ 153240 ）同源的结构特征，包括存在凝集素和 EGF 样结构域，然后是包含 6 个保守半胱氨酸残基的短共有重复（SCR） 结构域。这些蛋白质是细胞粘附分子选择蛋白家族的一部分（Watson 等人，1990；Collins 等人，1991）。

▼ 基因结构

柯林斯等人（1991）确定 ELAM 基因以单拷贝形式存在于人类基因组中，包含 14 个外显子，跨越约 13 kb 的 DNA。外显子-内含子边界的位置与蛋白质的假定功能细分相关。

▼ 测绘

沃森等人（1990）发现ELAM1 基因与染色体 1 上的 GRMP（ 173610 ） 和 LYAM1 基因位于相同的 300-kb 片段中。

通过分析人鼠杂交细胞系，Collins 等人（1991）将 ELAM 基因分配给 1q12-qter 区域。LYAM1 和 GRMP 已定位于 1q，结构相关的补体结合蛋白也如此，例如 C4BPA（ 120830 ），这表明这些基因可能具有共同的进化历史。

▼ 基因功能

青光眼是一组视神经病变，是全球不可逆失明的主要原因。由于正常房水流出减少导致眼内压升高是主要的致病风险因素。王等人（2001）发现 ELAM1 是脉管系统中动脉粥样硬化斑块的最早标志物，它始终存在于患有多种病因的青光眼眼睛流出通路中的小梁网细胞上。他们确定 ELAM1 的表达受通过转录因子 NK-kappa-B（见164011）激活白细胞介素 1（见147760）自分泌反馈环（见164011）的控制，并且该信号通路的活性被证明可以保护小梁网细胞免受氧化压力。王等人（2001）得出结论，他们的发现表征了眼睛水流出通路特有的保护性应激反应，并提供了第一个已知的青光眼小梁网细胞诊断指标。他们进一步指出，共同机制有助于青光眼和血管疾病的病理生理学。

Gout 等人对腺癌细胞系使用亲和层析、下拉分析和质谱分析（2006）表明 SELE 结合癌细胞上的死亡受体 3（DR3，或 TNFRSF25；603366）。蛋白质印迹分析显示 SELE 结合蛋白被抗 DR3 抗体识别。抗 DR3 或通过小干扰 RNA 敲低 DR3 可降低结肠癌细胞对 SELE 和表达 SELE 的内皮细胞的粘附。此外，DR3 抑制和敲低损害了腺癌细胞的跨内皮迁移并阻断了 p38（MAPK14; 600289 ） 和 ERK（参见 MAPK1; 176948） SELE 激活。DR3 在原发性人结肠癌中表达为高分子量异构体，但在正常结肠组织中不表达。DR3 的 SELE 激活未能诱导结肠癌细胞凋亡，除非 ERK 被抑制。痛风等（2006）得出结论，结肠癌细胞上 DR3 的 SELE 激活会触发 p38 和 ERK 的激活，并赋予迁移和生存优势。他们提出 SELE 对 DR3 的激活充当了一个开关，通过允许结肠癌细胞逃避细胞凋亡来调节转移。

▼ 分子遗传学

Iida 和 Nakamura（2003）在对应 SELE 和 SELL 基因的染色体 1q24-q25 的 55-kb 区域构建了高分辨率 SNP 图。

血液可溶性 E-选择素（sE-选择素） 水平与各种疾病有关，例如 2 型糖尿病（ 125853 ）。齐等人（2010）对来自护士健康研究的欧洲血统女性进行了全基因组关联研究，并确定了染色体 9q34 上ABO 基因座（ 110300 ） 上的一组标记与血浆 sE-选择素浓度之间的全基因组显着关联。最强的关联是与rs651007，它解释了大约 9.71% 的 sE-选择素浓度变化。rs651007名义上还与可溶性细胞内细胞粘附分子-1（sICAM1; 147840 ） 和 TNFR2（TNFRSF1B; 191191） 水平，与 sE-选择素无关。遗传推断的 ABO 血型基因型也与 sE-选择素浓度相关。与血型 O 相比，遗传推断的 B 型血型与 2 型糖尿病的风险降低相关，调整了 sE-选择素、sICAM1、TNFR2 和其他协变量。作者得出结论，ABO 基因座的遗传变异影响血浆 sE-选择素水平和糖尿病风险，并且与糖尿病风险的遗传关联与 sE-选择素水平无关。

