BECKWITH-WIEDEMANN 综合征

Beckwith-Wiedemann 综合征（BWS）可能由染色体 11p15.5 区域内印记基因的突变或缺失引起。涉及的特定基因包括 p57（KIP2）（CDKN1C; 600856 ）、H19（ 103280 ）和 LIT1（KCNQ1OT1; 604115 ）。染色体 11p15.5 上H19/IGF2 印记控制区（ICR1; 616186 ）的高甲基化和变异，调节 H19 和 IGF2（ 147470 ）的印记表达，也与 BWS 相关。

另见 Silver-Russell 综合征（SRS1; 180860 ），这是由 11p15 的低甲基化缺陷引起的。

▼ 说明

Beckwith-Wiedemann 综合征是一种儿童过度生长障碍，涉及肿瘤发展的倾向。临床表现差异很大；一些病例缺乏最初由Beckwith（1969）和Wiedemann（1969）描述的外指、巨舌和巨人症的标志性特征（Weksberg 等人的总结，2010 年）。

穆萨等人（2016）对 Beckwith-Wiedemann 综合征进行了综述，包括广泛的表型表现、根据基因型对表现频率的描述以及对导致该疾病的分子和表观遗传缺陷的讨论。

▼ 临床特点

患有 BWS 的个体在怀孕后半期和生命的最初几年可能会以更高的速度生长，但成人身高通常在正常范围内。异常生长也可能表现为偏侧肥大和/或巨舌。据报道，30% 至 50% 的 BWS 婴儿出现低血糖。畸形和医疗并发症的频率增加，包括腹壁缺陷（脐膨出、脐疝和直肠分离）和累及肝脏、脾脏、胰腺、肾脏或肾上腺的内脏肿大。胎儿肾上腺皮质细胞肿大是一个典型的发现。肾脏异常可能包括原发性畸形、肾髓质发育不良、肾钙质沉着症和肾结石。易患胚胎性恶性肿瘤，最常见的是肾母细胞瘤和肝母细胞瘤（由Weksberg 等人，2010 年）。

Irving（ 1967 , 1970 ）最初描述了已成为诊断标准之一的“典型的肺叶线性压痕”，Best 和 Hoekstra（1981）也有详细记载。Kosseff 等人在 BWS 中首次描述了特殊的后螺旋耳坑（1972 年）和后来的许多其他人（参见Best，1991 年）。

两名报告的患者因镫骨固定而出现听力损失（Paulsen，1973 年和Daugbjerg 和 Everberg，1984 年）。在 3 名患者中，BWS 和 III 型多囊肾病同时发生（Mulvihill 等，1989）。一名成年女性因分泌雄激素的肾上腺癌而出现进行性男性化（Clouston 等人，1989 年）。

对 31 名 BWS 和恶性肿瘤患者的回顾表明，18 名患有肾母细胞瘤（Sotelo-Avila 等，1980）。Wiedemann（1983）报告说，在 388 名儿童中，29 名患了 32 种肿瘤。在这些肿瘤中，26 例为腹内肿瘤，14 例为肾母细胞瘤和 5 例肾上腺皮质癌。在 12.5% 的病例中发现了部分或完全的半肥大，但在超过 49% 的肿瘤患儿中出现了。

Wiedemann（1989）评论了患有 BWS 的男性和女性的外生殖器过度生长。西佩尔等人（1989）报道了 7 名 BWS 儿童的身高、骨骼成熟度、体重和青春期发育的纵向数据。在青春期或青春期之后，孩子们的平均身高比平均值高 2.5 SD。生长速度在 4 至 6 岁之前一直高于 90%，此后正常。所有研究患者的骨龄均显着提前。其中一名患者患有潜在的甲状腺功能减退症。BWS 和甲状腺疾病的关联可能不仅仅是巧合（Leung，1985和Leung 和 McArthur，1989）。埃默里等人（1983）报告了 2 名受影响的同胞，一名患有胸部神经母细胞瘤，另一名在 2 个月大时死于心肌病和呼吸衰竭。

Chitayat 等人报道了 BWS 自然史的一个“新”方面（1990）观察到 2 名出生时看似正常但后来出现这种疾病特征的婴儿。两人均在新生儿期出现低血糖，并逐渐出现面部粗大改变、脐疝和巨舌症。在巨舌症发展后进行的肾脏超声检查显示两者都有大肾脏。在每种情况下都仔细检查了胎盘，但仅在一个中发现了被描述为典型 BWS 的发现。奇塔亚特等人（1990）假设 BWS 的细胞增生和肥大特征是由分泌旁分泌和/或内分泌生长因子的胚胎细胞的持续静止引起的，并且这种影响可能直到出生后才会变得明显。神经母细胞瘤是发生在 BWS 中的另一种胚胎肿瘤（Chitayat 等，1990）。Falik-Borenstein 等人（1991）描述了一个患有先天性胃畸胎瘤的受累婴儿。

在一项针对 53 名受影响儿童的研究中，Carlin 等人（1990）表明，在许多情况下，这种疾病可能比人们从已发表的描述中猜测的要温和。在 11 个家庭（21%）中，有 1 个以上的孩子患有 BWS，包括 2 对双胞胎，1 个单卵子和 1 个双卵子。此外，24 个家庭的父母和/或其他亲属中的一个或有时双方都受到一种或多种 BWS 症状的影响。他们认为，在先证者亲属中，偏侧肥大是 BWS 的一个未被充分认识的诊断线索。奈特等人（1980）和Watanabe 和 Yamanaka（1990）描述了与 BWS 相关的修剪腹部综合征（ 100100 ）。

Martinez-y-Martinez 等人观察到的 39 例病例中有 6 例记录了精神发育迟滞（1992），一种与新生儿低血糖有关。

艾略特等人（1994）观察了 76 名 Beckwith-Wiedemann 综合征患者。诊断标准是存在 3 个主要发现（巨舌、产前或产后生长大于 90% 和腹壁缺陷）或 2 个主要发现加轻微表现。在这个预先选择的组中，97% 的患者发现巨舌，88% 的患者出现过度生长，80% 的患者出现腹壁缺损。48例患者出现低血糖，3例出现肿瘤。智力发育总体正常。5 例患者报告了先天性心脏缺陷。三名患者患有足部轴后多指畸形。在一个家庭中，指示病例的母亲小时候有耳窝和巨舌症。在一个家庭中，有 2 个堂兄弟受到影响。在另外 2 个家庭中，有 2 个同胞受到影响。在 68 例明显散发的病例中，艾略特等人（1994）建议不完全外显率可能导致家族病例的诊断不足。

翁等人（1995）报告了对 15 名 WBS 患者的随访研究结果。他们发现，这些病例中的孕妇往往会出现羊水过多，胎盘大，几乎是正常胎盘重量的两倍。胎儿过大和羊水过多常常导致早产，偶有围产儿死亡（见 3 例）。脐带过长是胎盘大小增加的表现，也是分娩前怀疑 WBS 的有用标志。腹壁缺陷和/或巨舌有助于在出生时确认诊断。新生儿患者的预期平均身长和体重几乎比胎龄高出 2 个标准差。尺寸增加的趋势一直持续到儿童早期，随着年龄的增长变得不那么引人注目。在研究的 9 名患者中未检测到细胞遗传学异常，唯一检测到的肿瘤是一名婴儿出生时明显的胃畸胎瘤。15 名患者中有 4 名接受了巨舌手术。将研究结果与佩特纳蒂等人（1986），研究了 22 名患者。

Drut 和 Drut（1996）研究了一个家庭的受影响成员，其中 4 名成员因 11p15 三体而患有 WBS。临床检查显示 2 名同胞有非免疫性水肿和胎盘肿大，另外 2 名亲属有与 WBS 一致的多个表型异常。

摩尔等人（2000）对 19 名 BWS 患者及其亲属进行了颅面人体测量分析。作者得出结论，可以在这种综合征中定义一种独特但可变的面部形态模式，并且这种表型不会随着年龄的增长而减少。

埃弗曼等人（2000）进行了一项回顾性研究，比较了22 名 BWS 儿童的系列甲胎蛋白（AFP; 104150 ）浓度与健康儿童的水平。BWS 的 AFP 浓度更高，并且在产后期间下降的速度明显低于健康儿童的报道。在 BWS 儿童常规肿瘤筛查过程中获得的 AFP 水平应该用专门为 BWS 建立的正常曲线来解释，而不是用以前公布的健康婴儿和儿童的数据来解释。

雷迪等人（1972）描述了一个患有 BWS 的 2 岁儿童的心脏错构瘤。威廉姆斯等人（1990）在患有 BWS 的婴儿中发现了膀胱错构瘤。Jonas 和 Kimonis（2001）描述了一名患有左胸壁错构瘤、巨舌症、前额中部的火焰痣和小脐疝的女孩，该女孩在 1 岁时出现左下肢偏肥大并被推测患有 BWS。

