牙周型EHLERS-DANLOS 综合征 1
有证据表明 Ehlers-Danlos 综合征牙周病 1 型(EDSPD1) 是由染色体 12p13 上的 C1R 基因( 613785 )杂合突变引起的。
▼ 说明
Ehlers-Danlos 综合征(EDS) 是一组临床和遗传异质性结缔组织疾病,其定义为关节松弛和皮肤改变,包括过度伸展、萎缩性瘢痕和瘀伤。牙周 EDS(EDSPD;以前称为“EDS VIII”)是 EDS 的一种特定亚型,具有常染色体显性遗传,其特征是 EDS 表型与严重的牙周炎症相结合。在儿童时期,EDSPD 中的牙周炎症的特征是对轻度牙菌斑积累的广泛牙龈炎。在青少年时期,早发性牙周炎会导致牙齿附着物的炎症破坏和牙齿过早脱落。其他临床特征包括胫前色素沉着过度、老年痴呆症、皮肤和牙龈脆弱、疤痕、全身和/或远端关节过度活动、和与创伤不成比例的瘀伤。也有危及生命的并发症的报告,如动脉或胃肠道破裂(总结来自Kapferer-Seebacher 等人,2016 年)。
Ehlers-Danlos 综合征的遗传异质性,牙周类型
Ehlers-Danlos 综合征 2 型牙周病(EDSPD2; 617174 ) 是由染色体 12p13 上的 C1S基因( 120580 )突变引起的。
评论
Kapferer-Seebacher 等人(2016)列出了 93 名具有 C1R 或 C1S 基因突变的 EDSPD 患者(分别为 77 和 16 名患者)的临床特征,并观察到最普遍的特征包括早发性牙周炎、牙龈退缩和牙龈薄和/或没有附着牙龈. 大多数患者存在容易瘀伤,胫前色素沉着过度、皮肤脆弱和皮肤轻度弹性。大约一半的患者表现出萎缩性疤痕或广泛的疤痕和/或突出的脉管系统。关节过度活动不是一个一致的发现,如果存在是轻微的,通常仅限于小关节。其他可变特征包括反复感染、关节痛、扁平足、马凡氏面部特征、脊柱侧弯、骨关节炎和疝气。少数患者有关节脱位;4个家庭发生动脉瘤,1个家庭发生自身免疫性疾病。癌症似乎在 C1S 突变患者中更为普遍。
▼ 命名法
贝顿等人(1998)报告了修订后的 Ehlers-Danlos 综合征分类,指定为 Villefranche 分类。每种类型都定义了主要和次要诊断标准,并在可能的情况下用实验室检查结果进行补充。六种主要的描述类型被用罗马指趾编号的早期类型取代:经典型(EDS I 和 II)、过度活动型(EDS III)、血管型(EDS IV)、脊柱后凸型(EDS VI)、关节松弛型(EDS VIIA 和VIIB) 和皮肤分离型(EDS VIIC)。列出了其他六种形式,其中一种是牙周炎类型(EDS VIII)。
▼ 临床特点
McKusick(1972)报道了一个家庭,其中受影响的成员表现出类似于糖尿病脂质坏死病的皮肤损伤,与牙周病相关,导致牙齿过早脱落。皮损由胫前对称斑块组成,长约 5 英寸,被羊皮纸覆盖,被血色素变色。外观类似于 Ehlers-Danlos 综合征。膝盖上有小的“香烟纸疤痕”。不存在关节松动、一般易擦伤和皮肤脆弱性。此外,尽管皮肤病变的组织学表明糖尿病脂质坏死病,但在该家族的任何成员中都没有发现糖尿病的证据。除了先证者外,她的父亲、几位叔叔阿姨和一个堂兄也受到了影响。
斯图尔特等人(1977)描述了这种综合征的一个案例。父亲和一个同父异母的兄弟也受到了影响。祖父母可能受到了影响。先证者有一些马凡氏表现:蜘蛛状、高大的身材和“瘦”。存在脆弱的皮肤、松散的关节和香烟纸疤痕。牙齿问题包括广泛的牙周破坏,即牙齿周围的牙槽骨丢失导致牙齿过早脱落,以及牙结石形成的倾向。
