中性粒细胞表达弹性蛋白酶

中性粒细胞弹性蛋白酶（ EC 3.4.21.37 ） 是中性粒细胞和单核细胞颗粒的丝氨酸蛋白酶（ Horwitz et al., 1999 ）。它的关键生理作用是先天宿主防御，但它也可以参与组织重塑并具有对局部炎症反应很重要的促分泌素作用（ Chua and Laurent, 2006 ）。

▼ 克隆与表达

Aoki（1978）从人骨髓细胞线粒体中纯化了 31-kD 的丝氨酸蛋白酶。发现粒细胞和成红细胞均含有蛋白酶髓质素，但在淋巴细胞或血小板中未检测到。它被证明位于线粒体的内膜上。中村等人（1987）报道了完整的基因组序列并推导出了髓质素前体的氨基酸序列。它包含 267 个氨基酸，包括 29 个氨基酸的可能前导序列。

弗莱彻等人（1987）从人胰腺 cDNA 文库中克隆了编码弹性蛋白酶-2 的 cDNA。描述了与 elastase-1（ 130120 ） 和糜蛋白酶（例如，118890 ） 的异同。

川岛等人（1987）从人胰腺 cDNA 文库中分离出 cDNA，表明至少有 2 种弹性蛋白酶 II 信息在胰腺中表达。2 种人弹性蛋白酶 II 已被指定为 IIA 和 IIB。这两类弹性蛋白酶 II 的氨基酸序列之间有 90% 的总体同源性，它是作为 269 个氨基酸的前酶原合成的。

辛哈等人（1987）确定了人类中性粒细胞弹性蛋白酶的完整氨基酸序列。该蛋白质由 218 个氨基酸残基组成，包含 2 个天冬酰胺连接的碳水化合物侧链，并通过 2 个二硫键连接在一起。与猪胰弹性蛋白酶仅有中等同源性（43%）。冈野等人（1987）表明人中性粒细胞弹性蛋白酶的 218 个氨基酸序列与髓质素的序列相同。

▼ 基因功能

贝拉瓦吉等人（2000）确定了中性粒细胞弹性蛋白酶介导的杀死大肠杆菌的机制。他们发现中性粒细胞弹性蛋白酶降解了位于革兰氏阴性菌表面的外膜蛋白 A（OmpA）。

温劳赫等人（2002）将人类中性粒细胞弹性蛋白酶鉴定为一种关键的宿主防御蛋白，可防止志贺氏菌从中性粒细胞的吞噬泡中逃逸。中性粒细胞弹性蛋白酶降解志贺氏菌毒力因子的浓度比降解其他细菌蛋白质所需的浓度低 1,000 倍。在中性粒细胞弹性蛋白酶在药理学或遗传学上失活的中性粒细胞中，志贺氏菌从吞噬体中逃脱，增加了细菌的存活率。中性粒细胞弹性蛋白酶还优先裂解沙门氏菌和耶尔森氏菌的毒力因子。温劳赫等人（2002）得出的结论是，他们的发现将中性粒细胞弹性蛋白酶确定为第一个针对细菌毒力蛋白的中性粒细胞因子。

缺乏分泌性白细胞蛋白酶抑制剂（SLPI; 107285 ） 的小鼠白细胞弹性蛋白酶活性增加，由于转化生长因子-β（ 190180 ） 的活性增强，可能还有其他机制（ Ashcroft 等，2000 ） ，导致伤口愈合受损。上皮蛋白原（PEPI; 138945 ），也称为颗粒蛋白原，是一种上皮生长因子，可在体内转化为上皮蛋白（EPI）。朱等人（2002）发现 PEPI 和 EPIs 发挥相反的活动。EPI 抑制上皮细胞的生长，但诱导它们分泌中性粒细胞引诱剂白细胞介素 8（IL8；146930 ），而 PEPI 阻止肿瘤坏死因子（TNF；191160） 对中性粒细胞的激活），防止释放氧化剂和蛋白酶。SLPI 和 PEPI 形成复合物，阻止弹性蛋白酶将 PEPI 转化为 EPI。提供 PEPI 纠正了 Slpi 缺失小鼠的伤口愈合缺陷。作者得出结论，SLPI/弹性蛋白酶通过 PEPI/EPI 起作用，在先天免疫和伤口愈合之间的界面上操作开关。