普尔等人（2012）报告了 2 兄弟与经典 BWS。两者都有非常高的出生体重（大于 99%）、需要手术矫正的巨舌、睾丸未降、直肠分离和新生儿低血糖。哥哥的肾脏很大，有单侧囊肿、右耳轻微异常和注意力缺陷多动障碍。24 岁时，他的头很大，眶上脊突出，嘴巴很大，手脚也很大。弟弟有轻度右侧偏肥大和全身关节过度活动。他患上了肾母细胞瘤，需要特殊教育。青春期被推迟了。

▼ 其他特点

加德纳等人（2012）回顾性地从 450 名患者的大型队列中确定了 7 名患有 BWS 和后颅窝脑异常的无关患者。2 例发现 Blake 储袋囊肿；2 有 Dandy-Walker 变异，或蚓部下部发育不全；2人患有Dandy-Walker畸形（DWM）；1例有DWM、胼胝体发育不全和脑干异常。1 例妊娠终止，2 例患者在 2 周龄内死亡，第 3 例患者在 2.5 岁时死亡。两个在世的孩子分别患有自闭症和发育迟缓。只有1名患者发育正常。分子研究显示3例IC2甲基化缺失，2例CDKN1C突变，1例IC2甲基化缺失和微缺失。1例未检测到突变或甲基化异常。

▼ 遗传

BWS的继承方式比较复杂。可能的模式包括具有可变表达能力的常染色体显性遗传、11p15 处的连续基因重复以及由母系衍生基因拷贝缺陷或缺失导致的基因组印记。

Wiedemann（1964）报告了 3 个受影响的同胞，而Irving（1967）观察了一个有 2 个受影响的同胞和一个受影响的第二代堂兄的家庭。

Kosseff 等人提出了常染色体显性遗传（1972）、Forrester（1973）和Lubinsky 等人（1974 年）。毛苏拉等人（1975）提出了一个谱系，其中 3 个作为第二表亲相关的兄弟姐妹中的每一个都有 1 个案例。科塞夫等人（1976）回顾了这种综合征的谱系并援引前突变（显性遗传的一种特殊形式）来解释某些谱系中的发现。

Chemke（1976）描述了一个近交系的 2 个兄弟姐妹中的 8 个案例。七名受影响的人在新生儿期死亡。

皮乌桑等人（1980）描述了一个家庭，其中所有 6 名婴儿（包括双胞胎）似乎都患有 BWS。新生儿期死亡的 5 人患有先天性脐膨出。幸存的双胞胎仅出现轻微的脐疝，自发减少。最后一胎的尸检证实了BWS的诊断。父母正常，没有血缘关系。

萨默等人（1977）报道了一个亲属，其中 3 名正常姐妹生下了 8 名患有 BWS 的婴儿。提出了具有“延迟突变”现象的常染色体显性遗传。

Best 和 Hoekstra（1981）描述了一位母亲、她的兄弟和她的两个孩子由不同的父亲所生的 BWS。

Nivelon-Chevallier 等人（1983）描述了一个家庭，其中 3 个正常姐妹的 4 个后代受到影响。在 2 例中，产前诊断是通过超声检查显示出脐部建立的。在其中一个病例中，流产的组织学检查证实了诊断。

新川等人（1986）从文献中分析了 5 个不相关的亲属，包括 18 个受影响的人和 19 个家庭，每个家庭有超过 1 个受影响的人。临床发现差异很大，随着年龄的增长趋于变得不那么独特。该综合征通过4个家族的3代和7个家族的2代直接垂直遗传。曾发现男性对男性的遗传。性别比与1无显着差异。先证者同胞之间的分离比为0.571 +/- 0.066。

佩特纳蒂等人（1986）对 22 例 BWS 进行了临床和细胞遗传学检查，并将结果与 226 例先前报道的病例进行了比较。所有 22 名患者的染色体均正常。作者认为遗传与不完全外显的常染色体显性遗传最为一致。一个家庭有2个受影响的姐妹，另一个家庭有3个受影响的姐妹；在许多家庭中，有孤立的表现，如巨舌、耳皱或脐膨出。

奥尔尼等人（1988 年）报道了 3 对同卵（MZ）双胞胎并回顾了 3 对先前报道的 MZ 双胞胎，其中一对双胞胎表现出典型的 BWS，在双胞胎中表现出极少或没有表现。事实上，尚未报道 MZ 双胞胎的表型一致性。奥尔尼等人（1988）得出结论，最可能的遗传方式是常染色体显性遗传。克莱顿-史密斯等人（1992 年）使 BWS 单卵双胞胎的总数达到 11 组。其中十人是女性。由于仅因偶然而发生这种情况的可能性不到 200 分之一，作者认为这支持了女性 MZ 孪生与 BWS 基因座之间的关联。鲁宾斯基和霍尔（1991）表明 X 失活过程可能是由于“溢出”效应而在 BWS 常染色体基因座上留下印记的原因；因此，单卵双胞胎中 BWS 的不一致是可以解释的，特别是考虑到所谓的未受影响的双胞胎可能有轻微的异常，例如耳垂折痕或轻度巨舌症。奥斯塔维克等人（1995）描述了 13 岁的 MZ 女性双胞胎，她们的 WBS 不一致。他们在雄激素受体位点使用 PCR 分析来确定 X 失活的模式。只有父系等位基因在受影响儿童的所有细胞中都有活性。在她的姐姐身上，X 失活的模式适度地向同一方向倾斜，而在他们的母亲身上，这种模式是随机的。奥斯塔维克等人（1995）表明非随机 X 失活可能与 WBS 常染色体基因座的表达有关。

Aleck 和 Hadro（1989）报道了一个 4 代家庭，其中 4 个姐妹的后代中都有男性和女性患病儿童，其中 2 名是同卵双胞胎。受影响的个体也发生在 2 名受影响女性的孩子中。在假定的携带者女性中未发现 BWS 的显微迹象。Aleck 和 Hadro（1989）得出结论，他们的发现支持Lubinsky 等人的假设（1974）BWS 是一种不规则的显性遗传，是由于通过雄性和雌性传递的稳定前突变的分离，但仅在前突变的女性携带者的后代中表达（端突变）。他们提出，一个卵子介导的性相关因子可能参与了端突变的过程。一名患有全面性 BWS 的儿童患有面部青少年纤维瘤病（ 220600 ）。除了耳垂折痕外，一些受影响的家庭成员还有“耳朵上的凹痕”，即耳廓后部的穿孔损伤；另见Best 和 Hoekstra（1981）。在一名完全受影响的女性中还发现了 Meckel 憩室和双角子宫。

库福斯等人（1989）讨论了家族性 BWS 遗传遗传的特点。11p15.5 的多效性突变或 11p15.5 的多种等位基因突变是否是 BWS 以及相关肿瘤（横纹肌肉瘤、肝母细胞瘤、肾上腺肿瘤）发病机制的基础，或者，这些疾病是否可能是由于缺陷引起的在密切相关但孤立的基因座上，尚不清楚。

亨利等人（1991）使用 11p15.5 标记确定 8 例散发性 BWS 病例中 11 号染色体的亲本来源。3 个信息丰富的家庭的先证者在 11p15.5 区域具有单亲父系二体性。此外，在 21 名散发性 BWS 患者中，几个 11p15.5 标记的纯合频率总体上大大增加，这表明等体性可能占 BWS 散发性病例的比例更高。这些发现与缺乏在Prader-Willi综合征（父本等位基因进行比较176270），并在Angelman综合征（缺乏母体等位基因105830）。三体性 BWS 患者的父系重复，肿瘤中保留父系等位基因，家族性 BWS 中女性携带者所生个体的外显率较高。Lubinsky 等人，1974 年；Brown et al., 1990 ）证实了母体基因组印记的参与。母本和父本等位基因剂量不平衡可能是不同病因形式的 BWS 和相关肿瘤的共同因素。

基于对 19 个已发表的表明常染色体显性遗传的系谱的分析，Moutou 等人（1992）证实了遗传雌性过多，并表明这种过多有两个原因：与受影响的女性相比，受影响的男性的繁殖力降低了 1 比 4.6；对于从父亲那里继承该基因的受试者，受影响的风险较小，比率为 1 比 3。后一个发现表明基因组印记。这些结果，再加上在一些散发病例中出现单亲二体性，以及所有 11p15.5 区域的三体病例都有来自父亲的重复区域，支持 BWS 患者的过度生长和恶性增殖相关的提议。肿瘤反映了父系和母系等位基因之间的不平衡。

维尔容和拉梅萨（1992）还审查了在 BWS 中进行印记的案例。他们提出了一个似乎支持父系印记的新谱系。一个未受影响的男性通过不同妻子所生的未受影响的女儿影响了孙子孙女。在父系印记的假设下，表型正常的祖细胞是印记基因的载体，有50%的机会将其传递给后代，所有后代都没有BWS的烙印。根据假设，女性携带者的生殖系会发生印记状态的变化，其子女无论男女，都有 50% 的风险表现出这种疾病，即 100% 的携带该基因的人会被影响。家谱与这个解释是一致的。祖先的一个受影响的孙女有一个受影响的女儿。Viljoen 和 Ramesar（1992）还审查了 27 个先前发表的具有 2 个或更多受累者的家谱，除 4 个外，其余的都得出结论认为父系印记可以解释 BWS 的非孟德尔遗传。