在白细胞募集中的作用

中性粒细胞在炎症部位的积累是由特定的细胞粘附分子组介导的，包括白细胞上的 CD18 整合素（ 600065 ） 和内皮上的选择素（P-选择素（ 173610 ） 和 E-选择素以及细胞上的 L-选择素（ 153240 ）白细胞）。这得到了对白细胞粘附缺陷综合征患者的研究的支持，这些患者的白细胞在 CD18 或选择素碳水化合物配体的表达方面存在遗传缺陷（例如，白细胞粘附缺陷 II 型；266265）。然而，尚未描述参与白细胞募集的内皮细胞粘附分子的遗传缺陷或功能障碍。德利瑟等人（1999）描述了一名儿童反复感染和脓液形成受损的临床证据，让人联想到白细胞粘附缺陷综合征，但其中性粒细胞功能正常，并表达正常水平的 CD18、L-选择素和唾液酸-Lewis x。相比之下，患者发炎组织的免疫组织化学染色显示内皮不存在 E-选择素，尽管存在 E-选择素 mRNA。然而，E-选择素蛋白被表达，因为检测到循环可溶性E-选择素水平显着升高，其分子大小与蛋白水解切割形式的E-选择素一致。基因测序未能显示分泌突变变体的证据。

S128R 多态性

由于诸如选择素家族成员的粘附分子参与了白细胞和内皮细胞之间的相互作用，并且似乎参与了动脉粥样硬化的发病机制，Wenzel 等人（1994）寻找 ELAM1 基因中的 DNA 多态性，该基因似乎仅在活化的内皮中表达。他们在 cDNA 核苷酸 561 处鉴定出 A-C 颠换，导致表皮生长因子样结构域中密码子 128（S128R） 处的氨基酸从丝氨酸交换为精氨酸。他们发现，与未经选择的人群（精氨酸等位基因频率，0.088）相比，97 名年龄在 50 岁或以下且经血管造影证实患有严重动脉粥样硬化的患者（精氨酸等位基因频率为 0.155）以及 40 名 40 岁的患者的突变频率显着更高。年或更短（精氨酸等位基因频率，0.21）。

郑等人（2001 年）研究了 SELE 基因中的多态性是否与早发冠状动脉疾病（CAD）有关。脂质和非脂质风险因素，包括Wenzel 等人研究的 S128R 替代（1994），也进行了评估。发现 98G-T 突变的频率在 45 岁以下的男性患者和 55 岁以下的女性患者中显着增加。在通过多重逻辑分析控制其他 CAD 危险因素后，98G-T 突变仍然是早发 CAD 的重要预测因子。

饶等人（2002）发现与表达野生型 SELE 的单层相比，表达具有 S128R 多态性的 SELE 的 CHO 细胞单层吸收了显着更多数量的 Th2 和 Th0，但不是 Th1，记忆 T 细胞。他们提出，S128R 多态性扩展了 SELE 募集的淋巴细胞范围，可能为增加与 S128R 相关的血管炎性疾病的易感性提供了一种机制。

待确认的关联

白细胞在肾小球和肾间质内的积聚被认为是各种类型肾小球肾炎的关键发病机制。选择蛋白代表一组参与这些相互作用的粘附分子。来自各种来源的证据表明 E-选择素、L-选择素和可能 P-选择素的参与，正如Takei 等人所审查的那样（2002）。这 3 种形式的选择蛋白的基因聚集在 1q24-q25 上。武井等人（2002）发现 E-选择素基因中的 2 个 SNP 和 L-选择素基因中的 6 个 SNP 与日本患者的IgA 肾病（IGAN; 161950 ）显着相关。所有 8 个 SNP 几乎完全处于连锁不平衡状态。

通过全基因组连锁和基于候选基因的关联研究，Chang 等人（2007）证明，人类染色体 1q23-q32 上的血压调节重复连锁峰与小鼠和大鼠的血压数量性状基因座（QTL） 同源，在多个样本中至少包含 3 个与血压水平相关的基因：ATP1B1（ 182330 ）、RGS5（ 603276 ） 和 SELE。这 3 个基因的个体变异导致平均收缩压存在 2 至 5 毫米汞柱的差异，累积效应达到 8 至 10 毫米汞柱。因为这些基因中的相关等位基因相对常见（频率超过 5%），所以这 3 个基因是导致整个人群血压升高的重要因素。张等人（2007）研究了这些基因中的每一个与血压调节之间的可能关系。

