多发性内分泌肿瘤 1 型
I 型多发性内分泌瘤形成（MEN1） 是由染色体 11q13 上的 MEN1 基因（ 613733 ）中的杂合突变引起的。
▼ 说明
多发性内分泌肿瘤 I 型（MEN1） 是一种常染色体显性遗传疾病，其特征是甲状旁腺、胰岛、十二指肠内分泌细胞和垂体前叶肿瘤的不同组合，到 50 岁时外显率达 94%。不太常见的相关肿瘤包括前肠类癌、脂肪瘤、血管纤维瘤、甲状腺腺瘤、肾上腺皮质腺瘤、血管平滑肌脂肪瘤和脊髓室管膜瘤。除胃泌素瘤外，大多数肿瘤是非转移性的，但许多肿瘤由于分泌内分泌物质，如胃泌素、胰岛素、甲状旁腺激素、催乳素、生长激素、胰高血糖素或促肾上腺皮质激素，可以产生显着的临床效果（Chandrasekharappa 等人的总结）., 1997 年）。
家族性孤立性甲状旁腺功能亢进症（见145000）有时是由 MEN1 的不完全表达引起的（西蒙兹等人的总结，2004 年）。
多发性内分泌肿瘤的遗传异质性
多发性内分泌肿瘤的其他形式包括MEN2A（171400）和MEN2B（162300），这两者都是通过突变在RET基因（引起164761），和MEN4（610755），它是由在CDKN1B基因突变引起的（600778） .
▼ 临床特点
Underwood 和 Jacobs（1963）确定了受影响的父亲、儿子和女儿。低血糖是所有3人的主要表现。除胰岛细胞腺瘤外，父亲还患有支气管癌和甲状旁腺腺瘤引起的甲状旁腺功能亢进（145000）。这对儿子和女儿从小就被追踪为对抗惊厥治疗无反应的特发性癫痫病例。
圭达等人（1966）描述了患有这种疾病的患者的垂体腺瘤和十二指肠类癌。Williams 和 Celestin（1962）将支气管类癌描述为疾病的一个特征。
一些家族（例如，Ballard 等人，1964；Wermer，1954 年）具有高频率的严重消化性溃疡病伴胰岛细胞瘤，而其他家族（例如，Johnson 等人，1967 年）没有消化道疾病。
双侧嗜铬细胞瘤见于 MEN2A 和 MEN2B，胰岛细胞瘤见于 MEN1。立石等（1978）描述了一名患有两种内分泌肿瘤的患者。他们还审查了 14 例报告的具有 MEN I 和 II 重叠特征的 MEN 病例。如垂体腺瘤致肢端肥大症7例（102200）有嗜铬细胞瘤，Sipple综合征（MEN2A）2例有垂体腺瘤，以此类推。
普罗瑟等人（1979）在 3 个不相关的家庭中发现了 4 名患有泌乳素垂体腺瘤的患者。
法里德等人（1980）在纽芬兰布林半岛观察到 4 个亲属，他们的祖先来自不列颠群岛的同一个小社区，患有甲状旁腺功能亢进和泌乳素瘤，但没有记录到胰腺肿瘤。两个家族在不寻常的部位（胸腺或外周肺实质）有类癌。与催乳素瘤和原发性甲状旁腺功能亢进的良性病程相反，2 名胸腺类癌患者死于转移性疾病。熊等人（1985）将这些家族中的疾病称为 MEN1-Burin（参见613733.0016 ）。Hershon 等人（1983）描述了来自太平洋西北部的一个表型相似但不相关的亲属，其中 7 名受影响的活着的成员中有 6 名患有泌乳素瘤，没有人患有胰岛肿瘤。Farid（1994）报道说，布林半岛的家族实际上是有血缘关系的。所有 4 个家庭都有一个世纪前居住在布列塔尼港地区的祖先，并且 4 个家庭的所有受影响成员都携带与该疾病分离的相同 PYGM（ 608455 ） 等位基因。佩蒂等人（1994）连锁研究表明，纽芬兰家族和太平洋西北地区的家族中的基因与 MEN1 基因位于同一区域的 11q。在任何一个亲属中都没有看到带有 PYGM 的重组体，但与该疾病相关的 PYGM 等位基因在两个亲属中是不同的。
Zollinger-Ellison 综合征（ZES） 可能纯粹表现为甲状旁腺功能亢进。例如，Cutler 等人将 1 名家庭成员描述为患有遗传性甲状旁腺功能亢进症（1964）后来被报道患有恶性神经鞘瘤、垂体腺瘤、多发性胰岛细胞腺瘤和多发性肾上腺皮质腺瘤。斯奈德等人（1972）报道了 5 个家族，并注意到先前描述的脂肪瘤关联。
Zollinger-Ellison 综合征仅仅是胃泌素过多症，可能有除 MEN I 以外的原因。例如，Long 等人（1980）报道了由卵巢粘液性囊腺瘤异位产生胃泌素的 Zollinger-Ellison 综合征。McCarthy（1982）区分了 Zollinger-Ellison 综合征的 2 种常见形式：散发且通常为恶性的类型，最常见于晚年，以及作为 MEN I 的一部分出现的遗传变异。
斯塔克普尔等人（1981）观察到一个家庭，其中 3 人患有 A 细胞胰腺肿瘤（胰高血糖素瘤）作为 MEN I 的一部分。两人患有经典的胰高血糖素瘤综合征，伴有皮疹、葡萄糖不耐受和低氨基酸血症。施用的促胰液素和生长抑素产生异常的代谢反应。
巴恩等人（1986）报道了 25 岁的 MEN I 单卵双胞胎，他们在疾病的表达上存在显着差异。一名出现上腹痛和腹泻；被发现患有原发性甲状旁腺功能亢进症、佐林格-埃里森综合征、库欣病和高催乳素血症；并接受了垂体切除术。第二对双胞胎没有症状，但有原发性甲状旁腺功能亢进症和高催乳素血症。在甲状旁腺切除术后 2 天，通过经蝶入路切除了一个大的、组织学上良性的垂体腺瘤“侵入硬脑膜和骨骼”。
马顿等人（1986）提出库欣综合征在 Zollinger-Ellison 综合征患者中比以前报道的更常见，发生在所有病例的 8% 中。16 名 Zollinger-Ellison 综合征和 MEN1 患者中有 3 名因垂体促肾上腺皮质激素分泌过多而患有库欣综合征。在所有零星 ZES 病例中，库欣综合征是由于胃泌素瘤异位产生促肾上腺皮质激素所致。盖坦等人（1993）描述了母亲和女儿，除了 MEN1 的其他表现外，还因分泌 ACTH 的肿瘤而患有库欣病。