Elliott 和 Maher（1994）回顾了 BWS 的主题。他们指出，根据受试者的年龄来考虑该综合征的并发症是有用的。多胞胎在 BWS 中更为常见，单卵双胞胎和异卵双胞胎都过多。双胞胎对 BWS 总是不一致的，尽管第二对双胞胎可能偶尔会表现出一些次要特征。在染色体正常的双胞胎中观察到过多的女性同卵双胞胎（13 名女性，1 名男性）。

韦克斯伯格等人（2002）表明，与普通人群相比，BWS 患者中女性同卵双胞胎的发病率显着增加。在来自 5 对 BWS 不一致的同卵双胞胎的皮肤成纤维细胞中，每个受影响的双胞胎在 KCNQ1OT1 基因处都有印记缺陷（ 604115）在 11p15 上，而未受影响的双胞胎没有。另外五对单卵双胞胎，只有血液可用，在 KCNQ1OT1 也显示出印记缺陷。作者假设同卵双胞胎中 BWS 的不一致可能是由于双胞胎期间内细胞团的分裂不均，从而导致 KCNQ1OT1 印迹的差异维持。或者，KCNQ1OT1 可能特别容易受到印迹事件的丧失，这是由于在植入前发育的关键阶段缺乏维持性 DNA 甲基化而引起的，并且这种印迹的丧失可能容易导致双胞胎以及 BWS 的不一致。韦克斯伯格等人（2002）建议继续监测使用可能影响植入前胚胎的辅助生殖技术出生的儿童。

超排卵（卵巢刺激）是一种辅助生殖技术（ART），用于治疗人类不孕症/不孕症，这与印记疾病（如 Angelman 综合征和 BWS）的频率增加有关。Market-Velker 等人（2010）研究了超排卵对单个小鼠胚泡期胚胎基因组印记的影响。超排卵扰乱了母系和父系表达基因的基因组印记。Snrpn（ 182279 ）、Peg3（ 601483 ）和 Kcnq1ot1 的丢失和 H19（ 103280）的增益）观察到印迹甲基化。这种扰动是剂量依赖性的，在较高的激素剂量下异常印记甲基化更频繁。母本和父本的 H19 甲基化受到超排卵的干扰。Market-Velker 等人（2010）假设超排卵可能在卵子发生过程中产生双重影响，破坏正在生长的卵母细胞中获得印记，以及随后在植入前发育过程中维持印记所需的母体效应基因产物。

▼ 细胞遗传学

在 2 名具有 Beckwith-Wiedemann 综合征特征的无关儿童中，Waziri 等人（1983）发现 11p 的部分重复。他们审查了其他 6 例报告的 11p 染色体部分重复的病例，并发现了对提示 BWS 的特征的描述。他们的第一位患者有 11q23.33-qter 缺失和 11p13-p15 重复。在第二种情况下，怀疑 11p15 的重复。由于重复的区域可能包含胰岛素基因座（INS; 176730 ）并且可能还包含胰岛素样生长因子-2（IGF2; 147470 ）的基因座，因此该发现表明 EMG 综合征可能是由过量的一种或这两个。

Pueschel 和 Padre-Mendoza（1984）描述了患有这种综合征的儿童和平衡的 11/22 易位：46,XX,t（11p;22q）。表型正常的母亲具有相同的平衡易位。Turleau 等人（1984）在 2 例 Beckwith-Wiedemann 综合征患者中发现 11p15 三体。一个是 11p15 从头复制的实例；另一个是 t（4;11）（q33;p14）pat 的结果。

Turleau 和 de Grouchy（1985）没有发现染色体异常患者和非染色体异常患者之间表型差异的明确证据。冈野等人（1986）描述了一名患有 11p 末端部分三体性的婴儿。父亲在 4 号和 11 号染色体之间有一个平衡易位，断点位于 11p13。先证者有 11pter-p13 片段的重复。冈野等人（1986）分析了该病例和其他 14 例报告病例的临床特征；13 例 11p15 重复患者的发现与 BWS 相似。

亨利等人（1989）报道了前 2 例 BWS 与 dup11p15 和肾上腺皮质癌（ADCC）。连同导致家族性 ADCC 病例中 11p15.5 等位基因丢失的体细胞染色体事件的证据，他们假设与 ADCC 易感性有关的基因对应到 11p15.5 区域。

诺曼等人（1992）观察到一位表型正常的母亲和 2 名患有 BWS 的后代，所有 3 人都携带相同的中心倒位，inv（11）（p11.2;p15.5）。表型正常的母亲是易位的携带者；她的父母都有正常的染色体。11p 上的断点通过原位杂交对应到靠近胰岛素和胰岛素生长因子 2 基因座的位点，以及远离 D11S12 的位点。t（9;11）易位起源于祖父已被证明，因为衍生易位染色体 9 在长臂上有一大块甲基绿/DAPI 阳性异染色质，可以追溯到他。对 11 号染色体上的基因座的测试同样表明衍生的 11 号染色体起源于祖父。因此，汤默鲁普等人（1993）报道了一例患有 BWS 和相互易位 t（9;11）（p11;p15.5）的患者。

弗林斯等人（1993）观察到一名患有 BWS 和重复 4q/缺陷 18p 的患者，这是由于不平衡的父系易位所致。作者认为 BWS 中存在其他连续的基因重复/缺失。

Drut 和 Drut（1996）使用荧光原位杂交进行间期分析，证明死产胎儿福尔马林固定石蜡包埋胎盘的间期细胞核和 2 名患有 WBS 的活产女性亲属的外周血淋巴细胞中存在 11p15 三体性。2 个死产同胞父亲的核型表现出平衡的相互易位：46,XY,t（10;11）（q26;p15）。

斯拉沃蒂内克等人（1997）描述了一个 3 代家庭，其中父亲和儿子有一个平衡的相互易位 t（5;11）（p15.3;p15.3）。该易位产物不平衡导致染色体 11pter-p15.3 三体的两个家庭成员具有 BWS 的特征，具有产前过度生长、巨舌、面部特征粗糙和手宽。斯拉沃蒂内克等人（1997）回顾了父系衍生的 11p15.5 重复的 BWS 患者与染色体正常的患者相比的临床特征，发现具有重复的患者低血糖、面部红痣和偏侧肥大的发生率降低，但中度至重度学习的发生率增加困难。他们还注意到持续存在的身体差异，包括突出的枕骨、突出的前额、圆脸和饱满的脸颊、深陷的内眦赘皮、眼距过大、宽而扁平的鼻梁和小颌骨。

基耶萨等人（2012）描述了 2 个具有对比表型的母体 11p15.5 微复制。在第一种情况下，来自母体等位基因的 11p15 染色体的 1.2 Mb 反向重复导致 Silver-Russell 综合征（SRS; 180860）。重复包括整个 11p15.5 印迹基因簇，并且观察到整个 ICR2 区域的 CpG 高甲基化。这些发现与基因组印记的维持一致，双倍剂量的母体印记并导致缺乏 KCNQ1OT1 转录。在第二种情况下，母系遗传的 160 kb 反向重复仅包括 ICR2 和 KCNQ1OT1 的最多 5 个质数 20 kb，导致 2 代中 5 个个体出现 BWS 表型。这种重复与由于母体等位基因印迹甲基化的部分丢失、截短的 KCNQ1OT1 转录物的表达和 CDKN1C 的沉默导致的 ICR2 低甲基化有关。染色质 RNA 免疫纯化研究表明，KCNQ1OT1 RNA 通过其最多的 5 个 20-kb 序列与染色质相互作用，为这种非编码 RNA 的沉默活性提供了一种机制。发现 ICR2 的相似重复导致不同的甲基化印记表明 ICR2 序列不足以在母体染色体上建立 DNA 甲基化，并且需要一些其他特性，可能是方向依赖性的。

▼ 测绘

Koufos 等人在多个兄弟姐妹中存在多个 BWS 病例且至少 2 代的家庭中（Aleck 和 Hadro，1989 年）（1989）证明了导致综合征的突变与位于 11p15.5 的标记密切相关。受这一观察的刺激，Koufos 等人（1989）研究了与 BWS 无关的散发性肾母细胞瘤，并确定了这些肿瘤的一个子集，它们通过有丝分裂重组获得了体细胞纯合性，最小的共享重叠区域位于 11p15.5 处的 β-珠蛋白复合物的远端. 数据表明，存在与 WAGR 综合征不同的第二个基因座，它在肾母细胞瘤与 BWS 的关联中起作用。另见亨利等人（1989）.

