血管型EHLERS-DANLOS 综合征

因为血管型 Ehlers-Danlos 综合征（EDSVASC） 是由染色体 2q32 上COL3A1 基因（ 120180 ）的杂合突变引起的。

COL3A1 基因中的双等位基因突变导致伴有或不伴有血管 EDS 的多小脑回（PMGVEDS; 618343 ）。

▼ 说明

Ehlers-Danlos 综合征血管型的特点是动脉和肠道破裂、妊娠期子宫破裂等主要并发症，临床特征为易瘀伤、皮肤薄、静脉可见、面部特征特征（Leistritz 等人总结）。 , 2011 年）。关节过度活动主要限于手指，皮肤过度伸展性很小或不存在（McKusick，1972）。

▼ 临床特点

Superti-Furga 等（1988）首次描述了 IV 型 EDS 中 COL3A1 基因的突变。先证者22岁；他的父亲患有同样的疾病，并在 34 岁时去世。他因轻微外伤后前腹壁和腹膜后出血而住院。他心脏骤停；开胸心脏按摩导致心脏从上腔静脉撕脱，导致大量胸腔内出血和死亡。

III型原胶原储存在真皮成纤维细胞中，其显示出显着扩张的内质网。拜尔斯等人（1979）强调了 EDS IV 的异质性。2 名患者中只有 1 名显示扩张的内质网。可能 III 型胶原蛋白的缺陷是一种常见特征。他们的一名患者表现出瘢痕疙瘩形成，这是McKusick（1979）在这种疾病中也观察到的看似矛盾的特征。一名患者有自发性气胸以及肠自发性破裂。

教皇等人（1980）报道了 EDS IV 的明显优势形式（父亲和女儿）。在这位 37 岁的父亲身上，手部皮肤的畸形表现尤其引人注目。第三名患者（他们的患者 1）患有严重的老年性 EDS IV。7 岁时，她曾在皇家医学会皮肤病科（Morris，1957 年）就诊。25 岁时，她的脾动脉自发性破裂，3 年后左肾动脉瘤破裂。29岁时，她表现出典型的老年痴呆症的面部和手部变化。鼻子和耳朵上的皮肤像硬皮病一样紧绷。存在肢端骨质溶解症。化学研究表明，所有 3 例患者都明显缺乏 III 型胶原蛋白。见120180.0015。

在他们认为患有 EDS I 的 18 岁女孩中，De Paepe 等人（1987）通过皮肤活检的光学显微镜发现大的、不规则的胶原纤维，在受影响的父亲身上也有同样的发现。电镜显示父女俩的成纤维细胞的粗面内质网略有扩张，胶原纤维的直径和形状不同。在这两种情况下，未受影响的母亲的发现都是正常的。父女俩的 III 型胶原蛋白合成减少到正常水平的 50%。与许多 EDS I 患者相比，该患者可能更容易出现瘀伤。III 型胶原蛋白的异常提示 EDS IV 的诊断。

福克斯等人（1988）描述了一名男子在 20.5 岁时左耳出现自发性搏动性耳鸣；他意外地发现，在颈部左侧用力按压可以阻止这种噪音。6 个月后出现左侧眶周肿胀、结膜变红和眼痛，左侧搏动性眼球突出和左侧眼眶上有响亮的血管杂音。EDS IV 的迹象包括鼻子和嘴唇变薄、关节过度伸展、皮肤松弛或薄并带有明显的静脉标记，以及躯干上的小线状毛细血管扩张。有因多发性结肠憩室引起的直肠出血史。该患者被发现缺乏 III 型胶原蛋白。颈动脉海绵窦瘘通过球囊导管闭合。福克斯等人（1988）提到了 5 例先前报道的 Ehlers-Danlos 综合征病例，表现为自发性颈动脉海绵窦瘘。

在一组 14 个家庭中，Rudd 等人（1983）确定了 20 名患有 EDS IV 的女性。通过证明体外真皮成纤维细胞产生的 III 型胶原蛋白减少，在每个家庭的至少 1 名成员中证实了该诊断。在这 20 名妇女中，10 名已怀孕，5 名死于与妊娠相关的并发症。在该系列中，每次妊娠的总体死亡风险为 25%。妊娠相关并发症包括肠、主动脉、腔静脉或子宫破裂、阴道撕裂伤和产后子宫出血。其中 9 个家庭有 29 名常染色体显性谱系模式的患者；其余 5 个家庭只有一个病例。Pope 和 Nicholls（1983）对 EDS IV 中的妊娠采取了不那么悲观的观点。