余等人（1999）报道了未经选择的胃泌素瘤患者以及其他功能性胰腺内分泌肿瘤患者的长期临床过程，这些患者的过量激素状态得到了控制。他们研究了 212 名 Zollinger-Ellison 综合征患者。所有人都控制了酸分泌过多并每年进行评估，平均随访时间为 13.8 年（范围为 0.1 至 31 年）。31% 的患者发生了死亡，全部来自与酸无关的原因。一半死于 ZES 相关原因；他们与死于非 ZES 死亡的人的不同之处在于原发肿瘤较大，更常见的是胰腺肿瘤；淋巴结、肝或骨转移；异位库欣综合征；或更高的胃泌素水平。肝转移的程度与存活率相关。余等人（1999）得出的结论是，在 ZES 中，胃泌素瘤的生长是长期生存的主要单一决定因素，50% 的患者死于胃泌素瘤相关的死亡，没有人死于酸相关的死亡。
博尔迪等人（2001 年）在 4 名 MEN1/Zollinger-Ellison 综合征患者的副幽门黏膜中发现了类癌，占 46 名通过内镜和组织学检查的此类患者的 8.7%。相比之下，124 例散发性 ZES 的胃窦活检未发现肿瘤（p 小于 0.001），表明 MEN1 基因缺陷在肿瘤发展中的重要作用。免疫组化显示，肿瘤不表达由胃窦内分泌细胞产生的激素（胃泌素、生长抑素、血清素）。相比之下，其中 2 个对囊泡单胺转运蛋白的异构体 2（VMAT2；193001），一种特异性针对胃非窦肠嗜铬样（ECL） 细胞的标记物。其中 1 例患者在首次诊断后 21 个月出现第二次胃窦 VMAT2 阳性类癌。作者得出结论，胃窦黏膜是一种额外的组织，可能在 MEN1 综合征中存在内分泌肿瘤。这些肿瘤不表达正常窦内分泌细胞的表型，并且在至少 2 例中被确定为异位 ECL 细胞类癌。
斯科格赛德等人（1992）回顾了 31 名 MEN I 患者的肾上腺皮质病变。12 人（37%）发现肾上腺增大，7 人为双侧。1 人患单侧肾上腺皮质癌，表现为肾上腺快速扩张、女性化和在观察 4 年后双侧轻微肾上腺增大后尿类固醇分布异常。在其他患者中，肾上腺增大与下丘脑-垂体-肾上腺皮质轴可确定的生化紊乱无关。胰腺内分泌肿瘤在患有肾上腺病变的患者中显着过多，在所有 12 例患者中都存在。与散发病例的发现一致，MEN1 肾上腺皮质癌在 17p、13q、11p 和 11q 等位基因的组成性杂合性缺失。斯科格赛德等人（1992）得出结论，不依赖垂体的肾上腺皮质增生不是 MEN I 原发性病变的结果，而是可能代表继发现象，可能与胰腺内分泌肿瘤有关。
Verges 等人（2002）分析了来自法国和比利时多中心研究的 324 名 MEN1 患者的垂体腺瘤数据。将垂体疾病的数据与来自 110 名非 MEN1 垂体腺瘤患者的数据进行比较，匹配年龄、诊断年份和随访期。在作者的 MEN1 系列中，324 人中有 136 人（42%）发生垂体疾病，低于甲状旁腺功能亢进（95%，p 小于 0.001）和内分泌肠胰腺肿瘤（54%，p 小于 0.01）。垂体瘤的平均发病年龄为 38.0 +/- 15.3 岁（范围为 12 至 83 岁）。在 90% 的病例中，垂体疾病与甲状旁腺功能亢进相关，47% 与肠胰腺肿瘤相关，16% 与肾上腺肿瘤相关，4% 与胸部神经内分泌肿瘤相关。垂体疾病是所有 MEN1 患者中 17% 的 MEN1 的初始病变。MEN1 垂体腺瘤在女性中的发生率明显高于男性（50% 对 31%，p 小于 0.001）。85% 的 MEN1 相关垂体病变是大腺瘤，包括 32% 的侵袭性病例。在分泌腺瘤中，激素分泌过多在治疗后恢复正常，仅占 42%，中位随访时间为 11.4 年。在 MEN1 种系突变的类型与垂体腺瘤的存在与否之间没有发现相关性。作者得出的结论是，他们的研究表明，垂体腺瘤发生在 42% 的病例中，并且与没有 MEN1 的情况相比，其特点是体积更大，表现更激进。在分泌腺瘤中，激素分泌过多在治疗后恢复正常，仅占 42%，中位随访时间为 11.4 年。在 MEN1 种系突变的类型与垂体腺瘤的存在与否之间没有发现相关性。作者得出的结论是，他们的研究表明，垂体腺瘤发生在 42% 的病例中，并且与没有 MEN1 的情况相比，其特点是体积更大，表现更激进。
亲爱的等人（1997）对 32 名确诊为 MEN1 的连续患者进行了完整的皮肤评估。他们观察到 88% 的面部多发性血管纤维瘤、72% 的胶原瘤、38% 的咖啡斑、34% 的脂肪瘤、6% 的五彩纸屑样色素减退斑和 6% 的多发牙龈丘疹。亲爱的等人（1997）注意到 MEN1 的皮肤发现与结节性硬化症的皮肤发现有相当大的重叠（见191100）。然而，与结节性硬化症相比，MEN1 中的面部血管纤维瘤往往更小、更少，并且发生在不同的区域（上唇和朱红边界）。亲爱的等人（1997） 表明这些皮肤发现可能有助于 MEN1 患者的症状前诊断。
舒斯海姆等人（2001）回顾了 MEN1 的新临床特征。这些包括多个面部血管纤维瘤，以前被认为是结节性硬化症的特征；这些已在大约 90% 的 MEN1 患者中报告，其中 50% 有 5 个或更多。MEN1 相关的血管纤维瘤与结节性硬化症相关的血管纤维瘤的不同之处在于它们更小、更少，并且位于上唇和唇红缘，结节性硬化症患者似乎可以幸免于这些区域。在超过 70% 的 MEN1 病例中也发现了胶原瘤。这些病变可能很微妙，诊断可能需要皮肤科医生会诊和活检。多达三分之一的 MEN1 患者出现皮肤和内脏脂肪瘤，而对照组为 6%。普通人群中脂肪瘤的中度高患病率使得很难将该病变用作 MEN1 疾病的标志物。与 MEN2 中的嗜铬细胞瘤相反（171400 ），与 MEN1 相关的嗜铬细胞瘤很少见。在所有情况下，肿瘤都是单侧的，只有一名患者是恶性的。在 MEN1 患者中观察到平滑肌瘤。肾上腺皮质病变在 MEN1 中很常见，发生率高达 40%。这些肿瘤中的大多数是双侧的、增生的和无功能的，并且发病率很低。然而，已经报道了导致高皮质醇血症和醛固酮增多症的肿瘤。长期以来，在超过 25% 的 MEN1 患者中观察到甲状腺肿瘤，包括滤泡性腺瘤、甲状腺肿和癌。