在 2 个家庭中，Ping 等人（1989）发现 BWS 与位于 11p15.5 的胰岛素基因相关联（最大 lod = 3.6；theta = 0.00）。韦克斯伯格等人（1990）发现分子证据与 2 名患者的 11p 的一部分重复一致。一方面，重复的段被继承；在第二个中，它是从头开始的，包含 11p15 的一部分。韦克斯伯格等人（1990）表明复制的片段包括胰岛素样生长因子-2、β-珠蛋白（ 141900 ）、降钙素和甲状旁腺激素（ 168450 ）基因，但不包括肌源性分化因子基因（MYOD1; 159970））。这些数据将 BWS 基因和其他提到的远离 MYOD1 的基因放在 11p15 上。

▼ 分子遗传学

让皮埃尔等人（1985）在 BWS 中没有发现任何 11p 标记的强制性或一致的重复，并得出结论认为 INS（ 176730 ）、HRAS1（ 190020 ）和 IGF2（ 147470 ）的重复不能直接导致高胰岛素血症、肿瘤易感性或巨人症。这种紊乱。斯普里茨等人（1986）研究了 7 名患者，没有发现额外剂量的胰岛素或 IGF2 基因的证据。曼嫩斯等人（1987）发现来自 BWS 患者的肿瘤对所有测试的 11p 标志物和一种 11q 标志物 PGA（ 169700 ）的杂合性缺失；APOA1（ 107680 ）仍然是杂合的。

海沃德等人（1988）在一名 45 岁患有 BWS 的女性的肾上腺腺瘤中发现 HRAS1 基因座（ 190020 ）在 11p处杂合性缺失。小等人（1988）在患有 BWS 的儿童的肝母细胞瘤中发现了由降钙素（ 114130 ）和胰岛素（ 176730 ）基因定义的 11p 区域的纯合性。

利兹等人（1988）描述了单卵双胞胎，其中只有一个患有 BWS。从 BWS 双胞胎获得的正常或受影响组织中均未检测到 11p 的细胞遗传学或分子异常。使用与位于 11p 上的 4 个基因同源的克隆 DNA 片段，即过氧化氢酶、甲状旁腺激素、胰岛素样生长因子 II 和 HRAS，Schofield 等人（1989）在 4 名 BWS 患者中没有发现该染色体区域大规模缺失或扩增的证据。

由于 IGF2 基因在小鼠中是亲本印记的，因此有人提出，在人类中，非印记基因座的重复可能导致基因的二倍体表达和随之而来的全身增生。然而，Nystrom 等人将 RFLP 用于 11p 上的 4 个连锁标记和 IGF2 基因座内部的基因组克隆（1992）在 11 名患者中没有发现任何改变或扩增的证据。在一名出现肾母细胞瘤的患者中，他们没有发现 11 点有材料丢失的证据。影响IGF2表达的未知反式作用因子突变的可能性仍然存在。在一项相关研究中，Nystrom 等人（1992）发现，在 14 例散发性 BWS 病例中，有 1 例 11 号染色体的两个拷贝均来自父亲，表明父系同分体。Schinzel（1993）评论说，迄今为止，BWS 是部分父母二体性的唯一例子，他称之为“马赛克段单亲二体性”。父系同分体表明 BWS 基因是母系印记的。IGF2 基因也是母体印记的，作为胎儿生长因子起作用，并且在肾母细胞瘤中过度表达。

韦克斯伯格等人（1993）研究了 IGF2 基因的等位基因特异性表达，使用 IGF2 的 3 素非翻译区中的 ApaI 多态性。对照皮肤成纤维细胞显示维持父系 IGF2 等位基因的单等位基因表达，而来自 5 名 BWS 患者中的 3 名的皮肤成纤维细胞显示双等位基因 IGF2 表达。在第六名 BWS 患者中，新鲜舌组织以及源自该组织的成纤维细胞表现出双等位基因表达，而从对照获得的舌组织表现出单等位基因表达。韦克斯伯格等人（1993）排除父系异二体，在 IGF2、胰岛素和酪氨酸羟化酶中使用 RFLP（ 191290）基因。他们得出结论，双等位基因表达反映了 IGF2 印记的破坏，并且 BWS 表型可能是由于母系遗传的 IGF2 基因正常抑制的丧失所致。与之前的报道相比，IGF2 的印记已被用作解释 BWS 散发病例的机制（特别是在 11p15.5 区域发生单亲二体性和三体性的情况下），Ramesar 等人（1993）提出生长抑制基因的父系印记，例如 H19（ 103280 ），可能是家族性 BWS 的原因之一。

布朗等人（1996）描述了 BWS 家族中印记改变的证据，其中包含倒置 inv（11）（p11.2;p15.5）。携带者母亲没有 BWS 表现，显然是从她父亲那里继承了这种倒置。从母亲那里继承了倒置的 2 个孩子受到了影响。母系遗传倒位位于 IGF2 基因着丝粒约 300 kb 处。等位基因特异性表达分析显示，在受影响的儿童中，IGF2 由两个亲本等位基因表达。布朗等人（1996）证明倒位导致 IGF2 的双等位基因表达并改变 IGF2 区域中的 DNA 复制模式。受影响个体的 H19 印记是正常的，表明双等位基因 IGF2 转录的 H19 孤立途径。IGF2 中的 DNA 甲基化仍然是单等位基因，这向研究人员表明，易位引起的突变已将等位基因特异性甲基化与基因表达分离。

Kubota 等人提出，11p15.5 的父系衍生基因在 BWS 中选择性表达，而母系遗传的基因无活性（1994）检查了 18 名患者的 11p15 区域的父母来源。两名患者的 11p15 重复来自其各自的父亲和 1 个来自母亲，表明每个患者都传递了过量的父本基因。在 12 例零星病例系列中，未观察到单亲父系二体性，无论是完全体质还是部分性。

阿尔加等人（1999）报道了 2 名患有 11p15 区域马赛克父系同体染色体的患者。这些患者的肝脏和肾脏中 CDKN1C 表达水平分别降低。来自父系来源的 CDKN1C 等位基因的一些表达是明显的，与不完整的父系印记一致。除了等位基因失衡外，一名患者还表现出母体等位基因沉默。阿尔加等人（1999）得出结论，等位基因失衡的 BWS 患者 CDKN1C 表达降低，并表明 CDKN1C 单倍体不足有助于 11 号染色体马赛克父系同分体患者的 BWS 表型。

11p15 上的三个区域（BWSCR1、BWSCR2 和 BWSCR3）可能在 BWS 的发展中发挥作用。BWSCR2 和 BWSCR3 分别位于 BWSCR1 近端 5 Mb 和 7 Mb 的位置，BWSCR1 位于 11p15.5 上 IGF2 基因近端 200 至 300 kb 处（Redeker 等人，1994）。BWSCR2 由 2 个 BWS 断点定义。通过对包含 BWSCR2 的 73 kb 进行序列分析，然后筛选 cDNA 文库，Alders 等人（2000）分离出编码 2 个锌指基因 ZNF214（ 605015 ）和 ZNF215（ 605016 ）的cDNA。奥尔德斯等人（2000）证明了 5 个交替剪接的 ZNF215 转录物中的 2 个被两个 BWSCR2 断点破坏。这些剪接形式的 3-prime 末端的部分转录自 ZNF214 的反义链。奥尔德斯等人（2000）表明 ZNF215 基因以组织特异性方式印记，而 ZNF214 没有印记。这些数据支持 ZNF215 和可能的 ZNF214 在 BWS 病因学中的作用。

卡奇普尔等人（2000）对 15 名 BWS 患者的 DNA 进行了序列分析，发现 H19 基因没有致病突变。还分析了总共 21 名 BWS 患者的 NAP1L4 基因突变（ 601651 ）；再次，没有发现突变。最后，Catchpoole 等人（2000）在 13 名 BWS 患者中发现 IGF2 的保守差异甲基化区域（DMR）没有突变。他们得出结论，在 BWS 患者中看到的 IGF2 印记丢失不是由于任何这些序列的突变。

布里克等人（2001）研究了一系列 Beckwith-Wiedemann 综合征患者中 H19 和 KCNQ1 重叠转录本 1（KCNQ1OT1）的甲基化状态。确定了不同的患者组： I 组患者（20%）具有单亲二体性和 H19 和 KCNQ1OT1 异常甲基化；具有 BWS 印记中心 1（BWSIC1）缺陷的 II 组患者（7%）仅导致 H19 异常甲基化；III 组患者（55%）患有 BWS 印记中心 2（BWSIC2）缺陷，仅导致 KCNQ1OT1 异常甲基化；H19 和 KCNQ1OT1 甲基化模式正常的 IV 组患者（18%）。在仅具有 KCNQ1OT1 去甲基化的 31 名患者中（第 III 组），没有人出现肿瘤。然而，在 33% 的 H19 高甲基化患者（I 组和 II 组）和 20% 的未检测到遗传缺陷的患者（IV 组）中发现了肿瘤。