拜德等人（1990）将先前健康的 5 个月大女婴的“婴儿猝死综合征”归因于导致自发性蛛网膜下腔出血的 IV 型 Ehlers-Danlos 综合征。死后皮肤和主动脉显示缺乏 III 型胶原蛋白。没有父母血缘关系，也没有 EDS 家族史，父母双方均为 25 岁。没有 EDS IV 的大体特征，诊断完全基于主动脉和皮肤中 III 型胶原蛋白减少的发现。雪莉等人（1992）描述了一名患有 EDS IV 的 16 岁男孩，他在因结肠自发性破裂而进行乙状结肠切除术和结肠造口术后 9 天出现肝门静脉瘘。瘘管通过经导管线圈在血管造影术中成功闭塞

在 2 名遗传性 EDS IV 患者中，Superti-Furga 等人（1992）证明了皮肤毛细血管微血管病变的证据，伴有微出血、微动脉瘤和经毛细血管扩散增加。

在一系列 10 名患者中，Lewkonia 和 Pope（1985）发现几名患者有外周关节挛缩，3 名患者的手指和脚趾都患有肢端骨溶解症。指出了慢性炎症性关节病的模拟。Newton 和 Carpenter（1959）也报告了 EDS 中的肢端骨溶解症，但不清楚他们报告的母女是否患有 IV 型。他们指出，拇指和其他手指的错位可能有助于模拟类风湿性关节炎。

约斯特等人（1995）描述了一名 27 岁的 EDS IV 型男性，他反复出现并最终导致致命的肺出血。这显然以前没有描述过。北等人（1995）回顾了 202 名分子确认的 IV 型 Ehlers Danlos 综合征患者的脑血管并发症。其中，19 人患有脑血管并发症，包括颅内动脉瘤、自发性颈动脉海绵窦瘘和颈动脉夹层。出现脑血管并发症时的平均年龄为 28.3 ，从 17 岁到 48 岁不等。

潘等人（1998）描述了一名患有 EDS IV 的 39 岁男性，他因乳内动脉瘤破裂而出现大量自发性血胸。他在 20 多岁时首次出现右肾梗塞。3年后，他因左肾梗塞接受了左肾部分切除术，切除了左肾动脉的动脉瘤并更换了动脉。除了关节过度活动外，他还患有穿皮弹力病。紧急前外侧开胸手术结扎了动脉瘤近端异常脆弱的左内乳动脉并引流了广泛的血胸，手术成功完成，术后恢复顺利。

评论Pepin 等人的报告（2000）、Barabas（2000）表示，根据他的经验，十几岁的男孩发生动脉破裂的风险很高，这往往是致命的。他认为这可能是因为在青春期前的生长突增期间，有缺陷的胶原蛋白进一步减弱。他进一步表示，接受手术的患者在术后期间容易发生动脉破裂。佩平等人（2000）曾评论说，先前存在的动脉瘤只是偶尔记录在动脉破裂患者中。Barabas（2000）认为这是因为 EDS IV 型患者没有真正的动脉瘤。动脉瘤（如果存在）跟随动脉撕裂并且是围壁血肿或假性动脉瘤。Barabas（2000）还提请注意在未识别的 IV 型 EDS 病例中进行静脉曲张手术的危险，因为所有血管的极度脆弱会导致肢体丧失甚至生命损失。

克罗斯等人（2003）描述了一对患有 EDS IV 型和异常先天异常的母子。母亲一方面有羊膜带状收缩，单侧马蹄内翻足，正常压力脑积水导致的大头畸形；儿子有食道闭锁和脑积水。该家族的另一个异常之处在于，母亲培养的成纤维细胞中胶原蛋白 III 的蛋白质分析显示没有异常；然而，COL3A1 基因的 DNA 分析揭示了母亲和儿子的致病突变（ 120180.0031 ）。COL3A1突变与先天性异常之间的关系尚不清楚。经验强调了对 COL3A1 进行胶原蛋白分析和 DNA 分析的重要性。