融合蛋白 PML（ 102578 ）-RARA（ 180240 ） 由与急性早幼粒细胞白血病（APL; 612376 ）相关的 t（15;17）（q22;q11.2） 易位产生，在早期表达时启动 APL转基因小鼠的骨髓区室。莱恩和莱伊（2003）发现 PML-RARA 在人骨髓细胞系中被中性丝氨酸蛋白酶在几个位置切割；纯化表明蛋白酶为ELA2。免疫荧光定位研究表明 PML-RARA 的裂解一定发生在细胞内，也许在细胞核内。在 Ela2 缺陷小鼠中评估了 ELA2 对 APL 发育的功能重要性。在缺乏 Ela2 的情况下，超过 90% 的骨髓 PML-RARA 切割活性丧失，并且 Ela2 缺陷动物，但组织蛋白酶 G（CTSG；116830）缺陷动物不受 APL 发展的保护。作者确定原代小鼠和人类 APL 细胞也含有 ELA2 依赖性 PML-RARA 切割活性。莱恩和莱伊（2003） 得出的结论是，由于 ELA2 在早幼粒细胞中最多产生，它可能通过促进 PML-RARA 的致白血病潜能在 APL 发病机制中发挥作用。

在转染的 NIH3T3 小鼠成纤维细胞中使用报告基因检测，Salipante 等人（2009）发现核 ELA2 增强了 GFI1（ 600871 ） 的转录抑制。ELA2 不能孤立地作为转录阻遏物起作用，并且与 GFI1 的共同抑制不需要具有蛋白水解活性的 ELA2。

使用 LSL-Kras-G12D（ 191170.0005 ） 小鼠肺腺癌模型（ 211980 ），Houghton 等人（2010）发现，与 Elane +/+ 小鼠相比，同样是 Elane -/- 的突变小鼠的肿瘤负荷显着降低。所有 LSL-Kras/Elane +/+ 小鼠都死亡，而 Elane -/- 小鼠在研究期间没有死亡。对人和小鼠腺癌细胞的体外研究表明，中性粒细胞弹性蛋白酶通过进入肿瘤细胞内的内体区室，在生理水平上直接诱导肿瘤细胞增殖，在那里它降解胰岛素受体底物 1（IRS1; 147545 ）。IRS1 的降解与 PI3K（参见171834）和有效的丝裂原 PDGFR之间的相互作用增加有关（173410 ），使 PI3K 轴偏向肿瘤细胞增殖。研究结果表明 IRS1 是恶性细胞内 PI3K 的关键调节因子。

Duan 等人使用酵母 2-杂交分析、体外下拉分析和体内免疫沉淀实验（2004）证明人类 NOTCH2NLA（ 618023 ） 与含有加工过的 N 末端和完整 C 末端的 NE 相互作用。这种相互作用是由 NE 的 C 末端和 NOTCH2NLA 的 C 末端 24 个氨基酸（C24） 结构域介导的。在体外和体内，NE 在其 EGF 重复序列中蛋白水解地裂解 NOTCH2NLA，NOTCH2NLA 的 C24 结构域似乎提供了对 NE 蛋白酶活性的抗性。体外分析表明，NOTCH2NLA 抑制了 Notch 蛋白的转录活性。引起疾病的 NE 突变体破坏了 NE 与 NOTCH2NLA 的相互作用，损害了 NOTCH2NLA 和 NOTCH2 的蛋白水解（ 600275），并干扰了 NOTCH2 信令。

在人类免疫缺陷病毒-1 感染中的作用

布里斯托等人（1995）发现人类而非鼠类上皮和白细胞弹性蛋白酶结合人类免疫缺陷病毒（HIV）-1 gp160 的融合域，并与代表 HIV-1 融合域的五肽相互作用。HIV-1 的传染性在病毒与细胞的最初接触期间而非之后被阻断。布里斯托等人（1995）提出存在于 T 细胞膜上的弹性蛋白酶参与宿主细胞对感染的容许性。