阿斯格里安等人（2004 年）前瞻性评估了 110 名患有或不患有 MEN1 的胃泌素瘤患者的 MEN1 各种皮肤标准的频率和敏感性/特异性。所有患者都进行了激素和功能研究以确定 MEN1 状态、皮肤病学评估和肿瘤成像研究。分析了血管纤维瘤、胶原瘤和脂肪瘤发生的组合。超过3个血管纤维瘤或任何胶原瘤的组合标准具有最高的敏感性（75%）和特异性（95%）。阿斯格里安等人（2004 年）得出的结论是，该诊断标准对 MEN1 的敏感性高于垂体或肾上腺疾病，并且对一些对患有胃泌素瘤的 MEN1 患者的研究报告的甲状旁腺功能亢进具有相当的敏感性。
郝等人（2004 年）检查了 2 个具有 MEN1 变异的大家族，随访 20 至 30 年，其中 30 名成员中有 MEN1 肿瘤。来自 2 个亲属的病例有甲状旁腺腺瘤（93%）、垂体瘤（40%）（总是泌乳素瘤）和肠胰腺内分泌瘤（27%）。后者包括胰岛素瘤（10%）和无功能胰岛瘤（7%），但只有 10% 的胃泌素瘤。与之前的大型系列相比，这种较低的胃泌素瘤患病率（10% 对 42%，p 小于 0.01）和较高的泌乳素瘤患病率（40% 对 22%，p 小于 0.01）定义了这种变异。DNA 在这 2 个亲属中没有显示出特征性的 MEN1 突变。
评论
Wolfe 和 Jensen（1987）回顾了 Zollinger-Ellison 综合征的诊断和治疗。有关 MEN1 的评论，请参见Thakker（1998）。
Guo 和 Sawicki（2001）回顾了 MEN1 综合征的各种临床表现、MEN1 肿瘤发生的潜在机制以及与 MEN 和散发性内分泌肿瘤相关的突变。
▼ 临床管理
布兰迪等人（2001）撰写了一份涵盖 MEN1 和 MEN2 诊断和管理的共识声明，包括它们之间的重要对比。最常见的肿瘤在 MEN1 中分泌 PTH 或胃泌素，在 MEN2 中分泌降钙素或儿茶酚胺。在发现他们的基因后，管理策略得到了改善。MEN1 没有明确的综合征变异。MEN1 携带者的肿瘤监测包括每年的生化检查和较少的影像检查。颈部手术包括次全或全甲状旁腺切除术、甲状旁腺冷冻保存和胸腺切除术。质子泵抑制剂或生长抑素类似物是除胰岛素外肠胰激素过度分泌的主要治疗方法。大多数肠胰腺肿瘤的手术作用存在几个争议：排除大多数胃泌素瘤手术和其他肿瘤手术的适应症。每个 MEN1 家族可能都有一个失活的 MEN1 种系突变。检测生殖系 MEN1 突变可提供有用的信息，但很少需要干预。
▼ 生化特征
布兰迪等人（1986）培养牛甲状旁腺细胞以测试 I 型 MEN 患者血浆中的有丝分裂活性。虽然正常血浆刺激标记胸苷的掺入程度与无血浆培养基相同，但来自患者的血浆比对照值增加了 2400% 的促有丝分裂活性。牛甲状旁腺细胞被刺激增殖，而来自正常受试者的血浆抑制牛甲状旁腺细胞的增殖。有丝分裂活性的表观分子量为 50,000 至 55,000。
▼ 遗传
MEN I 是一种常染色体显性遗传疾病。钱德拉塞哈拉帕等人（1997）建议受影响的个体从受影响的父母那里继承了 MEN1 基因的一个改变拷贝，但肿瘤会丢失剩余的拷贝（野生型等位基因）作为体细胞事件。因此，遗传模式是常染色体显性遗传，但肿瘤发生的机制是隐性的。
▼ 测绘
贝尔等人（ 1987 , 1989 ） 研究了与 MEN I 的一个大家族中的多个标记的连锁。发现位于 11q13 的INT2（ 164950 ） 与 MEN1 密切相关。在对 3 个家庭的研究中，Thakker 等人（1989）与 INT2 建立联系；在 theta = 0.00 时，峰值 lod 得分 = 3.30。
拉尔森等人（1988）通过证明与源自 PYGM 基因座（ 608455 ）的 DNA 探针的连锁，将 MEN1 基因座对应到 11 号染色体，而后者又被对应到 11q13-qter。
通过比较从母亲那里遗传疾病的 2 兄弟的胰岛素瘤的构成和肿瘤组织基因型，Larsson 等人（1988）证明了肿瘤组织中连锁基因座的丢失。两者的肿瘤均显示在 11 号染色体上的所有信息位点缺失 1 个组成等位基因。信息标记从位于 11p15.5 的 HRAS1 延伸到位于 11q13 的APOA1（ 107680 ）（Larsson 等人（1988 年）引用了一篇新闻论文指出 APOA1 基因座位于 q23 带中。）在 3 个家族中，作者观察到在 theta = 0.00 时的总最大 lod 得分为 4.37。拉尔森等人（1989 年）和Nordenskjold 等人（1989） 两者都提供了 11q13 标记与 I 型多发性内分泌瘤的连锁数据。
中村等人（1989）在 11q13 附近确定了 6 个密切相关的标记，可用于识别 MEN I 家族中的携带者。包含该基因的目标区域缩小到约12 cM。弗里德曼等人（1989 年）和Thakker 等人（1989）证明 MEN I. Friedman 等人的甲状旁腺肿瘤中 11 号染色体等位基因的杂合性（LOH） 缺失（1989）在 14 名患者的 16 个肿瘤中的 10 个中发现了这种损失。在 10 个肿瘤中的 7 个中，丢失的亚区域小于 11 号染色体的全长，但总是包含 1 个 MEN I 基因座的拷贝。
贝尔等人（1989）研究了从 MEN I 患者身上切除的 66 个肿瘤的 DNA。他们在 MEN I 患者的 16 个甲状旁腺肿瘤中的 10 个和 34 个散发性甲状旁腺腺瘤中的 9 个中证明了 11 号染色体 RFLP 的等位基因缺失。最小的一致损失区域在 INT2 和 D11S149 之间。拜斯特罗姆等人（1990）表明 MEN1 相关的甲状旁腺病变的发病机制涉及揭示疾病位点的隐性突变，并且散发性原发性甲状旁腺功能亢进症具有相同的机制。通过检查 MEN1 相关病变中的等位基因缺失，他们定义了 11 号染色体的缺失，并将 MEN1 基因座对应到 11q13 内的一个小区域，端粒与 PYGM 相近。
