EHLERS-DANLOS 综合征伴身材矮小和肢体异常

因为 Ehlers-Danlos 综合征 1 型脊柱发育不良（EDSSPD1）是由染色体 5q35 上B4GALT7 基因（ 604327 ）的纯合或复合杂合突变引起的。

▼ 说明

Ehlers-Danlos 综合征 1 型脊柱发育不良的特征是身材矮小、前臂骨骼和肘部发育异常以及四肢弯曲，此外还有 Ehlers-Danlos 综合征的典型特征，包括关节松弛、皮肤过度伸展和伤口愈合不良. 显着的发育迟缓并不是一个一致的特征（郭等人，2013）。

Ehlers-Danlos 综合征，脊柱增生异常类型的遗传异质性

见EDSSPD2（615349），所引起的B3GALT6基因（突变615291），和EDSSPD3（612350），所引起的SLC39A13基因（突变608735）。

▼ 命名法

该综合征的前首选标题/符号是“Ehlers-Danlos 综合征，早衰型，1；EDSP1.' 郭等人（2013）列出了 4 名确诊的 B4GALT7 缺乏症患者的临床特征，并指出早老性面部外观与缺乏症没有密切关联；他们建议从该综合征的名称中删除“progeroid”一词。

▼ 临床特点

佩耶特（1975）报告了来自留尼汪岛的 5 名无关儿童，他们身材矮小，身高和体重至少低于平均值 4 个标准差，以及全身肌肉张力减退和韧带松弛，肘部、臀部和膝盖脱臼。皮肤柔软，过度伸展，容易感染。畸形特征包括相对较小的脸、突出的前额、扁平的鼻梁、大而突出的眼睛、小耳朵、深鼻唇沟、小嘴和短脖子。脸上也浮现出一抹苍老。牙齿种植不良，蛀牙，1例有腭裂。其他畸形包括鸡胸、相对较短的前臂和长手、畸形足和扁平足；1 名患者有心血管畸形，包括导管未闭伴静脉回流异常。X 线片显示全身骨质疏松，骨早熟伴多个骨化中心，干骺端增大伴骨干弯曲；1 名患者有 C2-C3 关节病。Payet（1975）观察到这些孩子外向、开朗，但容易烦躁，言语迟缓。作者表示该表型与 Larsen 综合征最相似（见150250），但面部畸形的不同之处在于扁平不是最显着的特征，并且这些患者没有骨骺受累。

博纳文图尔等人（1992）指出，类似于拉森综合征的常染色体隐性遗传病在留尼汪岛异常频繁。在该岛的 600,000 名居民中，在过去 20 年中确定了 40 多名受影响的儿童，其发病率约为每 1,500 名新生儿中就有 1 人，而法国的发病率约为每 100,000 名新生儿中 1 人。将患者与Larsen 等人最初描述的患者区分开来（1950）然而，所有受影响的人都身材矮小，并且是一种异常严重的疾病。博纳文图尔等人（1992）检查了来自拉留尼汪的 3 个大型近亲谱系的 7 个受影响的儿童，其中有多个受影响的儿童，其中 2 个最初被描述为Payet（1975）和其中一些人在童年早期就去世了。这些儿童表现出严重的身材矮小、皮肤过度伸展、关节松弛并伴有肘、髋和膝多处脱位，马蹄内翻或外翻畸形，以及特征性的面部外观。

埃尔南德斯等人（1979）报告了 2 名无关的男性患者，他们似乎患有一种新的 EDS。除了关节过度活动、皮肤过度伸展和脆弱、纸浆状疤痕、易擦伤外，还存在智力低下、身材矮小、面部皱纹、卷发和细毛、眉毛和睫毛稀疏、长绦虫、牙周炎、多发痣、漏斗胸和双侧隐睾症、静脉曲张和 pes planus - 暗示一种 EDS 形式的特征。其中一名患者有轻度主动脉和肺动脉狭窄；这个和其他一些特征让人想起 Noonan 综合征（ 163950 ）。在这两名患者中，父亲的年龄都增加了，表明是新生显性突变。埃尔南德斯等人（1986）报告了 2 例新病例的临床和组织病理学研究。他们强调了早老脸和轻度智力低下的存在。