Bristow（2001）发现 HIV 感染性降低与 HLE 在单核细胞而非淋巴细胞上的细胞表面表达降低显着相关。α-1-抗胰蛋白酶（AAT; 107400 ）（也称为蛋白酶抑制剂（PI））水平降低与细胞表面 HLE 表达增加和 HIV 感染性增加相关。

布里斯托等人（2001）表明，降低的 HIV 病毒载量与降低的循环 PI 相关。此外，无症状患者表现出活性 PI 水平不足。布里斯托等人（2001）指出，PI 水平不足会导致退行性肺病，并建议预防 PI 缺乏可以预防 HIV 相关的病理生理学。

Bristow 等人使用单核细胞系的亚克隆（2003）表明 HLE 定位于 HIV-1 许可克隆的细胞表面，但不是颗粒，以及 HIV-1 非许可克隆的颗粒，但不是细胞表面。用脂多糖和 LBP（ 151990 ）刺激非许可克隆，然后用外源性 PI 刺激细胞表面 HLE 表达，导致对 HIV 感染的易感性。PI 似乎促进 HIV 辅助受体与表面 HLE 共定位，从而允许 HIV 感染。

▼ 基因结构

齐默等人（1992）证明编码天青素（NAZC; 162815 ）、蛋白酶-3（PRTN3; 177020 ） 和中性粒细胞弹性蛋白酶的基因各有 5 个外显子。在中性粒细胞分化过程中，所有 3 个基因都协调表达，并且它们的蛋白质产物以高水平包装成天蓝色颗粒。贝拉瓦吉等人（1997）证明人 ELA2 的鼠类同源物也包含 5 个外显子。

▼ 测绘

齐默等人（1992）表明 NAZC、PRTN3 和 ELA2 基因位于染色体 19pter 上大约 50-kb 的簇内。

通过使用差异标记探针进行荧光原位杂交的间期研究，Pilat 等人（1994）证明 ELA2 与天青素、蛋白酶-3 和颗粒酶 M（ 600311 ）位于 19p13.3 上的基因簇中。

通过种间回交分析，Belaaouaj 等人（1997）将小鼠 Ela2 基因定位到 10 号染色体。

▼ 分子遗传学

循环性中性粒细胞减少症（ 162800 ），也称为循环性造血，是一种常染色体显性遗传疾病，其中骨髓的血细胞生成以 21 天为周期振荡。循环中性粒细胞在几乎正常的数量和零之间变化。在中性粒细胞减少的间隔期间，受影响的个体有机会感染的风险。单核细胞、血小板、淋巴细胞和网织红细胞也以相同的频率循环。霍维茨等人（1999）使用全基因组筛选和定位克隆将基因座对应到 19p13.3。他们在 13 个家族中的 13 个家族中鉴定了 ELA2 基因中的 7 个不同的单碱基对替换，每个都具有独特的单倍型，以及一个散发病例中的新突变（例如，130130.0001 - 130130.0005）。中性粒细胞弹性蛋白酶是 α-1-抗胰蛋白酶（AAT; 107400 ）蛋白酶抑制的靶标，它的无对抗释放会破坏炎症部位的组织。霍维茨等人（1999）假设中性粒细胞弹性蛋白酶和丝氨酸蛋白酶抑制剂或其他底物之间的扰动相互作用可能调节控制造血时钟样时间的机制。

在 ELA2 基因突变被确定为常染色体显性循环中性粒细胞减少症的基础后，Dale 等人（2000）假设先天性中性粒细胞减少症（ 202700 ） 也是由于该基因的突变。在周期性中性粒细胞减少症中，突变似乎聚集在分子的活性位点附近，而相反的一面主要受先天性中性粒细胞减少症中发现的突变的影响。他们的研究表明，25 名先天性中性粒细胞减少症患者中有 22 名具有 18 种不同的杂合突变。所有 4 名患者患有周期性中性粒细胞减少症，3 名患者均未患有Shwachman -Diamond 综合征（ 260400） 有 ELA2 基因的突变。在先天性中性粒细胞减少症患者中，在有 2 个或更多受影响成员的家庭中发现了 5 种不同的突变。3 例父女对、1 对母子和 1 名母亲与 2 名不同父亲的受影响儿子表明常染色体显性遗传。