Linch 和 Acton(1979)报道了一名患有这种疾病的 10 岁黑人女孩,她的牙槽骨丢失最初导致诊断为青少年破坏性牙周炎。Nelson 和 King(1981)报告了 3 代中有 5 人患有这种疾病。在这个家庭中,一名 19 岁的女性从 13 岁开始患有牙周病。她 18 岁的姐姐有 EDS 的其他特征,但没有牙周炎。他们的祖母患有进行性牙周炎,伴随着松动和恒牙脱落,到 20 岁时变得无牙。
Lapiere 和 Nusgens(1981)在他们的 12 岁患有 EDS VIII 型和严重牙周炎的患者中发现了 III 型胶原蛋白可能存在缺陷,他们认为这表明其分泌受损。齐普拉斯等人(1986)描述了一个具有 IV 型 EDS( 130050 )的家族,其具有III 型胶原蛋白的分泌缺陷;假体在 21 岁时显示牙槽骨丢失。拜尔斯等人(1983)建议牙周病也可能是 EDS IV 型的特征,只有生化研究才能区分 IV 型和 VIII 型。比塞克等人(1991)描述了一个父亲和儿子患有 EDS VIII 型的家庭。一些临床特征给他们留下了深刻的印象,因为它们暗示着过早衰老。事实上,父亲曾被认为患有 Werner 综合征( 277700 )。由于严重的牙周病,他在 16 岁时变得无牙。父亲腹壁多条皮纹,17 岁儿子大腿皮纹。儿子的牙齿松动,牙龈红斑。
霍夫曼等人(1991)描述了一名患有 EDS VIII 型的患者,其中对 I 型胶原蛋白的免疫力似乎是造成不寻常特征的原因:顽固性血管炎和吸收性骨溶解。该女性患者出生时右髋脱臼。到 10 岁时,她的恒牙过早松动,需要牙板。在 13 岁时开始月经后的几个月内,她出现了全身持续性荨麻疹,活检显示为小血管炎。在 6 个月内,出现对称性多关节痛,影响大小关节。皮肤表现有所进展;事实上,他们从来没有完全解决。侵蚀性关节炎和骨质溶解发生在手、脚趾和颞下颌关节。皮肤弹性的丧失会产生明显的皱纹、皱纹和松弛。在接下来的 10 年里,她出现了进行性主动脉和二尖瓣反流以及可能的二尖瓣狭窄。除了患者的母亲因风湿性心脏病接受二尖瓣置换术外,在该家庭中没有发现结缔组织疾病的证据。胶原分析确定了 I 型胶原的形态和物理异常。患者的 T 淋巴细胞可以在体外用 I 型胶原增殖,并产生结合该蛋白质的 60-kD 淋巴因子。戴因等人(1993)将一名 9 岁女孩的 Ehlers-Danlos 综合征归类为 VIII 型,因为存在牙周炎和恒牙过早脱落的家族史。未发现 I 型和 II 型胶原蛋白的合成或分泌或 III 型前胶原氨基末端前肽的血清水平发生变化,形态学研究仅显示非特异性变化。在勘误中,Dyne 等人(1993)指出,总结应该如下:“I 型和 III 型胶原蛋白的合成或分泌没有改变……”
拉赫曼等人(2003)报道了一个大型瑞典血统,其中 5 代以上的 17 个个体患有 EDS VIII。受影响个体的主要牙齿特征是过早的牙周炎症和牙龈退缩,通常在儿童时期就可以检测到,在整个青春期和成年早期进展迅速。在 1950 年之前出生的个体中,成人牙列的完全丧失通常发生在第三个十年末。选定家庭成员的牙科 X 射线显示牙周支持组织逐渐丧失和骨组织丧失。受影响的个体表现出 EDS 的典型特征,全身关节松弛,萎缩的皮肤变薄(尤其是手和脚的背部),以及局限的含铁血黄素沉着的胫前斑块,这些斑块可能增厚或萎缩。受影响的人身材高大,
赖因斯坦等人(2011)研究了 4 代患有 EDS VIII 的亲属,其中 12 名受影响的个体有关节过度活动、正常的疤痕形成但最终疤痕萎缩,以及严重的牙周病和龋齿和感染。受影响个体的发病年龄和症状严重程度各不相同,这证实了这种 EDS 亚型的家族内变异性。另外四名家庭成员的临床表现表明存在结缔组织疾病,例如脐疝、皮肤质地柔软和不同程度的关节过度活动;由于他们年轻且其他症状很少,主要是牙齿,因此无法确定明确的身份。