理查德等人（1991）创建了包含 MEN1 和 BCL1（ 168461 ） 基因位点的11 号染色体近端长臂的高分辨率辐射杂交图。通过对辐射杂种中标记共分离的统计分析，它们得出以下最可能的位点顺序：C1NH（606860）--OSBP（167040）--CD5（153340）/CD20（112210）--PGA（169710） --FTH1（ 134770 ）--COX8（ 123870 ）--PYGM--SEA（ 165110 ）--KRN1（ 148021 ）--HSTF1（ 164980 ）/INT2--GST3（ 134660 ）--PPP1A（ 176875））。他们认为，原癌基因 SEA 在 PYGM 和 INT2（MEN1 两侧的两个标记）之间的定位使 SEA 成为 MEN1 基因座的潜在候选者。PPP1A 和 GST3 的位置都不太可能直接参与 CLL（ 151400 ） 或 MEN1。藤森等人（1992）将 MEN1 基因座置于 D11S480 和 D11S546 之间的 8-cM 区域内。
拉尔森等人（1992）发现用 17 个 DNA 探针测试的 13 个标记系统位于 11 号染色体上的一个区域内，跨越 14% 的减数分裂重组区域，MEN1 基因座位于中间：基于减数分裂交叉，4 个系统位于端粒侧和4 在 MEN1 的着丝粒侧。其余 5 个与 MEN1 密切相关，在他们的 6 个家庭中没有交叉，包括 59 个受影响的人。当 3 个标记系统提供信息时，计算的 MEN1 预测准确度超过 99.5%。
Sawicki 等人（1992）报道了 11 例散发性胃泌素瘤中有 5 例染色体 11 杂合性缺失。这些肿瘤中有四个在 MEN1 区域两侧具有 LOH 标记。此前曾在 MEN I 综合征患者的 3 种类型的肿瘤中发现 11 号染色体上的 LOH：散发性垂体腺瘤、散发性和家族性甲状旁腺肿瘤，以及胰腺内分泌肿瘤，包括胰岛素瘤、胰高血糖素瘤、血管肠肽瘤和非功能性肿瘤。虽然胃泌素瘤占散发性和家族性胰腺内分泌肿瘤的大部分，但 LOH 以前没有被证实为这种形式。
Courseaux 等人（1996）使用多种方法来细化包括 MEN1 在内的 11q13 大约 5-Mb 区域的图谱。他们提出了如下基因顺序：cen--PGA--FTH1--UGB--AHNAK--ROM1--MDU1--CHRM1--COX8--EMK1--FKBP2--PLCB3--[PYGM, ZFM1]-- FAU--CAPN1--[MLK3，RELA]--FOSL1--SEA--CFL1--tel。MEN1 的位置被缩小到一个 2 Mb 的区域，从着丝粒开始到 COX8 并延伸到大约 CAPN1。
大师等人（1997）绘制并测序了 MEN1 基因组区域。他们在这个 2-Mb 区域内生成了 33 个转录基因的精确排序图。
欧洲 MEN1 联盟（1997）构建了一个包含 MEN1 区域的 1.2-Mb 序列就绪重叠群。他们描述了 3 个基因簇，包括包含 MEN1 基因的中心簇。
Rochelle 等人对人类和小鼠第 19 号染色体中 10q 和 11q 的中心区域的比较作图分析（1992）得出结论，MEN1 基因座的鼠类同源物可能位于 19 号染色体的近端。通过 FISH，Guru 等人（1999）将小鼠 Men1 基因对应到 19 号染色体的一个区域，该区域显示出与人类染色体 11q13 同线性的同源性。
▼ 分子遗传学
钱德拉塞哈拉帕等人（1997）在先前确定的 11q13 最小间隔中确定了几个 MEN1 候选基因。钱德拉塞哈拉帕等人（1997 年）在来自 15 个家族的 14 个先证者中发现了其中一个基因（称为 MEN1 ）的突变。鉴定了12 个不同的杂合突变（ 613733.0001 - 613733.0012 ）（5 个移码、3 个无义、2 个错义和 2 个框内缺失）。大多数突变预测蛋白质功能丧失，与肿瘤抑制机制一致。
莱门斯等人（1997）孤立鉴定了 MEN1 基因，他们将其命名为 SCG2，并在 10 个不相关的 MEN1 家族中发现了 9 个不同的杂合突变。
阿加瓦尔等人（1997）将他们的突变分析扩展到另外 34 个不相关的家族性 MEN1 先证者（共 50 个亲属）和 2 个相关疾病，散发性 MEN1 和家族性甲状旁腺功能亢进（145000）。在 11 例散发性 MEN1 病例中的 8 例中，他们发现了杂合的生殖系 MEN1 突变（例如，613733.0014）; 在 50 名家族性 MEN1 先证者中的 47 名中发现了此类突变。他们证明了1例散发性MEN1的突变是新的。在家族性 MEN1 病例中，不止一次观察到 8 个突变。总共有 40 种不同的突变（32 种家族性和 8 种散发性）分布在 MEN1 基因中。预测的编码 menin 蛋白功能丧失支持 MEN1 是肿瘤抑制基因的预测。在 5 名家族性甲状旁腺功能亢进症的先证者中未发现 MEN1 种系突变，这表明这种疾病通常是由另一个基因的突变引起的。
在来自纽芬兰布林半岛的 4 个 MEN1 家庭的受影响成员中，他们之前由Farid 等人描述过（1980）和Bear 等人（1985 年），Olufemi 等人（1998）确定了 MEN1 基因的突变（ 613733.0016 ）。
巴塞特等人（1998）通过 SSCP 和 DNA 序列分析，研究了 63 个不相关的 MEN1 亲属（195 个受影响的成员和 396 个未受影响的成员）的 2,790-bp 编码区和剪接位点的突变。他们确定了分散在整个编码区的 47 个突变（12 个无义突变、21 个缺失、7 个插入、1 个供体剪接位点突变和 6 个错义突变），以及 6 个杂合频率为 2% 至 44% 的多态性。超过 10% 的突变是从头产生的，4 个突变热点占突变的 25% 以上。SSCP 被发现是一种敏感且特异的突变筛选方法，可检测到超过 85% 的突变。在 201 名个体（155 名受影响和 46 名未受影响）中检测到 MEN1 突变基因携带者状态。通过对这些案例的分析，他们将 MEN1 的年龄相关外显率分别定义为 10、20、30、40、50 和 60 岁时的 7%、52%、87%、98%、99% 和 100%。疾病等位基因的数量和经常发生在具有短重复序列的热点的从头突变表明单倍型分析在诊断 MEN1 方面的用途有限。