穆雷尔等人（2004 年）筛选了人和小鼠 IGF2 基因的 DMR 之间的保守序列以寻找变体，以发现 BWS 的其他遗传易感性。在 DMR0 中发现了四个 SNP（T123C、G358A、T382G 和 A402G），它们发生在 16 种可能的单倍型中的 3 种：TGTA、CATG 和 CAGA。对来自一组散发性 BWS 患者和健康对照的 DNA 样本进行了 DMR0 SNP 的基因分型。与对照组相比，患者队列中 CAGA 单倍型的频率显着增加，CATG 单倍型的频率显着降低。这些关联在 KvDMR1 甲基化缺失的 BWS 亚组中仍然显着，表明 T382G SNP（CAGA 单倍型）的 G 等位基因可能与 KvDMR1 甲基化的缺失有关。穆雷尔等人（2004）提出了甲基化丧失的遗传倾向或影响疾病表型的基因型和表观基因型之间的相互作用。

BWS 与 Sotos 综合征（ 117550 ）一样，是一种过度生长综合征。11p15 区域内印迹生长调节基因的失调是 BWS 的主要原因。同样，NSD1 基因（ 606681 ）的缺陷占 Sotos 综合征病例的 60% 以上。在 2 名临床诊断为 BWS 的患者中，Baujat 等人（2004）鉴定了 NSD1 基因中的突变（参见606681.0011 - 606681.0012）。

斯帕拉戈等人（2004）在 2 名 BWS（ 103280.0001 ）患者的 H19 差异甲基化区域（DMR）中发现了 1.8-kb 的缺失。这些缺失消除了 2 个 CTCF 靶位点，母体传递导致 H19 DMR、双等位基因 IGF2 表达、H19 沉默和 BWS 的高甲基化，表明 IGF2-H19 印记控制元件功能丧失。在具有除 H19 甲基化以外的缺陷的 14 名 BWS 个体中的任何一个或 50 个健康个体中的任何一个中都未检测到 1.8-kb 缺失。

Prawitt 等人在 3 名患有 BWS 和 Wilms 肿瘤的同胞以及来自 3 代家庭的 2 名未受影响的同胞中（2005 年）在 H19/IGF2 印记中心 1 中发现了一个 2.2-kbp 的微缺失，它取消了 3 个 CTCF 目标位点。缺失的母系遗传与 IGF2（ 147470 ）印记缺失和 IGF2 mRNA 上调有关。然而，在至少 1 名受影响的家庭成员中发现了第二个病变，即母体 11p15 的重复，伴随着 IGF2 mRNA 水平的进一步增加（比对照值高 35 倍）。普拉维特等人（2005）认为 BWSIC1 微缺失和 11p15 重复的组合效应对于该家族中 BWS 的表现是必要的。

塞拉托等人（2005）强调 H19 的高甲基化和沉默，如Sparago 等人所示（2004），可能也促成了 BWS 表型，并指出Prawitt 等人报告的 2.2-kb 缺失（2005）不影响 H19 的 DNA 甲基化。塞拉托等人（2005 年）在 BWS 患者中发现了一个 1.4-kb 的缺失，它仅消除了Prawitt 等人报道的 2.2-kb 缺失中缺失的间隔的一个子片段（2005），但仍与 H19 启动子的高甲基化有关。塞拉托等人（2005）得出的结论是，只有与 11p15 重复或 H19 的高甲基化和沉默相关时，BWS 才可能由导致 IGF2 印记丧失的母系遗传缺失引起。

尼米茨等人（2004）报道了一个涉及整个 LIT1 基因（ 604115.0001 ）的微缺失，从而为该基因区域在 BWS 中的重要性提供了遗传确认。当母系遗传时，缺失会导致 BWS 沉默 p57（KIP2）（ 600856 ），这表明对 p57（KIP2）的调节很重要的元素缺失。当父系遗传时，没有表型，这表明 LIT1 RNA 本身不是人类正常发育所必需的。

塞拉托等人（2005）表明，当转移到正常染色体环境之外时，800-kb YAC 转基因上的母体 IC2 种系甲基化和 IC2 结构域的 5 个基因的印记表达被正确复制。作者确定关键印记控制元件位于 IC2 的 400 kb 着丝粒区域内，并且簇的 2 个域中的每一个都包含对其自身基因的印记控制所需的顺式作用元件。转基因的母系而非父系遗传导致胎儿生长受限，这表明在进化过程中，两个结构域对胚胎生长的相反影响可能促进了印记的获得。

阿齐等人（2009）研究了 167 名 11p15 相关胎儿生长障碍患者系列中 5 个母系和 2 个父系甲基化位点的甲基化状态。74人中的7 人（9.5%） Russell-Silver（RSS; 180860）患者和 68 名（24%） Beckwith-Wiedemann（BWS）患者中的 16 名分别在 ICR1 和 ICR2 11p15 以外的区域显示多位点甲基化缺失（LOM）。此外，超过三分之二的多位点 LOM RSS 患者在第二个父系甲基化位点 DLK1/GTL2 IG-DMR 也有 LOM。由于其他基因座的 LOM 未发现其他临床特征，这表明 11p15 LOM 对这一系列患者的临床表型具有（表观）显着影响。令人惊讶的是，4 名患者在 ICR1 和 ICR2 11p15 处均显示 LOM；其中 3 人有 RSS，1 名患者有 BWS 表型。作者得出结论，多位点 LOM 也可能涉及 RSS 患者，并且 LOM 可能涉及同一患者的父系和母系甲基化基因座。

塞拉托等人（2008）报告了 12 例 BWSIC1 高甲基化的 BWS 病例，其中没有缺失或其他附近的突变；同样，在 40 例散发性非综合征性肾母细胞瘤中未检测到 BWSIC1 突变。对 BWS 患者的详细甲基化分析表明，高甲基化延伸到整个或仅 IC1 区域的 3 素数一半，不影响其他印迹基因座，通常以镶嵌形式发生，并且从未存在于未受影响的亲属中。所有 BWS 病例都是散发的，并且在至少 2 个家庭中，受影响和未受影响的个体共享相同的母体 BWSIC1 等位基因，但不具有异常的母体染色体表观基因型。此外，具有印记缺陷的染色体来自外祖父或外祖母。塞拉托等人（2008）得出结论，在没有缺失的情况下，BWSIC1 高甲基化通常以零星的表观突变形式发生，并且与低复发风险相关。

德马尔斯等人（2010）研究了21 名 ICR1 甲基化增加的 BWS 患者和 16 名 ICR1 甲基化缺失的 SRS 患者的 CTCF（ 604167 ）基因和 ICR1 结构域。BWS 患者有 4 例体质性 ICR1 遗传缺陷，包括一个家族病例。其中三个缺陷是由小缺失和单个突变组成的印迹缺陷，不涉及 CTCF 结合位点之一。此外，其中 2 个缺陷影响了 OCT（PLXNA2; 601054 ）结合序列，这些序列通常可以维持母体等位基因的未甲基化状态。在 SRS 患者中发现了单核苷酸变异。

Zollino 等人在一名患有 BWS 的 15 岁女孩中（2010）在母体等位基因的 11p15.5 染色体上发现了一个 900-kb 的从头缺失，跨越 A_14_P130713 到 A_14_P123179，包括 ICR2 和 16 个基因，包括 CDKN1C（ 600856 ）。DNA甲基化分析显示患者ICR2完全没有甲基化，ICR1甲基化正常。患者有轻度精神运动迟缓，面容奇特，眉毛水平有连突，睑裂下斜伴内眦赘皮，鼻梁窄，人中发育不全，下颌突出，后发际线低，多毛症。她的舌头有点不对称，一半比另一半大。佐利诺等人（2010）指出只有 1 名其他 BWS 患者报告了 ICR2 缺失（Niemitz 等，2004）。

在 BWS 的 2 个兄弟中，Poole 等人（2012）在 ICR1 的 A2 重复序列中发现了一个杂合的 A 到 C 颠换，这被证明可以改变核因子的结合，最有可能是 OCT4（POU5F1; 164177 ）。该突变遗传自未受影响的母亲，母亲将其携带在父亲等位基因上。患者具有 ICR1 区域的高甲基化。另外 9 名 BWS 和 H19 高甲基化患者的 DNA 测序未发现 H19 ICR 或启动子区域的突变。

CDKN1C 基因突变

Hatada 等人研究了 9 名无关的日本 BWS 患者的 DNA 样本（1996）使用 5 个 PCR 引物组通过直接 PCR分析了 p57（KIP2）（CDKN1C; 600856 ）的整个编码区，包括内含子/外显子边界。他们在 2 名患者中检测到突变（例如，600856.0001）。在另一名患者中，Hatada 等人（1996）证明肾上腺中 p57（KIP2）基因的表达减少。他们得出的结论是，这些研究为产生具有显性传递和很少或没有基因产物的表型的新机制提供了证据：一个具有无活性产物的等位基因被表达，而另一个等位基因被基因组印记抑制。哈达达等人（1996）评论说其他基因座可能与 BWS 有关，因为还有 3 个其他已知的平衡易位导致 BWS，它们从 p57（KIP2）区域映射了几个兆碱基。