因为所有与严重先天性中性粒细胞减少症相关的 ELA2 基因突变都是杂合的，Ancliff 等人（2001）进行了一项研究，以确定 ELA2 的突变是否可以解释经典常染色体隐性重度先天性中性粒细胞减少症（Kostmann 病；610738）的疾病表型），以及散发和常染色体显性类型。他们使用直接自动测序研究了 18 名患者的 ELA2 的所有 5 个外显子及其侧翼内含子（3 名常染色体隐性遗传，5 名常染色体显性遗传，来自 3 个家族，10 名散发性）。在常染色体隐性家族中未发现突变。在 3 个常染色体显性家族中的 1 个中发现了点突变，在 10 名散发型患者中的 8 名中发现了碱基替换，尽管 8 名中的 1 名显示具有低频多态性。这些结果表明 ELA2 的突变不是经典常染色体隐性科斯特曼病的原因，但为 ELA2 在严重先天性中性粒细胞减少症的常染色体显性形式中的作用提供了进一步的证据。

安克利夫等人（2002）描述了一个患者的健康父亲的案例，他的女儿的 cys42-to-arg ELA2 突变被证明是嵌合体（ 130130.0009 ）。半定量 PCR 显示大约一半的 T 细胞携带突变，而中性粒细胞的这一比例不到 10%。从外周血生长的单个造血集落对于突变是杂合的或者是纯合的野生型。结果表明，含有突变的前体在骨髓生成过程中选择性丢失或无法发育成中性粒细胞。安克利夫等人（2002）表示这是首次在体内证实人类弹性蛋白酶突变的致病性。父亲中性粒细胞计数正常表明突变的弹性蛋白酶没有旁分泌作用。

Thusberg 和 Vihinen（2006）报告了对 ELA2 基因中 32 种不同致病性错义突变的详细生物信息学分析。作者使用 31 种不同的分析方法，发现不同的突变对蛋白质结构和功能产生了不同的有害影响，包括静电表面电位的变化、接触和稳定性以及聚集等变化。没有明显的基因型/表型相关性来解释周期性与先天性中性粒细胞减少症的表型表达。

萨利潘特等人（2007） 分别报道了 2 名不相关的循环性中性粒细胞减少症和严重的先天性中性粒细胞减少症患者，他们每个人在 ELA2 基因中都有 2 个顺式新突变（参见，例如，130130.0010）。在这两名患者中，这 2 个突变是父系衍生的，很可能是在精子发生过程中出现的。功能表达研究表明蛋白水解活性降低、未折叠蛋白反应诱导的证据以及与蛋白质误配一致的亚细胞定位受到干扰。

石川等人（2008）在 18 名患有严重先天性中性粒细胞减少症的日本患者中的 11 名（61%） 中发现了 ELA2 基因的杂合突变。五（28％）患者SCN3（610738）由于HAX1基因（突变605998）。

▼ 基因型/表型相关性

格林达等人（2007）证明了未折叠蛋白反应（UPR） 和细胞凋亡的显着激活，这些细胞来源于 SCN1 患者的细胞和特异性转染 SCN1 相关 ELA2 突变的人粒细胞前体，包括 V72M（ 130130.0007 ）、P110L（ 130130.0006 ）， G185R（ 130130.0011 ）。通过增加 XBP1（ 194355 ） 和 HSPA5（ 138120 ） 的表达来评估 UPR 反应。观察到与循环中性粒细胞减少症相关的 R191Q（ 130130.0001） 突变。没有证据表明细胞内的蛋白质错误转移。研究结果表明，ELA2 突变诱导的 UPR 激活和细胞凋亡的程度与表型严重程度相关。格林达等人（2007）得出结论，ELA2 相关疾病是由错误折叠的突变蛋白的积累、UPR 的激活和细胞凋亡引起的，这与毒性显性负细胞内在效应一致。