克雷塞等人（1987）描述了一个 4 岁 9 个月大的男孩，他似乎患有一种新的 Ehlers-Danlos 综合征。除了智力发育迟缓外，结缔组织还存在多种异常，包括身材矮小、全骨骨质减少和部分发育不良、乳牙缺陷、皮肤松弛但有弹性、伤口愈合延迟形成薄而萎缩的疤痕、稀疏的疤痕。头皮毛发、低渗肌肉和过度活动的关节。患者缺乏早衰的几个特征（ 176670），如皮下脂肪减少、头皮静脉突出、全身性脱发和关节挛缩。他还没有与定义良好的早衰症状符合，因为他缺乏严重的智力缺陷和德Barsy综合征的神经系统异常（219150），科凯恩综合征（的耳聋和光敏性216400），和Hallermann -斯特雷夫综合征的眼部异常（234100）。

托普利等人（1994）描述了一个阿联酋兄弟姐妹，他们身材矮小，与 La Reunion 报告的患者相似。他们的表亲父母没有受到影响。其中一位同胞患有膈疝。

Faiyaz-Ul-Haque 等（2004）描述了一个来自阿拉伯血缘大家庭的 2 岁女孩和她 33 岁的叔叔，他们的特征与 Ehlers-Danlos 综合征的早衰形式一致。受影响的人表现出比之前描述的更温和的皮肤变化：他们只有轻微的面部皱纹，皮肤也没有明显松弛。郭等人（2013）重新检查了这 2 名来自卡塔尔的患者，他们当时分别为 15 岁和 43 ，并指出两名患者均未出现早老样特征。

郭等人（2013）报道了一名 10 岁男孩，他在 4 个月大时出现前臂弯曲和明显的关节灵活性。他的身高和体重增长缓慢，均保持在第 5 个百分位以下，并且对生长激素治疗试验没有反应。其他特征包括皮肤过度伸展和伤口愈合不良。10 岁时的检查显示身材比例矮小，皮肤柔软、天鹅绒般、可过度伸展，没有皱纹。他的胸前有一个明显的静脉纹。骨骼特征包括轻度鸡胸，双侧肘关节挛缩伴旋后减少，肩、腕、手指和膝过度伸展，小腿内翻弯曲，明显的扁平足和长脚趾。神经系统检查显示轻度肌张力减退，他有轻度学习障碍。放射学检查显示双侧尺桡骨关节，近端桡骨头向后半脱位，尺骨缩短，桡骨干尺骨弯曲。他的小腿显示出轻度缩短，胫骨干骺端外翻，小腿弯曲不那么明显。此外，手的远端指骨簇有球根状外观，头部呈长头状。

索尔特等人（2016）研究了 2 名无关患者，一名 3.5 岁男孩和 13 岁女孩患有 B4GALT7 突变（参见 MOLECULAR GENETICS），并将他们的特征与Kresse 等人报道的 4 名 B4GALT7 突变患者的特征进行比较.（1987） , Faiyaz-Ul-Haque 等（2004）和郭等人（2013）。索尔特等人（2016）指出，这 6 名患者具有临床可识别的表型，包括身材矮小、关节过度活动、桡尺骨结合、骨质减少和严重的远视，以及常见的面部外观，包括三角脸、前额宽、嘴窄和眼球突出。值得注意的是，虽然他们的表型与描述的患者的表型重叠埃尔南德斯等人（1979）和Hernandez 等人（1986），突变阳性患者没有表现出与后者患者中看到的早衰相关的经典进行性过早衰老特征，Salter 等人（2016）建议这 2 组患者可能代表 2 种不同的情况。此外，作者指出，Payet（1975）和Bonaventure 等人描述的留尼汪岛患者（1992）在这 6 名患者中表现出大关节脱位和其他骨骼特征，包括三角指骨、指骨脱位和晚期腕骨骨化，并且没有报告有远视；索尔特等人（2016）表明在留尼汪岛孤立的白人克里奥尔人人群中观察到的差异可能受到该人群中其他修饰基因的影响。

▼ 生化特征

克雷塞等人（1987）得出的结论是，他们描述的 Ehlers-Danlos 综合征患者的异常是由Krusius 和 Ruoslahti（1986）描述的导致小硫酸蛋白皮肤素（PDS）生物合成缺陷的突变的结果. 来自患者的成纤维细胞最多只产生痕量的 PDS 或 PDS 样物质，而来自母亲的成纤维细胞在 PDS 的生物合成和分泌方面没有表现出异常。患者的成纤维细胞仅分泌无链的核心蛋白。患者的皮肤成纤维细胞仅将小 PDS 的核心蛋白的大约一半转化为成熟的带有糖胺聚糖链的蛋白聚糖。提出了对异常的几种可能解释，包括小 PDS 核心蛋白的突变等位基因的产物具有用于糖胺聚糖链合成的缺失或隐藏识别位点的可能性。