林等人（1999）对 70 名 BWS 患者的 CDKN1C 基因进行了测序。54 人是零星的，没有单亲二体性的证据，16 人是来自 7 个亲属的家族。在 5 名先证者、7 名家族病例中的 3 名和 54 名散发病例中的 2 名中发现了新的种系 CDKN1C 突变。种系 CDKN1C 突变与 IGF2 或 H19 异常之间没有关联。与其他类型的分子病理学病例相比，CDKN1C 突变病例中的外指发生率明显更高。生殖系 CDKN1C 突变与胚胎肿瘤风险之间没有关联。在 6 名患有过度生长和肾母细胞瘤的非 BWS 患者中未发现 CDKN1C 突变。

罗曼内利等人（2010 年）在 50 名 BWS 患者中的 8 名中发现了 7 个新的 CDKN1C 基因突变，这些患者在染色体 11q15 上没有表观遗传改变。6 名患者从明显无症状的母亲那里遗传了这种突变，1 名是新发的，1 名无法确定。其中三个突变涉及核苷酸845（参见例如600856.0004和600856.0005），表明可能存在突变热点。除了该疾病的典型特征外，2 名患者有多指，2 名有额外的乳头，3 名有腭裂。在 22 例孤立性偏肥大、脐膨出或巨舌症患者中未发现突变。

▼ 发病机制

Gardner（1973）指出了 Beckwith-Wiedemann 综合征与糖尿病母亲后代疾病之间的一些相似之处。相似之处表明胎儿高胰岛素血症可能与后一种情况有关，因为胰岛素基因（INS；176730）位于 11p15 区域。但是，请参阅Jeanpierre 等人的工作（1985 年）和Spritz 等人（1986）前面概述。

在散发性肾母细胞瘤中发现 IGF2 印记缺失（ Rainier et al., 1993 ）进一步强化了 IGF2 过表达在体细胞过度生长和胚胎肿瘤发展中起重要作用的观点。

关于BWS 中H19（ 103280 ）和 IGF2 基因甲基化的研究，Reik等人（1994）概述了该疾病的以下显着特征。在大约 15% 的患者中，BWS 作为常染色体显性遗传，具有可变表达和不完全外显率。外显率受父母遗传的影响，母系遗传增加，父系遗传减少。在家族病例中，BWS 基因定位于 11p15。在一些散发病例中，有 11p15 染色体异常，包括部分三体性，其中重复的片段总是来自父系，平衡易位和倒位是母系遗传的，以及 11p 的父系同分体，这发生在大约 20% 的散发性 BWS 患者中.瑞克等人（1994 年）分析了 42 名 BWS 患者的 IGF2 基因和相邻且相互印记的 H19 基因中的等位基因特异性甲基化模式，其中 10 名代表马赛克单亲二体（UPD）病例。他们发现两个基因的等位基因甲基化在所有非 UPD 病例中都是正常的，父亲等位基因被甲基化，并且在 UPD 病例中与二体谱系成比例地增加。这些发现向Reik 等人提出了建议（1994）散发性 BWS 与 IGF2 和 H19 基因的甲基化印记的一般改变无关。因此，本研究中使用的甲基化测定提供了一种简单可靠的 UPD 11p15.5 诊断测试。

瑞克等人（1995）确定了 BWS 患者遗传了 IGF2 和 H19 所在的 11p15.5 区域的正常双亲染色体补体，但两个基因的等位基因甲基化模式发生了改变，母体染色体带有父系印记模式。在成纤维细胞中，IGF2 由亲代等位基因表达，而 H19 不表达，这与改变的等位基因甲基化模式完全一致。然而，11p15.5 区域的 DNA 复制模式与对照组一样保持异步。瑞克等人（1995）表示该结果提供了 DNA 复制的区域控制与印记中等位基因甲基化和表达的区域控制分离的第一个例子。作者认为，等位基因甲基化和表达模式的改变出现在种系或早期胚胎中，原因是母系种系中的重置或印记设置缺陷。潜在的突变候选区域包括先前确定的易位断点簇和 H19 基因本身。在 BWS 中发现可能的“印记突变”提高了识别控制该区域印记的遗传因素的前景。

胡佛斯等人（1995）从 YACs 粘粒文库中分离出 YAC，代表与 BWS 相关的胚胎肿瘤中杂合性缺失的区域。他们从 BWS 患者中分离出 5 个种系平衡染色体重排断点位点，以及一个来自横纹肌瘤的平衡染色体易位断点，位于由跨越这些断点的完整粘粒重叠群定义的 295 至 320kb 簇内。这个断点簇终止了约 100 kb 着丝粒的印迹基因 IGF2 和 100 kb 的端粒至 p57（KIP2）（ 600856），一种细胞周期蛋白依赖性激酶抑制剂，位于亚染色体可转移片段内，在基因互补实验中抑制胚胎肿瘤细胞的生长。他们在 11p15 的 BWS/肿瘤抑制基因重合区中鉴定了 11 个转录序列，其中一个对应于 p57（KIP2）。然而，另外 3 个 BWS 断点与其他 5 个断点的着丝粒长度超过 4 兆碱基，并且被排除在由亚染色体可转移片段定义的肿瘤抑制区域之外。因此，多个基因位点在 11p15 上定义了 BWS 和肿瘤抑制。作者推测，最有可能的是，一组癌症相关基因位于几兆碱基区域内，类似于 1p、3p 和 9p。

几条证据表明，BWS 可能是由母体印记的 IGF2 基因的相对过表达引起的。尽管在大多数情况下细胞遗传学和分子学发现是正常的，但少数显示父系遗传的 11p15 重复、11p15 的节段或镶嵌父系单亲二体性或在 11p15 处具有一个断点的母体易位。此外，在家庭情况下，遗传总是通过母亲。这些观察结果表明，IGF2 的 2 个父本拷贝来自父本重复或父本 UPD，与母本易位相关的缺失或破坏导致母本基因的激活，并且母本传递的突变激活母本 IGF2 基因。另一种过度生长综合征，Simpson-Golabi-Behmel 综合征（SGBS; 312870），已被证明是由于细胞外蛋白聚糖 glypican-3（ 300037 ）的突变所致，据推测它在选择性表达的胚胎中胚层组织的生长控制中起重要作用。它与 IGF2 形成复合物并可能调节 IGF2 的作用。因此，BWS 和 SGBS 的发病机制可能存在共性。

Sun 等人提出了 IGF2 在 BWS 中作用的进一步证据（1997 年）。他们通过使用胚胎干（ES）细胞将 Igf2 转基因引入小鼠基因组，从而引起内源性 Igf2 基因的反式激活。随之而来的 Igf2 过度表达导致了 Beckwith-Wiedemann 综合征的大部分症状，包括产前过度生长、羊水过多、胎儿和新生儿死亡、器官过度生长（包括舌头增大）和骨骼异常。这被证明是 IGF2 过表达是 BWS 的关键决定因素。在转基因小鼠模型中观察到的 Igf2 剂量依赖性表型与 BWS 密切相关。这些表型与其他归因于 IGF2 水平升高的胎儿过度生长综合征重叠，例如 IGF2 过度生长综合征。Morison 等人，1996 年），其中症状较轻，而 Simpson-Golabi-Behmel 综合征，其中症状比 BWS 更严重。孙等人（1997）评论说转基因 Igf2 小鼠是比 H19 小鼠更好的模型，H19 小鼠仅显示过度生长，或 Igf2r 小鼠（ 147280），这表明心脏过度生长但其他器官不成比例，体重总体增加至 130%。在 p57（KIP2）敲除小鼠以及可能构成 BWS 次要特征的一些其他表型中观察到外突或脐膨出、肾上腺皮质扩大和肾髓质发育不良。IGF2 的过表达和 p57（KIP2）的低表达几乎可以解释 BWS 的所有特征，但肿瘤和低血糖可能除外。

卡奇普尔等人（1997）研究了 106 例散发性 BWS 病例的分子病理学。83 例信息丰富的病例中有 14 例在 D11S861 和 D11S2071 的 11p15.5 区域具有节段性父系同种异体。在 3 例中检测到 11q 等体，但仅在 11q13-11q21 端粒。在 80 例散发性 BWS 病例中确定了 H19 基因的等位基因特异性甲基化状态。13 人患有 UPD 并显示 H19 高甲基化。63例双亲遗传中，5例显示H19高甲基化与印记中心突变或印记错误病变一致。这5例患者的表型与无UPD且H19甲基化正常的散发性BWS病例表型重叠；然而，在后一组中，exomphalos 更为常见（p 小于 0.05）。卡奇普尔等人（1997）得出结论，该区域印记基因的表达可能取决于精确的分子病理学，并且H19甲基化可用于诊断UPD或BWS中的印记改变。