田中等人（1998）研究了 5 例家族性和 4 例散发性多发性内分泌肿瘤 I 型的 MEN1 基因种系突变，3 个无 MEN1 的家族性垂体腺瘤的孤立谱系中的 6 例，以及日本患者的家族性原发性甲状旁腺功能亢进症 3 例。所有 9 例 MEN1 病例中的 8 种不同类型的种系突变分布在 MEN1 基因的外显子 2、3、7 和 10 和内含子 7 中。通过微卫星分析，在所有 9 例肿瘤中均检测到 11q13 杂合性缺失（LOH）。3个家族性垂体腺瘤家系和3个家族性原发性甲状旁腺功能亢进症家系均未检测到MEN1基因种系突变。1个家族性垂体腺瘤家系2例11q13检测到LOH，其中1例MEN1基因杂合体细胞突变。3例家族性原发性甲状旁腺功能亢进症11q13未检测到LOH。作者得出结论，MEN1 功能丧失会导致家族性或散发性 MEN1，但不会导致家族性原发性甲状旁腺功能亢进或大多数没有 MEN1 的家族性垂体腺瘤。
在大多数 MEN1 肿瘤中，11q13 的 MEN1 基因的两个等位基因都发生了突变。赫斯曼等人（2001）对来自 13 名 MEN1 患者的 23 个胰腺病变、1 个十二指肠肿瘤和 1 个胸腺类癌进行了全基因组 LOH 筛查。发现多个等位基因缺失。部分等位基因损失从 6% 到 75% 不等（平均 31%）。所有胰腺肿瘤均在 11 号染色体上显示 LOH，而 3、6、8、10、18 和 21 号染色体的丢失频率超过 30%。来自个体患者的不同病变具有不同的 LOH 模式。揭示了肿瘤内异质性，大多数肿瘤细胞中6号和11号染色体缺失，而在分析的肿瘤部分中其他染色体位点缺失。6号染色体缺失主要见于具有恶性特征的患者的病变中。部分等位基因丢失与恶性肿瘤或肿瘤大小无关。
已知脂肪瘤发生在相对较高比例的 MEN1 患者中。通过荧光原位杂交分析来自 2 名 MEN1 患者的脂肪瘤，Vortmeyer 等人（1998 年）证明了 53% 的病例 1 细胞和 63% 的病例 2 细胞中 1 个 MEN1 等位基因缺失。在这两种情况下，两个 MEN1 基因拷贝在正常细胞成分中均可见。
吉罗等人（1998）研究了总共 84 个家庭和/或孤立的患有 MEN1 或 MEN1 相关的遗传内分泌肿瘤的患者。他们通过异源双链体和 MEN1 基因的基因编码区及其非翻译外显子 1 的序列分析筛选了 MEN1 种系突变。在 54 个（87%） MEN1 家族中的 47 个（87%） 中，在 11 个中的 9 个（82%） 中发现了 MEN1 种系突变。 ） 孤立的 MEN1 患者，并且仅在 19 例（31.5%） 非典型 MEN1 相关遗传病例中的 6 例。他们在总共 62 个 MEN1 种系改变中表征了 52 个不同的突变。截断突变、移码和无义突变占 52 种改变中的 35 种。没有基因型/表型相关性。年龄相关的外显率在 30 岁以上估计超过 95%。在 54 个（13%） MEN1 家族中的 7 个中未发现 MEN1 种系突变。
Teh 等人（1998）对来自 7 个国家的 55 个 MEN1 家族、13 个无家族史的孤立 MEN1 病例、8 个肢端肥大症家族和 4 个家族性孤立性甲状旁腺功能亢进症（FIHP） 家族进行了 MEN1 突变分析。在来自 27 个 MEN1 家族和 9 个孤立病例的样本中发现了突变。22 个不同的突变分布在 9 个翻译外显子的大部分中，包括 11 个移码、6 个无义突变、2 个剪接位点和 2 个错义突变，以及 1 个框内缺失。在 19 名芬兰 MEN1 先证者中，一名 1466del12（ 613733.0032） 突变在 6 个具有相同 11q13 单倍型的家族和 2 个孤立病例中发现，表明有共同的创始人。1例359del4（GTCT）引起的移码突变在1例分离病例和4个不同来源和单倍型的亲属中发现；因此，这种突变代表了 MEN1 基因中一个常见的“温暖”点。通过分析一个孤立病例的父母的DNA，确认1个突变是从头发生的。在任何肢端肥大症和小型 FIHP 家族中均未发现突变，这表明可能涉及 MEN1 基因以外的遗传缺陷，并且需要分析这些类型的其他家族。
佐藤等人（1998）研究了 8 个不相关的日本家庭。其中包括 5 例家族性 MEN1、2 例散发性 MEN1 和 1 例家族性甲状旁腺功能亢进症。鉴定出六种不同的突变，包括1个错义突变、3个缺失和2个无义突变。在 1 名具有家族性 MEN1 的先证者中，未发现突变。
在西班牙，Cebrian 等人（1999）通过对整个 MEN1 基因的完整测序分析，研究了 10 个不相关的 MEN1 家族。在其中的 9 个中发现了突变：5 个缺失、1 个插入、2 个无义突变，以及一个由缺失和插入组成的复杂改变，可以用发夹环模型解释。已经描述了其中两个突变。其他7个是新的，它们分散在整个基因的编码序列中。与之前的系列一样，表型和基因型之间没有发现相关性。
观察到 MEN1 肿瘤中涉及 11q13 的 LOH 和在患者中发现的失活种系突变表明 MEN1 基因充当肿瘤抑制因子，与遗传性癌症的“2-hit”模型保持一致。MEN1 肿瘤的第二次打击通常涉及大的染色体缺失，包括 11q13。然而，这仅代表可能发生第二次打击的一种机制。潘尼特和塔克（2001）使用侧翼标记 D11S480、D11S1883 评估在 11q13 没有 LOH 的 6 个 MEN1 肿瘤（4 个甲状旁腺肿瘤、1 个胰岛素瘤和 1 个脂肪瘤）中搜索其他机制，例如使 MEN1 基因失活的基因内缺失或点突变, 和 PYGM 着丝粒和 D11S449 和 D11S913 端粒。他们在 2 个甲状旁腺肿瘤、1 个胰岛素瘤和 1 个脂肪瘤中发现了 4 个体细胞突变，其中包括 2 个错义突变和 2 个移码突变。作者得出结论，MEN1 基因的作用与肿瘤抑制基因的作用一致，正如 Knudson '2-hit' 假说所假设的那样。