在 16 名 EDS IV 型患者和 16 名年龄、性别和血压匹配的对照中，Boutouyrie 等人（2004）测量了弹性（颈总动脉）和肌肉（桡动脉）动脉的周壁应力。在颈动脉中，EDS 患者的稳定周壁应力比对照组高 43%，脉动周壁应力高 22%，颈动脉内膜中层厚度低 32%（所有发现的 p 小于 0.001）。两组间颈动脉内径和桡动脉参数无显着差异。布图伊里等人（2004）得出结论，EDS IV 患者弹性动脉的异常低内膜中层厚度会产生更高的壁应力，这可能会增加动脉夹层和破裂的风险。

Germain 和 Herrera-Guzman（2004）提供了对 EDS IV 的广泛评论。

默里等人（2014）报告了患有血管 Ehlers-Danlos 综合征的女性的妊娠相关并发症和死亡。565 次分娩中有 30 次（5.3%）发生了与妊娠相关的死亡。经产和未产的血管性 EDS 妇女的 Kaplan-Meier 生存曲线没有差异。对 39 名妇女的采访表明，46% 的分娩是不复杂的。最常见的并发症是 20% 的三度或四度撕裂伤和 19% 的早产。14.5% 的分娩发生了危及生命的并发症，包括动脉夹层/破裂（9.2%）、子宫破裂（2.6%） 和手术并发症（2.6%）。76 次分娩中有 5 名孕产妇死亡（6.5%）。

佩平等人（2014）回顾了 1,231 名血管性 EDS 患者的临床记录，发现中位生存期为 51 年；这受到性别（男性较低）和突变类型的影响。主动脉瘤、夹层或破裂是记录的主要单一血管并发症（22%），导致 68% 的患者死亡。25 名患者（9 名男性和 16 名女性）描述了冠状动脉瘤、夹层或破裂；事件的平均年龄为 30.8 岁（男性 25.0 ，女性 33.5 岁）。描述了 27 例颈动脉海绵窦瘘（女性 22 例，男性 5 例），平均发病年龄为 30.9 岁。在 38 名遭受“颅内”事件的人中，有 15 人报告了没有详细描述的致命脑血管意外。该队列中描述了 181 处肠穿孔：117（65%） 个结肠或肠道穿孔；52（29%） 个乙状结肠；8（4%） 个小肠；和 4（2%） 个食管或胃。四种出生缺陷的发生频率明显高于美国目前估计的患病率（p 小于 0.01，Z 检验）。8% 的研究对象记录有马蹄内翻足或单侧或双侧缺陷。在大约 1% 的患者中记录到先天性髋关节脱位、肢体缺陷和羊膜带，远高于美国估计的患病率。佩平等人（2014）确定了 295 名 18 岁以下患有血管性 EDS 的个体；174 人（60%）在有阳性家族史的情况下接受了检测。在这 174 名患者中，13% 出现过严重并发症，平均测试年龄为 8 岁。在具有阴性家族史的 18 岁以下个体中，基于主要并发症确定的比例更高（52%），测试年龄更大（平均 11.5 岁）。在没有阳性家族史或主要并发症的情况下，最常被确定为测试原因的特征是容易瘀伤、皮肤薄、关节过度活动，以及马蹄内翻足。

▼ 生化特征

在对来自 8 例 EDS IV 的细胞株的研究中，Superti-Furga 等人（1989）在 7 个合成的 III 型前胶原链的一半中发现了结构缺陷的证据，例如缺失或氨基酸取代，这会导致胶原三螺旋的延迟形成和不稳定，从而减少分子的分泌. 在 3 个家族中，遗传明显是常染色体显性遗传。一名被认为具有隐性遗传形式的 EDS IV 的患者（Pope 等，1977） 被发现在细胞中具有正常的 mRNA 水平并分泌少量正常的 III 型胶原蛋白，与 COL3A1 基因突变的杂合性相容。由于 III 型原胶原是同源三聚体，新合成的 pro-α-1（III） 链的一半中的结构缺陷将导致八分之一的正常原胶原分子和八分之七的异常原胶原分子的组装。Superti-Furga 和 Steinmann（1988）以及 Superti-Furga 等人描述的突变原胶原分子（ 1986 , 1988 ） 的热稳定性降低，分泌效率较低，并且不能正常加工。