Maher 和 Reik（2000）回顾了与 BWS 相关的“集群印记”。他们指出，在这种综合征中已经报道了 IGF 的双等位基因表达。IGF2（ 147470 ）和 CDKN1C（ 600856 ）基因位于相同的印迹结构域中。他们推测，通过参与 BWS 揭示的 IGF2 和 CDKN1C 基因产物的功能之间的联系可能是基因与印记基因簇之间功能相互作用的许多例子中的第一个。因此，印迹基因的聚类能够协调调节跨大域的印迹以及该域特定区域内的更多局部机制。Maher 和 Reik（2000）审查的证据表明许多 BWS 病例的起源完全是表观遗传的；关于该综合征不一致的同卵双胞胎的报道与这一观点一致。

Maher 和 Reik（2000）综述的图 3 中提出的 BWS 簇中基因印记在染色体 11p15.5 上的推测模型由Lee 等人提出（1999）在一篇论文中，他们描述了 CDKN1C 中的一个新反义基因，他们将其称为 LIT1（ 604115 ），以及相关的 CpG 岛，该基因在大多数 BWS 患者中经历了印记的丧失。

伊藤等人（2000）对具有高度马赛克父系 11p15 UPD 的 BWS 病例进行了多个器官和组织的研究。父系 11p15 UPD 的细胞比例与器官增大的程度相关。作者得出结论，镶嵌现象可以解释表型的变异性，包括 BWS 中的偏侧增生和儿童癌症易感性。

Horike 等人（2000）使用重组能力强的鸡 DT40 细胞产生了携带 LIT1 CpG 岛靶向缺失的修饰人类染色体。该突变消除了父本染色体上的 LIT1 表达，伴随着着丝粒结构域中多个印迹基因座的正常沉默父本等位基因的激活，包括 KVLQT1（KCNQ1; 607542 ）和 p57（KIP2）。删除对位于簇端粒末端的 H19 的印记没有影响。作者假设 LIT1 CpG 岛可以作为顺式的负调节因子，在着丝粒结构域协调印记，从而表明 LIT1 基因座在导致 p57（KIP2）功能失活的 BWS 途径中的作用。

恩格尔等人（2000 年）在 69 例无 UPD 的散发性 BWS 病例中的 35 例中发现了 KVLQT1 基因的 KvDMR1 区域的甲基化缺失（作者称为“BWSIC2 缺陷”）。这通常与 IGF2 印记的丧失有关，并且总是与正常的 H19 甲基化模式有关。推定 BWSIC2 缺陷患者的外指发生率与 CDKN1C 突变患者没有显着差异，但明显高于 BWSIC1 缺陷患者。恩格尔等人（2000）得出结论，BWSIC2 缺陷导致 CDKN1C 的表观遗传沉默和 IGF2 印记的可变损失。他们还发现，没有 BWS 胚胎肿瘤患者存在 BWSIC2 缺陷。

BWS 中最常见的体质异常是表观遗传的，涉及 H19（ 103280 ）或 LIT1（ 604115 ）的异常甲基化，这两者都编码 11p15 上的非翻译 RNA。德鲍恩等人（2002）假设不同的表观遗传改变与 BWS 中的特定表型有关。为了检验这一假设，他们使用 BWS Registry 进行了病例队列研究。该队列由 92 名 BWS 患者组成，他们对 H19 和 LIT1 进行了分子分析。这些患者的临床表型频率与登记处中无法获得生物样本的患者相同。癌症患者 H19 中 DNA 甲基化改变的频率显着高于非癌症患者的频率，并且癌症与 LIT1 改变无关。患有中线腹壁缺陷和巨大儿的患者 LIT1 DNA 甲基化改变的频率显着高于没有此类缺陷的患者。德鲍恩等人（2002）还发现 11p15 的父系单亲二体性与半肥大、癌症和低血糖症有关。这些结果定义了 BWS 中与癌症风险和特定出生缺陷相关的表观基因型-表型关系。

考克斯等人（2002）指出，辅助生殖技术（ART）可能会影响早期胚胎发生的表观遗传学，并可能导致出生缺陷——特别是天使综合征。在核移植甚至通过组织培养暴露于体外环境后，已经诞生了异常大的后代；这被称为“大型后代综合症”或 LOS（Young 等人，1998 年）。杨等人（2001）将绵羊 ART 后代的过度生长与 Igf2r 基因印记的丧失联系起来，尽管该基因在人类中没有印记。

德鲍恩等人（2003）提供了第一个证据，据他们所知，ART 与人类过度生长综合征有关：即 BWS。在一项前瞻性研究中，65 名 BWS 患者中有 3 名（4.6%）是通过 ART 怀孕的，而美国的背景率为 0.8%。ART 后共有 7 名 BWS 患儿出生；其中5个是在胞浆内精子注射后受孕的。对其中 6 名儿童的分子研究表明，其中 5 名具有与 BWS 相关的特定表观遗传改变：4 名在 LIT1 基因上，1 名在 LIT1 和 H19 上。

韦克斯伯格等人（2003）讨论了通过 BWS 研究揭示的生长控制、肿瘤发生和基因组印记的机制，重点是甲基化和染色质修饰以及与胚胎发生早期阶段相关的可能的表观遗传机制。

吉克尔等人（2003）研究了一系列 149 名因过度生长综合征而被诊断为 BWS 的患者。149 名患者中有 6 名是在 ART 后出生的。根据法国卫生部的报告，该系列中 ART 的代表性（4%）是普通人群（1.3%）的 3 倍。德鲍恩等人（2003）和Maher 等人（2003）同样分析了 BW 登记，发现使用体外受精（IVF）受孕的 BWS 个体比例分别为 3/65 和 6/149。数据表明，大约 4% 的 BWS 患者是使用 IVF 受孕的，这一指趾高于这些中心普遍接受的 IVF 使用情况。哈利代等人（2004）在澳大利亚维多利亚州进行了一项研究，那里有一个单一的临床遗传学服务和实验室为 BWS 提供分子测试。这使得可以完全确定 1983 年至 2003 年间在维多利亚州出生并被临床遗传学家诊断为 BWS 的儿童。他们的结果表明，如果一个孩子患有 BWS，那么使用 IVF 受孕的几率大约是没有 BWS 的孩子的 18 倍，尽管考虑到广泛的置信区间，应该谨慎解释这个优势比的大小。 CI）。在研究期间，有 14,894 名婴儿通过 IVF 程序出生（不包括输卵管内配子移植）。使用基于人群的数据，他们可以估计当使用体外受精作为受孕手段时，生下 BWS 活产婴儿的绝对风险为 4/14，哈利代等人（2004 年）得出的结论是，使用 IVF 受孕的儿童患 BWS 的总体风险仍然很低，而且在大多数情况下，BWS 与良好的长期结果相关，因此这一发现不太可能阻止夫妇使用 IVF。

在通过辅助生殖技术（ART）孕育的动物中报告的涉及表观遗传变化的综合征包括反刍动物的大型后代综合征（ Young et al., 2001 ）。罗西诺尔等人（2006）研究了 ART 发生的表观遗传印记错误是随机的还是仅限于特定的印记域。他们分析了 40 名 BWS 患者的各种印记基因的甲基化状态，显示 KCNQ1OT1 甲基化缺失（11 名 BWS 患者在使用 ART 后出生，29 名 BWS 患者自然受孕）。使用 ART 受孕的 11 名患者中的 3 名（27%）和正常受孕的 29 名（24%）患者中的 7 名在 KCNQ1OT1 以外的基因座处显示异常甲基化模式。表观突变的镶嵌分布表明，由于在植入前发育过程中未能保持甲基化标记，受精后印迹丢失。

在对 5 项研究的荟萃分析中，Rump 等人研究了 BWS 中肿瘤形成风险的基因型/表型相关性（2005）发现 402 名 BWS 患者中有 55 名（13.7%）出现了肿瘤。大多数是肾母细胞瘤（67%），其次是肝母细胞瘤（11%）、横纹肌肉瘤（5%）和神经母细胞瘤（4%）。与具有正常甲基化模式的患者相比，肿瘤发展的优势比为 1.00，单独 H19 印记缺失或 H19 和 LIT1 印记缺失的患者肿瘤发展风险增加（优势比分别为 4.01 和 2.63 ），而仅丢失 LIT1 印记的患者发生肿瘤的风险降低（优势比为 0.33），并且未发现肾母细胞瘤。具有正常甲基化模式和 CDKN1C 突变的患者也具有较低的肿瘤发展风险。

▼ 诊断

诊断基于临床发现。“轻度”表现可能包括突出的舌头和脐疝（Weksberg et al., 2010）。建议对 11p15 区域进行仔细的细胞遗传学分析。可以通过超声检查进行产前诊断（Nivelon-Chevallier 等人，1983 年；Winter 等人，1986 年；Cobelis 等人，1988 年）。当妊娠未终止时，产前诊断有助于预防新生儿并发症（Viljoen 等，1991）。

▼ 临床管理

由于新生儿低血糖很常见（3 例中有 1 例）并且可能对中枢神经系统有害，Martinez-y-Martinez 等人（1992）建议在头 3 天内每 6 小时监测一次 BWS 新生儿的血糖，以纠正低于 2.6 mmol/l（46.8 mg/dl）的血糖水平。