赖因斯坦等人(2012)描述了一名受 EDS VIII 影响的妇女、她的母亲和她的外祖母。这 3 人分别在 20、35 和 37 岁时都无牙,并且都有涉及背部、膝盖、臀部和手指关节的慢性疼痛。此外,先证者和她的母亲骨密度扫描显示患有骨质疏松症;作者指出,他们还展示了之前在 EDS 和牙周受累患者中观察到的具有窄根和突出尖端的长鼻子。患者报告了相当多的儿童关节过度活动,但进行性僵硬使其在检查时不太明显。先证者还报告说容易瘀伤,但伤口愈合正常,疤痕形成正常。先证者在 37 岁时的放射学评估显示中度脊柱侧弯,赖因斯坦等人(2012)得出结论,EDS VIII 可能与早发性退行性关节病和骨密度降低有关。
赖因斯坦等人(2013)报告了 EDS VIII 的 4 代家庭。先证者是一名 7 岁女孩,她在 3 岁时首次发现牙龈疾病,并且胫骨容易瘀伤,偶尔会流鼻血。5 岁时的检查显示小腿有轻微瘀伤,轻度关节过度活动,皮肤质地正常,疤痕正常。牙科检查显示严重的全身性牙龈水肿和红斑与大量细菌生物膜积聚有关,一些乳牙和恒牙出现牙龈退缩。牙龈组织质量差,牙龈附着极少和角化,可见的毛细血管证实了其薄的性质。她的父亲在青春期因胫骨瘀伤而使胫前疤痕变色,并且有牙龈退缩和牙周病史,到 39 岁时失去了 6 颗恒牙。他没有脱位史或其他关节症状,检查显示没有关节过度活动,皮肤正常,疤痕。胫前皮肤的电子显微镜显示胶原蛋白含量减少,胶原纤维直径异常变化,一些异常形状的纤维表明胶原蛋白组装错误。先证者已故的祖父也同样受到影响,42 岁时戴上了全口假牙;他有严重的胫骨瘀伤,但没有关节疼痛、松弛或脱臼。先证者 86 岁的曾祖父在他十几岁的时候开始掉牙;他从来没有小腿瘀伤或关节问题,并且有正常的疤痕。胫前皮肤的电子显微镜显示胶原蛋白含量减少,胶原纤维直径异常变化,一些异常形状的纤维表明胶原蛋白组装错误。先证者已故的祖父也同样受到影响,42 岁时戴上了全口假牙;他有严重的胫骨瘀伤,但没有关节疼痛、松弛或脱臼。先证者 86 岁的曾祖父在他十几岁的时候开始掉牙;他从来没有小腿瘀伤或关节问题,并且有正常的疤痕。胫前皮肤的电子显微镜显示胶原蛋白含量减少,胶原纤维直径异常变化,一些异常形状的纤维表明胶原蛋白组装错误。先证者已故的祖父也同样受到影响,42 岁时戴上了全口假牙;他有严重的胫骨瘀伤,但没有关节疼痛、松弛或脱臼。先证者 86 岁的曾祖父在他十几岁的时候开始掉牙;他从来没有小腿瘀伤或关节问题,并且有正常的疤痕。86 岁的曾祖父在他十几岁的时候就开始掉牙;他从来没有小腿瘀伤或关节问题,并且有正常的疤痕。赖因斯坦等人(2013)得出结论,EDS VIII 在临床上是可变的,即使是缺乏相关皮肤和关节表现的病例也可能显示出胶原解体的微观证据。他们回顾了之前的报告并建议,即使几乎没有其他临床基础来考虑结缔组织疾病,也应考虑对具有显性家族形式的早发性牙周病和牙齿脱落的患者进行诊断。
西克拉等人(2014)描述了一名被诊断为 EDS VIII 的 42 岁女性,她在大脑中动脉动脉瘤手术后死亡。她最初在 13 岁时接受评估,因为胫骨前部皮肤经常出现瘀伤和脆弱,以及牙龈萎缩和牙槽吸收。由于牙周炎,她在 19 岁时自然脱落或拔除所有牙齿。30 岁时的检查显示皮肤柔软但不过度伸展,胫骨上有明显的色素疤痕,关节轻度过度伸展。由于与 EDS IV( 130050 )的表型重叠,我们对皮肤成纤维细胞胶原蛋白进行了生化和遗传分析,结果显示正常 III 型胶原蛋白(COL3A1; 120180)) 序列和表达式。在 42 岁时,她因左侧大脑中动脉的血泡样动脉瘤而出现蛛网膜下腔出血。盘绕手术不成功,她的动脉瘤继续流血;在第二次手术后,她的神经系统状况仍然很差,应家人的要求取消了护理。西克拉等人(2014)得出结论,EDS VIII 患者可能面临灾难性血管事件的风险。