罗森伯格等（2007）报道，在 15 年的随访中，4 名 G185R 突变的 SCN1 患者中有 2 名发展为骨髓增生异常综合征/急性髓系白血病（MDS/AML），而 7 名 P110L 突变患者或 5 名 S97L 患者均未发生（ 130130.0008 ） 突变已发展为 MDS/AML。

Germeshausen 等（2013）在 395 名先天性中性粒细胞减少症患者中的 162 名（41%） 中发现了 116 种不同的 ELANE 突变，在 92 名周期性中性粒细胞减少症患者中的 51 名（55%） 中发现了 26 种突变，包括 69 种新突变。突变遍布整个基因序列。预计周期性中性粒细胞减少相关突变比先天性中性粒细胞减少相关突变更良性，但突变严重程度在很大程度上重叠。获得性 CSF3R 的频率（ 138971） 突变、恶性转化和造血干细胞移植的需要在具有 ELANE 突变的先天性中性粒细胞减少患者中显着高于 ELANE 突变阴性患者。无论突变状态如何，所有患者的中性粒细胞中的细胞弹性蛋白酶活性均降低。在先天性中性粒细胞减少症中，与野生型 ELANE 患者相比，ELANE 突变患者的酶活性显着降低。尽管突变谱存在差异，但突变的类型或定位仅部分决定了临床表型。因此，没有明显的基因型/表型相关性。该报告还指出，特定的 ELANE 突变对白血病发生的预测价值有限；

▼ 动物模型

大疱性类天疱疮（BP） 是一种自身免疫性皮肤病，其特征在于表皮下水疱和针对 2 种半桥粒相关蛋白 BP180（COL17A1；113811）和 BP240（BPAG1；113810）的自身抗体。BP 的免疫病理学特征可以通过抗 BP180 抗体的被动转移在小鼠中重现。该动物模型中的病变形成取决于补体激活和中性粒细胞募集。刘等人（2000）研究了中性粒细胞弹性蛋白酶在实验性 BP 中抗体诱导的水疱形成中的作用。在注射抗 BP180 IgG 的小鼠的损伤皮肤和水疱液的提取物中检测到异常高水平的酪蛋白溶解活性，与 NE 一致。在 NE-null（NE -/-） 突变小鼠中，致病性抗 BP180 IgG 未能诱导表皮下起泡。给予 NE 抑制剂的野生型小鼠，而不是给予组织蛋白酶 G/糜蛋白酶抑制剂的小鼠，对抗 BP180 抗体的致病活性具有抗性。用 NE 培养小鼠皮肤诱导 BP 样表皮-真皮脱离。最后，刘等人（2000）表明 NE 在体外和体内切割 BP180。这些结果表明 NE 直接与实验性 BP 模型中抗 BP180 抗体诱导的真皮-表皮裂解有关。

Reeves 等人使用缺乏 Ctsg 和/或 Ela2 的小鼠（2002）证实了最初由Tkalcevic 等人生成的数据（2000）和Belaaouaj 等人（1998） Ctsg -/- 小鼠抵抗念珠菌但不抵抗葡萄球菌感染，而在 Ela2 -/- 小鼠中则相反。这两种生物体在双基因敲除小鼠中的毒性更强。尽管表现出正常的吞噬作用、脱粒作用、氧化酶活性、超氧化物产生和髓过氧化物酶（MPO；606989 ） 活性，但从这些小鼠中纯化的中性粒细胞在体外反映了这些结果。里夫斯等人（2002）假设活性氧（ROS） 和蛋白酶共同作用，因为两者的缺陷都会导致杀灭效率的可比降低。他们确定，活化后吞噬液泡中的条件会引起大量 ROS 的流入，并通过以 pH 依赖性方式穿过膜的 K+ 离子激增进行补偿。由此产生的离子强度升高会导致阳离子颗粒蛋白（包括 Ctsg 和 Ela2）从颗粒内的高电荷阴离子硫酸化蛋白聚糖基质中释放出来。里夫斯等人（2002）得出的结论是，必须限制液泡的体积才能产生必要的高渗性。他们提出，微生物产物对细胞骨架网络完整性的破坏可以通过抑制颗粒蛋白的活化来提供一种毒力机制。