佩伦等人（2007）假设在 MEN1 患者中观察到的单激素内分泌细胞簇是 MEN1 基因座杂合性缺失的小肿瘤。在所有 27 个微腺瘤和 20 个（95%） 单激素内分泌细胞簇中的 19 个中发现了一个 MEN1 等位基因的缺失。相比之下，它在胰岛和导管或腺泡结构中不存在。佩伦等人（2007）得出结论，微腺瘤中频繁存在单个非肿瘤性胰岛素细胞和胰岛中微腺瘤的发生表明微腺瘤起源于胰岛。胰岛增生似乎不是胰腺 MEN1 相关肿瘤发展的必然阶段。
通过对通过法国临床网络收集的属于 170 个不相关的 MEN1 家族的先证者进行详尽的序列分析，Wautot 等人（2002）确定了位于 MEN1 基因编码部分的 165 个突变，这代表了 114 个不同的 MEN1 种系改变。这些突变分布在整个编码序列中，包括 56 个移码、23 个无义、27 个错义和 8 个缺失或插入框内突变。这些突变与来自国际公布的数据的大约 240 个种系和体细胞 MEN1 突变一起包含在 Internet 上可用的 MEN1 基因座特异性数据库中。总之，大多数错义和框内 MEN1 基因组改变影响了与 JUND 相互作用的 1 个或所有menin结构域（ 165162）、SMAD3 和核因子 kappa-B（NFKB1; 164011 ），转录和细胞生长调节中的 3 个主要效应子。在基因型和 MEN1 表型之间没有观察到相关性。
特纳等人（2002）确定了 34 名不相关的 MEN1 先证者并进行了 DNA 序列分析。他们在 24 个先证者中发现了 17 个不同的突变：2 个无义突变、2 个错义突变、2 个框内缺失、5 个移码缺失、1 个移码缺失插入、3 个移码插入、1 个供体剪接位点突变和一个 G-to-A 转换。在 IVS4（ 613733.0024 ） 中产生了一个新的受体剪接位点。IVS4突变在7个不相关的家族中发现，这些家族中的肿瘤差异很大，表明缺乏基因型-表型相关性。然而，这种 IVS4 突变是最常见的种系 MEN1 突变，约占所有突变的 10%，并与其他 5 个位于密码子83-84、118-119（ 613733.0025 ）、209-211（613733.0026）、418（613733.0027）和516（613733.0028）占所有突变的36.6%。
在一个患有 MEN1 且易患胰岛素瘤的日本家庭的 3 名成员中，Okamoto 等人（2002）在 MEN1 基因（ 613733.0030 ） 的外显子 4 中发现了一个杂合的种系突变。对有或无外显子 4 种系突变和有或无胰岛素瘤的 72 名 MEN1 患者的卡方分析显示出显着差异（p = 0.0022），表明胰岛素瘤发展与发生 JunD 结合的外显子 4 突变之间可能存在相关性。
公园等人（2003 年）调查了 5 个患有 MEN1 的韩国家庭、1 个患有家族性孤立性甲状旁腺功能亢进症的家庭和 1 个患有家族性垂体腺瘤的家庭。在 5 个典型的 MEN1 家族中鉴定出四个种系突变。所有这些突变都导致蛋白质截短或功能域氨基酸发生变化。在 2 个 FIHP 或家族性垂体腺瘤家族中未检测到 MEN1 种系突变。
使用教堂记录和 MEN1 家族信息来检测芬兰北部的 2 位创始人 MEN1 突变，1466del12（ 613733.0032 ） 和 1657insC（ 613733.0033 ），Ebeling 等人（2004）追溯出生于 1700 年代初（1466del12）和大约 1850 年（1657insC）的共同祖先，在他们的后代中发现了 67 个可能的携带者，这些携带者出生于 1728 年至 1929 年之间。从 34 名强制性 MEN1 基因携带者和 31 名配偶那里收集信息。受影响男性的平均死亡年龄为 61.1 ，而未受影响的男性为 65.8 ，受影响的女性为 67.2 ，而未受影响的女性为 67.7 岁。强制性杂合子的死亡年龄与性别组中的配偶或来自芬兰国家统计数据的性别匹配预期寿命估计值没有差异。作者得出结论，在这项可追溯到近 300 年的回顾性分析中，强制性 MEN1 基因携带者状态并未显示出对生存的有害影响。
Lemos 和 Thakker（2008）详细回顾了 MEN1 的临床方面和分子遗传学。迄今为止报道的 1,336 个突变中的大多数预计会导致截短形式的 menin 并分散在整个基因中。没有明显的基因型/表型相关性。
家族性原发性孤立性甲状旁腺功能亢进症，MEN1 变体
在一个 2 代的 7 名家庭成员患有原发性孤立性甲状旁腺功能亢进症的高加索英国家庭中（见145000），Teh 等人（1998）发现受影响的成员在 MEN1 基因中有种系错义突变（ 613733.0020 ）。这似乎是第一项证明家族性孤立性原发性甲状旁腺功能亢进症可以作为 MEN1 变体发生的研究。遗传模式为常染色体显性遗传，外显率高。临床上，甲状旁腺功能亢进病程相当温和，2 名受影响的受试者拒绝手术但未出现明显并发症就证明了这一点。病理上，多发性甲状旁腺疾病与 MEN1 一致。在 2 个人中，Teh 等人（1998） 证明甲状旁腺肿瘤中杂合性（LOH）的丧失，与 Knudson 2-hit 模型一致。
一名 61 岁的日本妇女和她的 2 个儿子，年龄分别为 38 岁和 33 ，均因甲状旁腺腺瘤而患有甲状旁腺功能亢进症。藤森等人（1998）鉴定了 MEN1 基因中的错义突变（ 613733.0021 ）。
华纳等人（2004）筛选了 22 名无关的 FIHP 患者的 MEN1、CASR（ 601199 ） 和 HRPT2（CDC73; 607393 ） 基因突变。他们确定了 5 名患有 MEN1 突变的患者，4 名患有 CASR 突变的患者，没有一名患有 HRPT2 突变的患者。发现突变的所有 9 名患者均患有多发性甲状旁腺功能亢进症。CASR突变的患者没有低尿钙高钙血症的生化检查结果。华纳等人（2004）建议对多腺 FIHP 患者进行 MEN1 和 CASR 基因分型，无论尿钙排泄如何。
