侧脑膜膨出综合征

有证据表明侧脑膜膨出综合征（LMNS）是由染色体 19p13 上的 NOTCH3 基因（ 600276 ）的杂合突变引起的，因此此条目使用了数字符号（#）。

▼ 说明

侧脑膜膨出综合征是一种罕见的疾病，其特征是独特的面部特征、过度伸展、肌张力减退和特征性侧脑膜膨出，可导致膀胱功能障碍和神经病变等神经系统并发症。畸形特征包括长头畸形、眼距过宽、上睑下垂、小颌后缩、高拱形上颚、长而扁平的人中和低位耳朵。还可以观察到多个额外的可变特征，包括隐睾、椎骨异常和结缔组织异常。早期运动发育延迟，但认知通常是正常的（Gripp 等人的总结，2015 年）。

▼ 临床特点

雷曼等人（1977）报道一名 14 岁女孩患有全身性骨硬化、颅面特征明显、胸部和外侧多发性脑膜膨出。她有下倾的睑裂、高弓形的上颚、下颌骨和面部骨发育不全、大蝶鞍和宽敞的枕骨大孔、扁桃体、基底膜印模、脊髓增宽和椎体后表面呈扇形。放射学研究表明脊髓、小脑和大脑皮层发育不良。她的无症状母亲表现出类似的颅面骨骼特征。

卡茨等人（1978）报道了一个孤立的案例。梅尔等人（1979）可能在 6 岁和 9 岁的 2 名姐妹中描述了同样的疾病。他们的身材矮小和面部畸形与雷曼等人报道的相似（1977）。其他特征包括蝶鞍扩大以及视孔和内耳道扩大。母亲有一个很大的蝶鞍。梅尔等人（1979）提出了一般发育不良综合征而不是局部疾病。

菲利普等人（1995）报道了一名 19 岁男孩，患有面部畸形、骨骼异常和多发侧脑膜膨出。他增加了颅底和缝合线的骨密度。智力正常。皮肤的电子显微镜检查显示非特异性异常，提示结缔组织疾病。临床特征与雷曼等人报道的非常相似（1977）。

格里普等人（1997）描述了 1 名女性和 2 名男性患有多发性侧脑膜膨出的患者。1 名患者颅盖增厚，2 名患者有明显的骨缝线。其他共同特征包括蠕虫骨、颧骨发育不全、下斜睑裂、高狭窄上颚、瘢痕疙瘩形成和男性隐睾症。据Lehman 等人报道，其中一个有寰椎后弓发育不全和蝶鞍扩大（1977）。

陈等人（2005）报告了另外 3 例 LMS 病例，包括受影响的母女。女儿在 10 岁时因腰痛加重而接受神经外科手术，接受了 L4-L5 和 S1 椎板切除术和硬膜外蛛网膜囊肿切除术。MRI 显示多种异常，包括 Chiari I 畸形（CM1; 118420）和一个大的背侧硬膜外蛛网膜囊肿，扩张管并从下胸椎延伸到骶骨。面部显示眼距过远、轻度下斜的睑裂和上睑下垂。有轻微的小颌畸形和高而窄的上颚。在母亲中，出生时发现双侧胁腹肿块和脐疝。她进行了多次手术来矫正畸形的听小骨。在 33 岁时，她被发现患有硬脑膜扩张和多发侧脑膜膨出。当时母亲的身高是 143 厘米（10 岁孩子的第 50 个百分位）。她有眼距过远、轻度下斜睑裂、上睑下垂和小颌畸形的表现。所有特征都与女儿惊人地相似。Chen 等人报道的受影响的男性（2005）有远眦赘皮和小颌畸形，双侧腹股沟疝，胸腰椎多发侧脑膜膨出。陈等人（2005）提出侧脑膜膨出综合征可能是一种结缔组织疾病。

阿维拉等人（2011）报告了一名 6 岁男孩，其父母与芬兰无关，患有长头畸形、眼距过宽、内眦赘皮、高拱形上颚、小颌畸形和脊柱侧凸。他在 24 个月大时出现低渗并学会走路；认知正常。由于进行性脊柱侧凸而进行的脊柱 MRI 显示广泛的多叶导管扩张导致肾积水，以及胸腰椎椎弓根和异常椎骨成分的侵蚀。其他特征包括粗糙的头发、下垂、后角的耳朵、鼻音和细长的长骨，生化证据表明骨质溶解。阿维拉等人（2011）表明该患者的诊断符合 Hajdu-Cheney 综合征（HJCYS; 102500 ）。然而，Gripp（2011）得出结论，Avela等人报告的患者（2011）患有侧脑膜膨出综合征，尽管她指出这两种疾病具有重叠的特征，并且可能是等位基因或由同一途径中的基因突变引起。

阿尔维斯等人（2013）报道了一名 6 岁男孩患有侧脑膜膨出综合征。他出生时出现喂养困难和肌张力减退，并注意到有畸形特征，包括上睑下垂、小颌后缩、长而光滑的人中、低位耳朵和隐睾。超声心动图显示二尖瓣主动脉瓣。在接下来的几年里，他出现了睡眠呼吸暂停、传导性听力损失、距离过远、漏斗胸、过度伸展和皮肤瘢痕疙瘩。6 岁时，他的运动和认知发育正常。脊柱影像学显示脊柱侧弯，椎管和椎间孔扩张，椎骨后壁呈扇形。没有骨溶解或蠕虫骨的证据。遗传分析排除了 PLOD1 中的突变（153454 ）、FBN1（ 134797 ）、TGFBR1（ 190181 ）和 TGFBR2（ 190182 ）基因。阿尔维斯等人（2013）强调了在侧脑膜膨出综合征中经常观察到的结缔组织缺陷。

格里普等人（2015）报告一名患有侧脑膜膨出综合征的男孩在 5 岁左右出现急性背痛、尿失禁、大便失禁恶化和步态异常。在此之前，他被发现有畸形的面部特征、肌张力减退、漏斗胸和运动发育迟缓。5 岁时的影像学研究显示多处侧脑膜膨出和一根栓系的脊髓，经过手术修复。他还出现了神经性疼痛。

▼ 遗传

陈等人（2005）建议常染色体显性遗传，但指出不能完全排除 X 连锁遗传。在报告的 9 例病例中，男性 5 例，女性 4 例，男性似乎没有比女性受到更严重的影响，最有可能是常染色体显性遗传。

▼ 分子遗传学

在 6 名无关的 LMNS 患者中，包括Gripp 等人报道的 5 名患者（1997），陈等人（2005），阿维拉等人（2011）和Alves 等人（2013），Gripp 等人（2015）在 NOTCH3 基因的外显子 33 中鉴定了 5 个不同的从头杂合截断突变（ 600276.0013 - 600276.0017）。通过全外显子组测序发现突变，并通过 Sanger 测序确认。对 1 名患者细胞的研究表明，NOTCH3 蛋白的表达降低以及截短转录物的表达。预计由这些突变产生的截短的 NOTCH3 蛋白将缺乏功能性 PEST 结构域，这可能会延长半衰期，从而增加信号传导效应。格里普等人（2015）假设外显子 33 中的从头突变将导致显性的功能增益效应。