本森等人（2003）指出，已经确定了 20 多种不同的嗜中性粒细胞弹性蛋白酶突变，但它们的后果难以捉摸，因为它们对酶活性没有一致的影响（ Li and Horwitz, 2001 ）。常染色体隐性遗传病犬循环造血（Lothrop 等人，1987 年），也称为灰牧羊犬综合征，不是由中性粒细胞弹性蛋白酶突变引起的。本森等人（2003）表明编码狗接头蛋白复合物 3（AP3） β 亚基（AP3B1; 603401 ） 的基因发生纯合突变），将跨膜货物蛋白的跨高尔基体输出引导至溶酶体，导致犬循环造血。中性粒细胞弹性蛋白酶的 C 端加工暴露了一个 AP3 相互作用信号，负责将中性粒细胞弹性蛋白酶从膜转运到颗粒。中性粒细胞弹性蛋白酶或 AP3 的破坏会扰乱中性粒细胞弹性蛋白酶的细胞内转移。导致人类循环造血的大多数 ELA2 突变阻止中性粒细胞弹性蛋白酶的膜定位，而导致严重先天性中性粒细胞减少症（SCN） 的 ELA2 中的大多数突变导致排他性膜定位。

▼ 历史

白细胞分泌的弹性蛋白酶是一种丝氨酸蛋白酶，可被 α-1-蛋白酶抑制剂（ 107400 ）抑制，而巨噬细胞分泌的弹性蛋白酶（MMP12；601046 ） 是一种金属蛋白酶，不能被 α-1-蛋白酶抑制剂抑制（ Rosenbloom, 198 ）。

▼ 等位基因变体（ 11 个选定的例子）：

.0001 周期性中性粒细胞减少症
ELANE, ARG191GLN
在 13 个患有周期性中性粒细胞减少症的家庭中的 3 个（ 162800 ） 中，Horwitz 等人（1999）证明了 ELA2 基因在密码子 191 的第二个位置（从前信号肽被切割后的第一个残基编号）处的 G 到 A 转换，导致 arg191 到 gln 氨基酸取代。

.0002 周期性中性粒细胞减少症
ELANE, LEU177PHE
在 13 个患有周期性中性粒细胞减少症的家庭中的 2 个（ 162800 ） 中，Horwitz 等人（1999）在密码子 177 的摆动位置发现 ELA2 基因中的 G 到 T 颠换，导致用苯丙氨酸替换正常亮氨酸。

.0003 周期性中性粒细胞减少症
ELANE, ALA32VAL
在 1 个家庭中，Horwitz 等人（1999）证明循环中性粒细胞减少症（ 162800 ） 是由于 ELA2 基因中的 C 到 T 转换导致 ala32 到 val 氨基酸取代。

.0004 周期性中性粒细胞减少症
伊莲，IVS4DS，GA，+1
Horwitz 等人在 13 个家族中的 2 个家族中和一个散发性新突变病例中出现周期性中性粒细胞减少症（ 162800 ）（1999）发现了 ELA2 基因内含子 4 的剪接供体突变，即不变的鸟嘌呤转变为 +1 位的腺嘌呤。父母没有受到影响，也没有携带突变，亲子关系得到确认。

.0005 周期性中性粒细胞减少症
伊莲，IVS4DS，GA，+5
在 3 个患有周期性中性粒细胞减少症的家庭（ 162800 ） 中，Horwitz 等人（1999）注意到在 ELA2 基因的内含子 4 的 +5 位置发生了 G 到 A 的转变，其中 84% 的病例中存在鸟嘌呤。

.0006 中性粒细胞减少症，严重先天性，1，常染色体显性
伊莲，PRO110LEU
在 4 名不相关的先天性中性粒细胞减少症患者（SCN1; 202700 ） 中，Dale 等人（2000）发现基因组 DNA 中 15862C-T 转换的杂合性导致 pro110 到 leu（P110L） 氨基酸取代。其中一个家庭的母亲受累，两个儿子受累，父亲不同，支持常染色体显性遗传。另一个有 P110L 突变的家庭有一对受影响的母子；另一个家庭有一个受影响的父亲和女儿。