MEN1 体细胞突变
赫普纳等人（1997）在 21% 的与 MEN1 无关的甲状旁腺肿瘤中发现了 MEN1 基因的体细胞突变，占 11q13 LOH 的甲状旁腺肿瘤的 54%。作者认为，具有 MEN1 体细胞突变的亲属中甲状旁腺肿瘤的形成可能是由未鉴定的肿瘤抑制基因或癌基因的种系突变引发的。在来自此类亲属的单个肿瘤中发现体细胞突变（613733.0013）表明体细胞 MEN1 基因突变也可能有助于此类个体的肿瘤发生。以前的研究发现散发性肿瘤中常见的 11q13 LOH 如下：胃泌素瘤（45%）、胰岛素瘤（19%）、垂体前叶肿瘤（3 至 30%）、类癌瘤（78%）、甲状腺滤泡瘤（15%）和醛固酮瘤（36%）。赫普纳等人（1997）提出这些肿瘤中的许多同样可能具有 MEN1 体细胞突变。
卡林等人（1998）使用 11q13 LOH 的微卫星分析和编码外显子的 DNA 测序来研究 49 例非家族性原发性甲状旁腺功能亢进患者甲状旁腺病变中的 MEN1 基因。在 13 个肿瘤中检测到 11q13 的等位基因缺失，其中 6 个肿瘤具有以前未被识别的 MEN1 基因的体细胞错义和移码缺失突变。预计这些突变中的许多突变会编码一种无功能的menin蛋白，这与肿瘤抑制机制一致。虽然甲状旁腺功能亢进的临床和生化特征与 11q13 的 LOH 和 MEN1 基因突变明显无关，但在患有轻微高钙血症和血清甲状旁腺激素正常的患者的小甲状旁腺腺瘤中显示 LOH 和 MEN1 基因突变（168450）） 水平表明，改变的 MEN1 基因功能也可能对轻度散发性原发性甲状旁腺功能亢进的发展很重要。
法内博等人（1998）筛选了来自 40 名患者的 45 个散发性肿瘤，以寻找涉及 MEN1 基因的改变。13 例肿瘤在 11q13 出现 LOH，其中 6 例检测到 MEN1 基因的体细胞突变。在没有 LOH 的肿瘤中，未检测到突变。这些突变包括 3 个小缺失、1 个插入和 2 个错义突变，这些突变以前未在 MEN1 患者或甲状旁腺肿瘤中报道。使用mRNA原位杂交，研究了MEN1基因的表达。作者得出结论，正常组织和肿瘤组织之间的 MEN1 表达没有差异，并且他们在 11q13 具有 LOH 的肿瘤中的失活突变的发现证实了 MEN1 抑癌基因在散发性甲状旁腺肿瘤中的作用。
通过比较基因组杂交，Farnebo 等人（1999）筛选了来自 26 例散发病例、10 例先前接受过颈部照射的 44 例甲状旁腺肿瘤的 DNA，以及 8 例家族性病例的序列拷贝数改变。在散发性腺瘤中，常见的最小缺失区域可定义为 11 号染色体（38%）、15q15-qter（27%） 和 1p34-pter（19%），而增益优先涉及 19p13.2-pter（15 %） 和 7pter-qter（12%）。在具有体细胞突变和/或 MEN1 基因 LOH 的散发性肿瘤中发现了多种异常。与辐射相关的肿瘤还显示出多个比较基因组杂交改变和 11q 的频繁丢失（50%），随后对 MEN1 基因的分析显示 8 例中有 4 例（50%）发生突变。大多数这些改变是在确认参与 MEN1 基因的肿瘤中发现的，与 MEN1 基因在基因组稳定性中的作用一致。作者得出结论，在辐照相关的甲状旁腺肿瘤中频繁发生 MEN1 突变表明 MEN1 基因的失活是参与辐照后患者甲状旁腺肿瘤发展的重要遗传改变。
Prezant 等人（1998）通过双脱氧指纹图谱和序列分析，筛选了 45 例散发性垂体前叶肿瘤中 MEN1 基因的完整编码序列，其中包括 14 例激素分泌肿瘤和 31 例非分泌肿瘤。在 MEN1 编码区未发现致病序列变化。MEN1 基因在 43 个具有足够 RNA 的肿瘤中表达，其中 1 个肿瘤具有 LOH，用于染色体区域 11q13 上的几个多态性标记。此外，两个等位基因都在 19 个肿瘤中表达，其中组成 DNA 是基因内多态性的杂合子。作者得出的结论是，通过突变或印记使 MEN1 抑癌基因失活似乎在散发性垂体腺瘤发病机制中不起重要作用。
赫普纳等人（1999）研究了 MEN1 基因的体细胞失活是否有助于散发性肾上腺皮质肿瘤的发病机制。筛选了 33 个肿瘤和细胞系的 MEN1 开放解读码组和相邻剪接点的突变。在 MEN1 编码区内未检测到突变。作者得出结论，尽管大多数肾上腺皮质癌表现出 11q13 LOH，但 MEN1 编码区内的体细胞突变在散发性肾上腺皮质肿瘤中并不常见。
为了研究 MEN1 基因在散发性脂肪瘤中的作用，Vortmeyer 等人（1998）分析了 6 个散发性肿瘤。在 1 例中，SSCP 分析和随后的测序显示外显子 2（ 613733.0017 ） 中有 4 bp 缺失。这种缺失仅存在于肿瘤组织中，而不存在于同一患者的正常组织中。
为了识别可能包含参与肾上腺皮质肿瘤发展的肿瘤抑制基因位点的染色体区域，Kjellman 等人（1999）筛选了一组 60 个肿瘤（39 个癌和 21 个腺瘤）杂合性丢失。检测到的绝大多数 LOH 在涉及 2、4、11 和 18 号染色体的癌中；在腺瘤中几乎没有发现。卡尼情结（ 160980） 和 2p16 和 11q13 上的 MEN1 基因座分别在 60 个肿瘤中的 27 个（13 个癌和 14 个腺瘤）中进行了进一步研究。2p16 区域的详细分析将重叠缺失的最小区域对应到与 Carney 复合体基因座分开的 1-cM 区域。在所有 8 例信息性癌和 14 例腺瘤中的 2 例中检测到 PYGM 的 LOH。在详细分析的病例中，27 例中有 13 例（11 例癌和 2 例腺瘤）在 11 号染色体上显示 LOH，这些被选择用于 MEN1 突变分析。在 6 例中发现了共同的多态性，但未检测到突变。作者得出结论，2p16 中的 LOH 与恶性表型密切相关，11q13 中的 LOH 经常发生在癌中，但与 MEN1 突变无关，