▼ 动物模型

Forlow 等人（2002）指出，在特定的无病原体屏障条件下缺乏Selp（ 173610 ） 和 Sele 的小鼠具有高循环中性粒细胞计数，并发展出含有大量浆细胞的高细胞颈部淋巴结、严重的溃疡性皮炎、结膜炎和肺部病变，最终导致到过早死亡。他们假设 Selp 和 Sele 双基因敲除小鼠的病理学可能是由于淋巴细胞活性功能失调所致，为了验证这一假设，他们将 Selp 和 Sele 双基因敲除小鼠与 Rag1 缺陷（ 179615 ） 的小鼠杂交，后者缺乏成熟的 T 和B淋巴细胞。三重敲除小鼠的循环中性粒细胞计数和血浆 Gcsf（CSF3；138970），但没有人出现在 Selp 和 Sele 双敲除小鼠中观察到的结膜炎或皮炎。组织病理学分析显示，与 Selp 和 Sele 双基因敲除小鼠相比，三基因基因敲除小鼠的肺异常较少，颈部淋巴结较小，其中含有少量单核细胞且不含浆细胞。Forlow 等人（2002）得出结论，在 Selp 和 Sele 双敲除小鼠中，严重的疾病表型而非中性粒细胞计数升高取决于淋巴细胞功能。

Hidalgo 等人使用荧光活体显微镜（IVM） 和归巢测定（2002）用人类 CD34（ 142230）检测了在先天性和适应性免疫功能上有多种缺陷的亚致死性照射的非肥胖糖尿病（NOD）/严重联合免疫缺陷（SCID） 小鼠的骨髓再增殖情况）-阳性造血祖细胞从脐带血或成人骨髓或外周血中获得。人造血祖细胞在NOD/SCID骨髓微血管中滚动和停滞，新生儿脐带血细胞的滚动能力远低于成体细胞。在 NOD/SCID Selp -/- Sele -/- 小鼠和 NOD/SCID Sele -/- 小鼠中几乎消除了滚动和保持。流式细胞术和 IVM 分析表明，新生儿缺陷是由于脐带血 CD34 阳性细胞上无法结合Selp 的非功能性形式的 SELPLG（ 600738 ）表达引起的。该细胞亚群富含 CD34 阳性/CD38（ 107270 ）-低/阴性祖细胞。伊达尔戈等人（2002） 提出操纵选择素及其配体的表达可以改善脐带血CD34阳性细胞向骨髓的归巢。

▼ 命名法

贝维拉夸等人（1991）建议将参与细胞-细胞粘附的同源蛋白称为选择素，以反映碳水化合物识别对其功能的参与。家庭的各个成员将由前缀大写字母指定，就像对钙粘蛋白所做的那样（例如，114020）。字母将根据原始发现的组织进行选择，并不意味着细胞类型特异性。ELAM1 被称为 E-选择素。

▼ 等位基因变体（ 1 示例）：

.0001 重新分类 - 意义不明的变体
选择，HIS468TYR
该变体以前称为 IgA 肾病，易感性，已根据Maxwell 和 Wang（2006）的发现重新分类。

在一项病例对照关联研究中，Takei 等人使用选择素 SNP 来识别包含负责 IgA 肾病表型的基因座的区域（IGAN; 161950 ）（2002）发现 SELE 基因外显子 9 中的 1402C-T 转换导致密码子 468（H468Y） 处的 tyr 被替换，与日本受试者中的 IGAN 之间存在关联。总体而言，Takei 等人（2002）发现 SELE 中的 2 个 SNP 和 SELL（ 153240 ） 中的6 个 SNP与日本患者的 IGAN 相关；所有 8 个 SNP 几乎都处于完全连锁不平衡状态。

Maxwell 和 Wang（2006）包括了Takei 等人报道的选择素变体（2002 年）在与 IgA 肾病的遗传关联表中指出，尽管这些遗传关联看似合理，但在一项以上的研究中通常未观察到这些遗传关联，并且无法证明有助于 IgA 肾病的病因或进展。