罗森伯格等（2007）在 82 名与 SCN1 无关的患者中的 7 名中发现了 P110L 突变。在 15 年的随访中，没有患者发生 MDS/AML。

.0007 中性粒细胞减少症，严重的先天性，1，常染色体显性
伊莱恩，VAL72MET
在 2 个不相关的家庭中，Dale 等人（2000）发现先天性中性粒细胞减少症（SCN1; 202700 ） 患者是 ELA2 基因外显子 3 中相同的 34371G-A 取代的杂合子，导致 val72-to-met（V72M） 突变。其中 1 个家庭的父亲和女儿受到影响。

.0008 中性粒细胞减少症，严重先天性，1，常染色体显性
埃琳，SER97LEU
安克利夫等人（2001）评论了具有相同 ELA2 突变的患者的表型变异。他们报告了 2 名患者在 ELA2 基因的外显子 4 的核苷酸 4495 处发生 C 到 T 转换，导致 ser97 到 leu（S97L） 取代。其中一名患者在报告时年龄为 5 ，患有严重的中性粒细胞减少症（SCN1; 202700） 并继续接受 GCSF 治疗，只有适度的反应。另一名患者在报告时 13 ，患有严重的中性粒细胞减少症和反复感染，直到他在 4 岁时开始使用 GCSF。他反应良好，只需要很小的维持剂量。GCSF 在他 8 岁时停产；他没有严重感染，中性粒细胞计数约为 0.5 x 10（9）/L。作者表示，这种差异可能反映了其他遗传修饰因素的影响。

罗森伯格等（2007）在 82 名与 SCN1 无关的患者中，有 5 名发现了 S97L 突变。在 15 年的随访中，没有患者发生 MDS/AML。

.0009 中性粒细胞减少症，严重的先天性，1，常染色体显性
伊莱恩，CYS42ARG
在患有严重先天性中性粒细胞减少症的儿童（SCN1; 202700 ） 中，Ancliff 等人（2001）确定了 ELA2 基因中 1929T-C 突变的杂合性，导致 cys42 到 arg（C42R） 取代。他们在她健康的父亲身上发现了突变的镶嵌现象。父亲的大约一半 T 细胞携带了这种突变，而中性粒细胞的这一比例不到 10%。

.0010 中性粒细胞减少症，严重的先天性，1，常染色体显性
ELANE、VAL69LEU 和 VAL72LEU
在患有严重先天性中性粒细胞减少症（SCN1; 202700 ）的患者中，Salipante 等人（2007）在父本等位基因上以顺式在 ELA2 基因中鉴定了 2 个 de novo 突变。父亲没有受到影响，突变很可能发生在精子发生过程中。外显子 3 中相距 9 个核苷酸的突变导致 val69 到 leu（V69L） 和 val72 到 leu（V72L） 取代。功能表达研究表明，每个突变本身都使蛋白水解酶活性降低了略低于一半，但共同显示出一种累加效应，剩余的酶活性最小。核定位研究表明，V72L 突变体分布在细胞质中，而 V69L 突变体在细胞表面积累。这 2 种突变共同产生了在细胞质和细胞表面都有适度数量的折衷，以及在细胞核中的一些表达。萨利潘特等人（2007）得出的结论是突变导致亚细胞蛋白质转移受到干扰。还有一些证据表明未折叠蛋白反应的诱导。

.0011 中性粒细胞减少症，严重先天性，1，常染色体显性
伊莲，GLY185ARG
在患有严重先天性中性粒细胞减少症（SCN1; 202700 ） 的患者中，Dale 等人（2000）和Bellanne-Chantelot 等人（2004）在 ELA2 基因的外显子 5 中发现了一个杂合的 4924G-A 转换，导致 gly185 到 arg（G185R） 取代。

罗森伯格等（2007）在 82 名与 SCN1 无关的患者中的 4 名中发现了 G185R 突变。G185R 突变患者的病程特别严重，2 人分别在 10 年和 15 年发展为 MDS/AML。