肾上腺癌、肾母细胞瘤、肝母细胞瘤和横纹肌肉瘤的发生频率增加，证明每两年进行一次腹部超声检查是合理的（ Azouz et al., 1990 ）。Wiedemann（1983）建议对患有这种综合征的儿童进行肾脏超声检查：首先，每 3 个月一次，在生命的第三年之后，每 6 个月一次。尽管发生率较低，但胸部神经母细胞瘤也会发生。定期胸片是必要的（Sirinelli et al., 1989）。

DeBaun 和 Tucker（1998）研究了 183 名患有 Beckwith-Wiedemann 综合征的儿童，随访时间为 482 人年。13 名儿童（7.1%）在 4 岁前被确诊患有癌症，其中 6 名是肾母细胞瘤。Beckwith-Wiedemann 综合征患者肾母细胞瘤的相对风险为 816。神经母细胞瘤的相对风险为 197，肝母细胞瘤的相对风险为 2,280。四肢不对称或半肥大是唯一与癌症相对风险增加相关的临床特征，相对风险为 4.6，95% 置信区间为 1.5 至 14.2。在Schneid 等人的一个较小的系列中（1997） 38 名患有 Beckwith-Wiedemann 综合征的儿童中有 8 名（21%）患有肿瘤，其中 5 名（13%）是肾母细胞瘤。德鲍恩等人（1998）建议在早期肾脏超声检查中检测到的肾肿大可以区分 BWS 患者的子集，这些患者有发展为肾母细胞瘤的风险。在早期超声检查中发现的 16 名肾肿大患者中有 12 名随后患有肾母细胞瘤。早期超声检查显示肾脏大小正常的 27 名 BWS 患者随后均未患肾母细胞瘤。将肾脏大小与年龄而不是身高的标准进行比较。在随附的社论中，Beckwith（1998）建议，在更大的样本中证实新生儿期肾肿大与肾母细胞瘤的关联之前，应继续在生命的前 7 年内每 3 个月通过肾脏超声筛查 BWS 患者。

乔伊克等人（1998）对 152 名年龄从 1 天到 30 岁的 Beckwith-Wiedemann 综合征患者进行了回顾性研究，以确定该疾病患者的非恶性肾脏疾病谱。152 例患者中有 38 例（25%）有 45 例非恶性肾脏异常，包括 19 例肾髓质囊肿（13%）、2 例肾盏憩室（1%）、18 例肾积水（12%）和 6 例肾结石（4 %）。在 38 名非恶性肾病患者中，33 名（87%）无症状。其余 5 例患者中，4 例出现尿路感染，1 例因梗阻性结石病而出现腰痛。2 名患者的非恶性肾病被误认为肾母细胞瘤，导致不必要的肾切除术。其中 7 名儿童（18%）患有肾母细胞瘤和非恶性肾病。乔伊克等人（1998）得出结论，大约 25% 的 BWS 患者出现非恶性肾脏异常，但通常无症状。

在一系列连续 18 名 BWS 患者中，Goldman 等人（2003）发现 22% 的人患有高钙尿症，而一般人群中的预测率为 7% 至 10%。4 名高钙尿症患者中有 3 名肾脏影像学异常：2 名肾钙质沉着症，1 名肾脏高回声。

乔伊克等人（1999）使用病例系列分析比较了 15 例 BWS/特发性偏肥大患者中晚期 Wilms 肿瘤的比例，这些患者接受了超声检查，与 59 例未筛查的 BWS/特发性偏肥大患者中晚期 Wilms 肿瘤的比例进行了比较。这些患者是从 BWS 登记处和先前发表的研究中确定的。筛查的患者每隔 4 个月或更短的时间进行一次超声检查。经筛查的 12 名患有肾母细胞瘤的儿童中没有一人患有晚期疾病，而未筛查的 59 名儿童中有 25 人（42%）患有晚期肾母细胞瘤，差异具有统计学意义（p 小于 0.003）。三名儿童进行了假阳性筛查研究。他们因疑似肾母细胞瘤进行了手术，但病变被证明是复杂的肾囊肿或肾母细胞瘤病。乔伊克等人（1999）得出结论，患有 BWS/特发性半身肥大的儿童可能会受益于间隔 4 个月或更短时间的超声检查；然而，假阳性筛查结果可能会导致不必要的手术。

▼ 种群遗传学

索伯恩等人（1970）描述了牙买加黑人中的 6 例，估计人口发病率为 13,700 例新生儿中的 1 例。韦克斯伯格等人（2010）指出，这个指趾可能被低估了，因为可能无法确定较温和的表型。男性和女性的发病率是相同的，但同卵双胞胎的显着例外是女性显着过剩。

▼ 动物模型

张等人（1997）在小鼠中产生了 p57（KIP2）基因（CDKN1C; 600856 ）的靶向破坏，并证明它们改变了细胞增殖和分化，导致腹部肌肉缺陷；腭裂; 伴有肥大软骨细胞分化不完全的软骨内骨骨化缺陷；肾髓质发育不良; 肾上腺皮质增生和细胞肿大；晶状体细胞过度增殖和凋亡。由于在 BWS 患者中观察到许多这些表型，Zhang 等人（1997）表明观察结果支持p57（KIP2）表达的丧失在该疾病中起作用。脐膨出是突变小鼠的一个特征。突变胚胎早在 E16.5 就显示出脐异常。新生儿致死率是由于第二腭闭合缺陷，吸乳和吞咽空气导致胃和肠膨胀和伸展。肾髓质发育不良导致肾脏增大。张等人（1997）注意到 X 型胶原蛋白（ 120110）在肥大的软骨细胞中表达，并与正常的骨骼发育有关。在突变小鼠中，突变肥大区 X 型胶原蛋白的表达显着降低。因此，研究人员得出结论，p57（KIP2）是胶原 X 表达所必需的，也许是促进软骨细胞骨化的其他基因所必需的。p57（KIP2）的表达仅限于胎儿肾上腺皮质，可能在控制细胞增殖中起作用；它的缺失导致肾上腺皮质增生和细胞肿大。肾上腺是 BWS 患者中最常增大的器官之一。BWS 的其他一些表现并不能通过这种细胞周期蛋白依赖性激酶抑制蛋白的失控来解释，例如，肾脏发育和第二腭形成的缺陷。

在人和小鼠中，大多数印迹基因排列在染色体簇中。它们的关联组织表明控制印记和基因表达的协调机制。识别负责印迹基因表达的表观遗传控制的局部和区域元素对于理解与印迹相关的疾病（如 BWS）的分子基础非常重要。保尔森等人（1998）沿着与 BWS 相关的染色体 11p15.5（BWCR）上的人类印记区域同线的远端 7 号染色体上的鼠印记簇建立了完整的克隆重叠群。该簇包含大约 1 Mb 的 DNA，包含至少 8 个印记基因，并由 2 个母系表达的基因 Ipl（ 602131 ）和 H19（ 103280），它们分别直接位于非印迹基因 Nap1l4（ 601651 ）和 L23mrp（ 600789 ）的两侧。保尔森等人（1998）还将 Kvlqt1（KCNQ1; 607542 ）和 Tapa1（ 186845 ）定位在 Cdkn1c（ 600856 ）和 Mash2（ 601886 ）之间。小鼠 Kvlqt1 基因在大多数胎儿组织中母系表达，但在大多数新生儿组织中双等位转录，表明在发育过程中印迹松弛。

关于体外受精可能增加 BWS 风险的报道，值得注意的是，在绵羊和牛中，表观遗传异常已被证明与大型后代综合征（LOS）有关（ Young et al., 1998 ）。受影响的动物表现出各种表型，包括出生时体型较大。在这两个物种中，该综合征是由胚胎在受精和胚泡阶段之间的体外暴露于各种不寻常的环境引起的。LOS 与 IGF2 受体基因（ 147280 ）印记的丧失有关，这确保了 IGF2（ 147270 ）的内化和降解，并显示出抗增殖功能（ Young et al., 2001 ）。

近端印记中心 IC1 位于 H19 基因上游约 2-kb 处，远端印记中心 IC2 位于 Kcnq1 基因的内含子 10 内。列斐伏尔等人（2009）设计了小鼠 7 号染色体上 2 个印记中心 IC1 和 IC2 之间大约 280-kb 插入区域的间质缺失。缺失的两侧是 Ins2 和 Ascl2（ 601886）基因。缺失等位基因 Del（7AI）在 2 个侧翼印记中心的表观遗传标记方面保持沉默。Del（7AI）的互惠遗传表明，占先前定义的印迹结构域的四分之一以上的缺失区域与母体杂合子的宫内生长受限有关。在纯合子中，该缺陷表现为酪氨酸羟化酶（TH; 191290 ）-无效等位基因，可以通过绕过子宫内对酪氨酸羟化酶的代谢需求而在药理学上挽救。列斐伏尔等人（2009）得出结论，删除的间隔对于远端小鼠 7 号染色体上的正常印迹不是必需的。