子宫内膜异位症易感 1

子宫内膜异位症，通常以卵巢的“巧克力囊肿”的形式出现，在姐妹中经常发生，在母亲和女儿中至少有两次。欣森等人（1981）报道了 2 个患有盆腔子宫内膜异位症和经期气胸的姐妹。两者都是典型的经期气胸报道病例，气胸总是在右侧，仅在月经期间发生，并在第四个十年发病。月经的荷尔蒙抑制有助于缓解症状。其中 1 名姐妹在手术中发现膈肌穿孔。

▼ 发病机制

子宫内膜异位症的发展被认为是由免疫缺陷和/或涉及前列腺素和类固醇雌激素和黄体酮的级联反应引起的。炎症是子宫内膜异位组织的一个关键特征，与急性炎症细胞因子水平升高有关，例如 IL1B（ 147720 ）、IL6（ 147620 ） 和 TNF（ 191160 ），这可能会增强脱落的子宫内膜组织碎片在腹膜表面的粘附。蛋白水解膜金属蛋白酶（参见，例如，MMP1；120353）可以进一步促进片段的植入。其他可能起作用的炎症分子包括 MCP1（ 158105 ）、IL8（ 146930 ） 和 RANTES（ 187011））。雌激素和前列腺素的过度形成以及孕激素抵抗的发展也已成为临床上有用的研究点，涉及 3 个关键治疗靶点：芳香酶（CYP19A1；107910）、环氧合酶-2（COX2；600262）和孕酮受体（PGR；607311） . 此外，涉及低甲基化的特定表观遗传标记导致核受体类固醇生成因子-1（NR5A1；184757）和雌激素受体-β（ESR2；601663）的过度表达。参见Bulun（2009） 的评论。

▼ 细胞遗传学

子宫内膜异位症是一种常见的妇科疾病，导致 10% 至 15% 的育龄妇女不孕；然而，对其病因和发病机制知之甚少。多项研究表明，子宫内膜异位症的病因是多因素的，包括遗传、激素和免疫因素（Olive 和 Schwartz，1993 年；Brinton 等人，1997 年）。在细胞水平上，该疾病以单克隆生长为特征，可表现出恶性行为的特征，包括局部侵袭和转移。为了确定参与子宫内膜异位症发展的基因组变化，Gogusev 等人（1999）通过比较基因组杂交（CGH） 检查了一组 18 个选定的子宫内膜异位组织，CGH 是一种分子细胞遗传学方法，可以筛选整个基因组的染色体获得和/或损失。在 18 例中的 15 例中检测到多条染色体上反复出现的拷贝数丢失。在 50% 的病例中分别检测到 1p 和 22q 的丢失。其他常见损失包括 7p（22%）。为了验证 CGH 数据，使用与相应着丝粒探针平行的 1、7 和 22 号染色体缺失区域的探针进行选择性双色 FISH。与在超过 85% 的细胞中发现的双着丝粒标记相比，显示 CGH 缺失的病例在不到 30% 的细胞核中在 1p36、7p22.1 和 22q12 处都有 2 个信号。

▼ 分子遗传学

Treloar 等（2005）试图使用定位克隆方法确定子宫内膜异位症的易感基因座，从连锁分析开始，以确定可能包含这些基因的基因组区域。他们对 1,176 个家庭（931 个澳大利亚家庭和 245 个英国家庭）进行了一项连锁研究，每个家庭至少有 2 名成员，主要是受影响的姐妹对，患有手术诊断的疾病。他们在 10q26（最大 lod 得分 = 3.09；全基因组 P = 0.047）上确定了一个显着连锁区域，并在 20p13 上确定了另一个暗示性连锁区域（最大 lod 得分 = 2.09）。在其他 8 条染色体上发现了次要峰（最大 lod 分数大于 1.0）。

待确认的关联

乌诺等人（2010）使用总共 1,907 名日本子宫内膜异位症患者（病例）和 5,292 名对照者进行了全基因组关联研究和复制研究，并确定了子宫内膜异位症与rs10965235的显着关联（p = 5.57 x 10（-12），优势比） = 1.44），位于染色体 9p21 上的 CDKN2BAS 基因（ 613149 ） 中，编码细胞周期蛋白依赖性激酶抑制剂 2B 反义 RNA。通过精细定位，显示最强关联的 SNP 位于 CDKN2BAS 的内含子 16 中，并参与调节 p15（参见 CDKN2B，600431）、p16（参见 CDKN2A，600160）和 p14 的表达。

▼ 动物模型

通过将表达 Cre 重组酶的重组腺病毒载体递送至包围卵巢的法氏囊腔，Dinulescu 等人（2005）在卵巢表面上皮内表达了致癌 Kras（ 190070 ） 等位基因，并观察到良性上皮病变，具有典型的子宫内膜样腺形态，未进展为卵巢癌（ 167000 ）；15 只小鼠中有 7 只（47%） 也出现腹膜子宫内膜异位症。当 Kras 突变与 Pten（ 601728 ） 的条件性缺失相结合时，所有小鼠都发生了侵袭性子宫内膜样卵巢腺癌。迪努列斯库等人（2005）指出，这是第一个子宫内膜异位症和卵巢子宫内膜样腺癌的小鼠模型。