乔治等人(2016)报道了 2 名不相关的 EDS VIII 患者,他们也表现出喉部病变,导致慢性声音嘶哑。第一名是一名患有早发性牙周炎的 24 岁孟加拉国男子,其检查发现小腿和脚踝广泛的皮肤萎缩和含铁血黄素沉着症,上臂、大腿和胸部的静脉模式很容易看到,以及脸、手和脚。他的声音嘶哑是由于喉部黏膜肥大导致双侧声带沟。第二位患者是一名 33 岁的白人女性,患有早发性牙周病,由于环杓纤维化,面部外观也很不健康,声音嘶哑。她的父亲患有早发性牙周病,她有一个两岁的双胞胎男孩,面部特征相似,皮肤松弛,暗示他们很可能会受到影响。在这两个先证者中,I 型和 III 型胶原蛋白分析正常,COL3A1 测序正常。
▼ 测绘
拉赫曼等人(2003)对来自 5 代具有 EDS VIII 的大型瑞典谱系的 72 个人进行了全基因组搜索,并建立了与染色体 12p13 上 7-cM 间隔的连锁,产生了 5.17 的最大多点对数得分。对患有这种疾病的其他 4 个谱系的分析表明,2 个与 12p13 的连锁一致,2 个可以排除连锁,表明 EDS VIII 型是遗传异质性疾病。拉赫曼等人(2003)指出,染色体 12p13 以前并未与 EDS 或牙周病有关,也不知道它含有任何胶原基因或胶原加工酶。微纤维相关糖蛋白-2 基因突变筛选( 601103)),在最小间隔内,没有显示任何可能的致病突变。
Teare 和 Barrett(2005)以 EDS VIII 为例来说明谱系的参数连锁分析。
异质性
赖因斯坦等人(2011)研究了具有 EDS VIII 的 4 代亲属,并指出初始连锁分析表明该谱系与先前报告的染色体 12p13 区域无关,从而证实了 EDS VIII 型的遗传位点异质性。
▼ 分子遗传学
Kapferer-Seebacher 等人(2016)研究了 19 个不相关的 EDS 牙周型家族,包括Stewart 等人先前报道的家族(1977)、Hartsfield 和 Kousseff(1990)、Rahman 等(2003) , Reinstein 等(2011 年,2012 年,2013 年),Cikla 等(2014)和George 等人(2016)。外显子组测序和靶向测序鉴定了来自 15 个家族的受影响个体的 12p13 染色体上 C1R 基因的杂合变异(参见,例如,613785.0001 - 613785.0007),并且其中 2 个家族在相邻的 C1S 基因中有突变(120580.0003和120580.0004;见 EDSPD2, 617174 )。这些突变与家族中的疾病分离,并在 ExAC、1000 基因组计划、ClinVar 或 dbSNP(2016 年 3 月)数据库中发现。在 71 名患有侵袭性牙周炎但没有 EDS 样特征的患者或 11 名临床诊断为血管性 EDS 的患者中,未发现 C1R 或 C1S 的致病突变。此外,还有2个突变阴性的EDSPD家族(Reinstein et al.( 2011 , 2012 ));Kapferer-Seebacher 等人(2016)指出,这些家庭中的受影响个体表现出牙周炎和 EDS 型结缔组织特征,但没有胫前色素沉着过度。