冬眠瘤是棕色脂肪的良性肿瘤，通常以染色体带 11q13 的畸变为特征。吉塞尔森等人（1999）通过中期荧光原位杂交详细分析了5个冬眠瘤中11号染色体的变化。在所有情况下，都发现了导致 11 号染色体材料丢失的复杂重排。缺失不仅存在于通过 G 带重排的那些染色体中，而且在 4 例中也存在于表面上正常的同源物中，导致几个基因座的纯合丢失。其中，MEN1 基因最常被删除。除了 MEN1 缺失外，在所有 5 个病例中都发现了第二个区域的杂合缺失，该区域位于 MEN1 远端约 3 Mb，这增加了先前在 11q13 中存在第二个肿瘤抑制基因座的证据。
田原等人（2000）使用 3 个侧翼标记（PYGM, 608455 ）分析了 22 名日本尿毒症患者的 81 个甲状旁腺在染色体臂 11q13 DNA 上的等位基因丢失; D11S4946; 和 D11S449），以及通过基于 PCR 的 SSCP 分析和测序来检测 MEN1 编码外显子的突变。在 6 个腺体（7%） 中观察到 11q13 的等位基因丢失，6 个腺体中的 1 个证明了 MEN1 中先前未被识别的体细胞移码缺失。他们推断这种突变会导致一种无功能的menin蛋白，这与肿瘤抑制机制一致。甲状旁腺功能亢进的临床和病理特征与 11q13 和 MEN1 基因突变杂合性缺失的存在与否无关。作者得出结论，MEN1 基因的体细胞失活有助于尿毒症相关甲状旁腺肿瘤的发病机制，但其在该疾病中的作用似乎非常有限。
佐藤等人（2001）报道了一名成年发病的低磷性骨软化症男性患者，当三级甲状旁腺功能亢进时，该患者已接受 1-α-羟基维生素 D3 和口服磷酸盐治疗 13 年。MEN1 基因编码外显子的序列分析显示，在 4 个增生的甲状旁腺中，有 2 个发生体细胞 MEN1 突变，并伴有 1 个腺体 11q13 基因座杂合性缺失。这些发现表明，血清磷酸盐浓度长期反复升高可能与甲状旁腺的肿瘤发生有关。
▼ 动物模型
切迪德等人（1988）描述了大鼠的遗传性垂体泌乳素瘤。它被认为是一种常染色体显性遗传特征，外显率不完全，男性发病率更高。
为了检查 MEN1 在肿瘤形成中的作用，Crabtree 等人（2001）通过小鼠同源物 Men1 的同源重组产生了小鼠模型。纯合子无效小鼠在胚胎第 11.5 至 12.5 天在子宫内死亡，而杂合子小鼠的特征与人类疾病的特征非常相似。早在 9 个月时，胰岛就出现了从增生到产生胰岛素的胰岛细胞瘤的一系列病变，并且经常观察到甲状旁腺腺瘤。到 16 个月时发现更大、更多的肿瘤，包括胰岛、甲状旁腺、甲状腺、肾上腺皮质和垂体。所有测试的肿瘤均显示野生型 Men1 等位基因的缺失，进一步支持了 MEN1 作为肿瘤抑制基因的作用。
大多数肿瘤抑制基因表现出广泛的表达模式，但具有这些基因的种系杂合功能丧失的个体在有限的一组组织中发展肿瘤。为了研究 MEN1 中组织特异性肿瘤表型的悖论，Scacheri 等人（2004）Men1 基因纯合子的培育小鼠，外显子 3-8 两侧为 loxP 位点，转基因小鼠从白蛋白启动子表达 cre。这种策略使他们能够产生肝脏中 Men1 基因纯合缺失的小鼠，这种组织通常不会在人类或具有杂合 MEN1 功能丧失突变的小鼠中发生肿瘤。menin 表达完全无效的肝脏看起来完全正常，并且直到成年晚期才保持无肿瘤。这些结果缩小了 MEN1 组织特异性的可能机制。
布西吉娜等人（2004 年）产生了 Mnn1 的无效等位基因，即 MEN1 基因的果蝇同源物，并表明纯合失活导致形态正常的果蝇对电离辐射和 2 种 DNA 交联剂（氮芥和顺铂）过敏。突变果蝇对其敏感的试剂谱和对这种敏感性的分子机制的分析表明核苷酸切除修复存在缺陷。果蝇 Mnn1 突变体的散发性和 DNA 损伤诱导的突变率均较高。在 lats 杂合子的遗传背景中（LATS1; 603473），这是一个果蝇和脊椎动物的肿瘤抑制基因，Mnn1的纯合失活增强了lats第二等位基因的体细胞突变和多个原发性肿瘤的形成。布西吉娜等人（2004）得出结论，Mnn1 是常染色体显性遗传癌症基因的新成员，与 BRCA1（ 113705 ） 和 MSH2（ 609309 ） 基因相似，其在维持基因组完整性方面发挥作用。
▼ 历史
Wermer 于 1954 年首次报道了“他的”综合征，而 Zollinger 和 Ellison 于 1955 年报道了“他们的”综合征（参见Wermer，1954 年；Zollinger 和 Ellison，1955 年）。顽固性消化性溃疡伴胰岛腺瘤的 Zollinger-Ellison 综合征是多发性内分泌腺瘤病的一个方面。认识到这 2 种同名综合征是随后发生的一种（Lulu 等人，1968 年），首选多发性内分泌肿瘤 I 型（MEN1）。
根据对 8 名受影响家庭成员的研究，Vance 等人（1972）提出内分泌腺瘤病的原发性遗传病变是导致朗格汉斯胰岛瘤形成和功能亢进的一种，而其他内分泌肿瘤是胰岛激素分泌过多的继发性影响。
布兰迪等人（1986）得出结论，家族性 MEN I 型的原发性甲状旁腺功能亢进症可能有体液原因。由于有丝分裂因子在甲状旁腺切除术后仍然存在，它显然不是由增生的腺体本身分泌的。尽管在一些相同的患者中存在胰岛细胞和垂体肿瘤，但它似乎与任何公认的循环生长因子都不相同，并且在体外对胰腺或垂体细胞也没有类似的促有丝分裂作用。奇怪的是，布兰迪等人（1986 年）在患有甲状旁腺功能亢进的 MEN II 患者中没有检测到甲状旁腺有丝分裂因子。席姆克（1986）建议：“在两步模型的框架内考虑，多发性内分泌肿瘤综合征的一般事件可能是受影响内分泌腺中的质膜受体异常。体细胞突变可能涉及编码促进内分泌腺生长的蛋白质的原始基因的去抑制。“原始基因”可能是致癌基因。这将是一个完全不同的2突变的理论而不是适用于视网膜母细胞瘤（一180200）和肾母细胞瘤（194070）。在这种情况下，突变可能位于不同的基因座。