昆汀等（1990）证明Kresse 等人报告的患者的成纤维细胞（1987）缺乏半乳糖基转移酶 I（木糖基蛋白 4-β-半乳糖基转移酶；B4GALT7），它催化硫酸皮肤素链组装中的第二次糖基转移反应。患者的成纤维细胞分泌的不含糖胺聚糖的核心蛋白具有未取代的木糖残基。突变酶异常不耐热。成纤维细胞在 41 摄氏度的预孵化导致成熟蛋白聚糖的产生进一步减少，并在突变体中比在对照细胞中更强烈地影响糖胺聚糖合成的能力。

冈岛等人（1999）证明了Kresse 等人报道的患者成纤维细胞中的半乳糖基转移酶 I 活性（1987）减少到低于正常水平的二十分之一，并且在父母中发现了适度减少（大约正常的二分之一）。

▼ 分子遗传学

冈岛等人（1999）和Almeida 等人（1999）孤立地对Kresse 等人报道的患者的成纤维细胞中的 B4GALT7 基因进行了突变分析（1987）。他们发现该患者是 B4GALT7 基因（ 604327.0001 - 604327.0002 ）中2 个突变的复合杂合子，这两个突变分别存在于母亲和父亲身上。

Faiyaz-Ul-Haque 等人在一个阿拉伯大家族的 2 个兄弟姐妹中的 2 个个体具有与 Ehlers-Danlos 综合征形式一致的特征（2004）在 B4GALT7 基因（R270C; 604327.0003 ）中发现了一个与疾病共分离的纯合子 arg270 到 cys 突变。

一名 10 岁男孩患有皮肤过度伸展、关节松弛、身材矮小、桡尺骨关节和长骨弯曲，其胶原蛋白水平正常，SHOX（ 312865 ）和 RMRP（ 157660 ）基因突变阴性，郭等人（2013）进行了外显子组测序并确定了 B4GALT7 基因中错义突变的复合杂合性：R270C 和 L41P（ 604327.0004 ）。他未受影响的父母各有 1 个突变的杂合子，而未受影响的同胞没有携带任何突变。

来自留尼汪岛“白人克里奥尔”人群的 22 名身材矮小、皮肤过度伸展、关节松弛、多处脱位、面部特征独特但非早老样特征的患者，这些患者来自Payet（1975）和Bonaventure 等人先前研究过的相关家族阿尔（1992），Cartault 等人（2015）排除了 FLNB（ 603381 ）、CHST3（ 603799 ）和 CANT1（ 613165）中的突变）基因。通过外显子组测序，他们确定了所有 22 名受影响个体的 B4GALT7 基因中 R270C 突变的纯合性；未受影响的家庭成员是 R270C 杂合子或不携带突变。对 500 名种族匹配的对照个体的分析显示没有纯合子，但 R270C 变体的等位基因频率为 2%，对应于 2,500 名新生儿中的 1 名患病率。卡特等人（2015）表明这些患者与Faiyaz-Ul-Haque 等人报告的患者之间存在表型差异（2004）R270C 也是纯合子的，考虑到留尼汪岛白人克里奥尔人的岛群模式和高水平纯合性，可能由与 B4GALT7 连锁不平衡的其他变异或修饰基因解释。

在一个身材矮小、关节过度活动、桡尺骨结合和严重远视的无关男孩和女孩中，Salter 等人（2016）对亲子三人组进行了外显子组测序，并确定了 B4GALT7 基因突变的复合杂合性，包括 R270C 和女孩的另一个错义突变（R141W；604327.0005），以及 1-bp 重复（604327.0006）和错义突变突变（C214Y；604327.0007）在男孩身上。该男孩患有严重的全身性骨质减少，伴有低创伤肋骨骨折和多发性椎体压缩性骨折，家族史显示其母亲是 C214Y 突变杂合子，在 30 多岁时也经历了多发性骨折和椎体塌陷。然而，她的身高正常，没有表现出任何其他半乳糖基转移酶 I 缺乏的迹象。索尔特等人（2016）建议该家庭可能有一个额外的因素导致骨质减少，并解释了先证者该特征的严重程度。

排除研究

博纳文图尔等人（1992）研究了来自拉留尼汪岛的 3 个家庭的 56 名未受影响的成员和 7 名受影响的儿童，这些儿童患有严重的身材矮小、皮肤过度伸展、关节松弛并伴有多处脱位，以及具有特征性的面部外观。在使用 4 个不同的纤维状胶原基因 COL1A1（ 120150 ）、COL1A2（ 120160 ）、COL3A1（ 120180 ）和 COL5A2（ 120190 ）的成对研究中获得的 lod 分数排除了这些基因作为突变位点。此外，来自成纤维细胞培养物的胶原蛋白的电泳分析未能显示有缺陷的分子。