电子转移黄素蛋白，β多肽，戊二酸血症ⅡB

电子转移黄素蛋白（ETF）作为 30-kD α 亚基（ETFA; 608053 ）和 28-kD β 亚基（ETFB）的异二聚体存在于线粒体基质中，包含 1 个黄素腺嘌呤二核苷酸（FAD）和 1 个腺苷 5-prime monophosphate（AMP）每个异二聚体。ETFDH（ 231675 ）是一种整合在线粒体内膜中的 64 kD 单体，含有 1 个 FAD 分子和一个 4Fe-4S 簇。这两种酶都是从至少 9 种线粒体含黄素脱氢酶到主要呼吸链的电子转移所必需的。多重酰基辅酶A脱氢缺乏症（MADD；231680），也称为戊二酸血症 II 或戊二酸尿症 II，可由 3 种 ETF 基因中的任何一种突变引起。由 ETFA、ETFB 和 ETFDH 基因缺陷引起的疾病分别称为戊二酸血症 IIA、IIB 和 IIC，尽管临床表型似乎没有差异。

▼ 克隆与表达

Finocchiaro 等人（1989）克隆了人类电子转移黄素蛋白 β 亚基的基因。

▼ 基因结构

奥尔森等人（2003）确定 ETFB 基因包含 6 个外显子。

▼ 测绘

Finocchiaro 等人（1989）通过对体细胞杂合 DNA 的 Southern 分析，将 ETFB 基因对应到 19 号染色体。安托纳奇等人（1994）通过体细胞杂交体的Southern分析和荧光原位杂交将ETFB基因分配给19q13.3。怀特等人（1996）将相应的基因对应到小鼠 7 号染色体。

▼ 基因功能

莱茵等人（2014）确定成熟 ETF-β 的 lys199 和 lys202（即缺乏 N 末端蛋氨酸的 ETF-β）在牛和人类线粒体中被三甲基化。亲和纯化实验表明 ETF-β 和赖氨酸甲基转移酶 METTL20（ 615256 ）之间存在相互作用。METTL20 在 HEK293T 细胞中的过表达导致 ETF-β 的 lys199 和 lys202 三甲基化增加，而在人 143B 细胞中通过小干扰 RNA（siRNA）抑制 METTL20 导致 ETF-β 甲基化显着降低。在小鼠 C2C12 成肌细胞中通过针对 Mettl20 的 siRNA 抑制 Etf-β 的三甲基化，将棕榈酸酯作为能源氧化，从而减少了细胞对氧气的消耗。莱茵等人（2014）得出的结论是，线粒体中脂肪酸的氧化和通过 ETF 的电子通过可以通过 METTL20 赖氨酸残基的三甲基化来调节还原的脱氢酶和 ETF-β 之间的相互作用来控制。

孤立地，Malecki 等人（2015）发现重组人 METTL20 在人体细胞中甲基化 ETF-β。METTL20 在体外和人体细胞中特异性甲基化全长 ETF-β 的 lys200 和 lys203。METTL20 介导的 ETF-β 体外甲基化降低了 ETF-β 从中链酰基辅酶A 脱氢酶（ACADM；607008）和戊二酰辅酶A 脱氢酶（GCDH；608801）接收电子的能力。马莱基等人（2015）提出 METTL20 可能通过调节 ETF-β 和脱氢酶的相互作用来调节细胞代谢。

▼ 分子遗传学

皇家等人（1991）证明了 ETFB 基因的 2 等位基因 RFLP；替代等位基因的频率为0.51和0.49。

科伦坡等人（1994）鉴定了戊二酸血症 IIB 患者的 ETFB 基因突变（例如，130410.0001）。

在一系列 9 例戊二酸血症 II 患者中，Olsen 等人（2003 年）在代表 3 种不同临床形式的疾病的 3 名患者中确定了 ETFB 基因的缺陷：具有先天性异常的新生儿发病形式（I 型），没有先天性异常的新生儿发病形式（II 型），和迟发型（III型）。

▼ 等位基因变体（ 3 个选定的例子）：

.0001 戊二酸血症 IIB
ETFB，ARG164GLN
在 2 名患有戊二酸血症 IIB 的日本兄弟（ 231680 ）中，Colombo 等人（1994）证明了 ETFB 基因突变的复合杂合性。一个等位基因在核苷酸 518 处携带 G 到 A 的转变，导致密码子 164 从精氨酸变为谷氨酰胺。另一个等位基因在内含子供体位点（ 130410.0002 ）的第一个核苷酸处携带 G-to-C 颠换，在剪接事件期间跳过的外显子下游，以及 159 bp 的缺失，跨越核苷酸 466 到 624 和前导去除 53 个氨基酸且不中断开放解读码组。

.0002 戊二酸血症 IIB
ETFB、1-EX DEL、IVSDS、+1、GC
讨论Colombo 等人在 2 名患有戊二酸血症 IIB（ 231680 ）的日本兄弟中以复合杂合状态发现的 ETFB 基因中的剪接位点突变（1994），见130410.0001。

.0003 戊二酸血症 IIB
ETFB、ASP128ASN
在患有迟发性（III 型）多酰基辅酶A 脱氢酶缺乏症（MADD；231680）的患者中，Olsen 等人（2003）在 ETFB 基因的外显子 4 中发现了一个 asp128 到 asn（D128N）突变的纯合性。该患者出生于近亲库尔德父母，并已被Lundemose 等人报道（1997 年）。父母双方都是该突变的杂合子。这个孩子在 21 个月大时因水痘感染而在第一次发作时死亡。之前的一个孩子在 6 个月大时意外死亡。尸检发现肺有轻微的淤滞和水肿，肝脏有明显的脂肪浸润。