斯坦曼等人（1989）发现，10 名 EDS IV 患者中有 6 名患者的血清 III 型原胶原氨基前肽（一种在 III 型原胶原转化为胶原蛋白期间释放的肽）水平异常低，而其他 4 名此类患者的血清水平低于正常水平。血清水平与患者培养的成纤维细胞分泌的 III 型前胶原的量相关。拜尔斯等人（1981）回顾了关于 Ehlers-Danlos 综合征几种形式的胶原蛋白缺陷的知识状态。

▼ 其他功能

拜尔斯等人（1979）证明在 EDS IV 中小直径的胶原纤维占优势，有或没有细胞内积聚。内质网扩张是浆细胞的正常现象，其中免疫球蛋白是储存物质。它是在α-1抗胰蛋白酶缺乏症（肝细胞的异常发现613490），并且在pseudoachondroplasia（软骨细胞177170）（Maynard等，1972）和干骺端骨发育不全，想必黑暗詹森型的（156400）（Cooper等等，1973 年）。

温度对胶原蛋白的合成速率和/或稳定性的影响可以很好地解释一些患者所表现出的手和脸的畸形外观，鼻子和耳朵上方的皮肤萎缩（见图 6-10，第 311 页，McKusick，1972 年）。

Superti-Furga 和 Steinmann（1989）扩展了这种疾病是一种温度依赖性病症的可能性，并且可以这样解释手、耳朵和鼻子上皮肤的萎缩变化。该建议是基于他们的证明，即在 37 摄氏度时保留在成纤维细胞内的结构异常的 III 型前胶原，当温度降低到 32 摄氏度或更低时，可以充分分泌。他们认为，细胞外空间中存在缺陷分子会导致胶原纤维紊乱，从而导致皮肤温度较低区域的皮肤变化更加明显。

Voermans 等人（2009）对 40 名各种形式 EDS 患者的神经肌肉症状进行了横断面研究。10 名患者分别接受了经典 I 型 EDS（ 130000 ）、血管 EDS、过度活动EDS（ 130020 ） 和 TNX 缺陷型 EDS（ 606408） 的分析）。总体而言，经典 EDS 和 TNX 缺陷型 EDS 患者报告的神经肌肉受累最多，包括肌肉无力、张力减退、肌痛、易疲劳和间歇性感觉异常，尽管所有组的患者都报告了这些特征。体格检查显示所有组的轻度至中度肌肉无力（85%） 和振动感降低（60%）。神经传导研究表明 39 名患者中有 5 名（13%） 出现轴索性多发性神经病。针状肌电图显示 9 名（26%） 的肌病 EMG 特征和 35 名患者中的 21 名（60%） 的混合神经源性肌病模式。肌肉超声显示 40 名患者中有 19 名（48%） 回声强度增加，20 名（50%） 出现萎缩。18 名患者中有 5 名（28%） 的肌肉活检显示轻度肌病特征。Voermans 等人（2009）假设肌肉或神经细胞外基质的异常可能是这些发现的基础。

普隆特拉等人（2010）报道了一名 42 岁的意大利男性，由于染色体 2q23.3-q31.2 的 13.7-Mb de novo 杂合缺失导致 COL3A1、COL5A2（ 120190 ） 和肌肉生长抑制素的缺失，导致复杂的 EDS 表型。MSTN；601788 ） 基因。COL3A1 和 COL5A2 的功能缺失突变分别导致 IV 型和 I 型 EDS。MSTN 的单倍剂量不足导致骨骼肌过度生长。由于 MSTN 的单体性，患者具有“异常的全身肌肉质量”，没有肌肉无力、肌痛或易疲劳。他也没有全身性关节活动不足或复发性关节脱位；EDS 的症状仅限于复发性腹股沟疝和轻度二尖瓣脱垂。普隆特拉等人（2010）假设 MSTN 等位基因的单倍剂量不足对该患者的 EDS 临床表现再次发挥了保护作用。研究结果还表明，EDS 直接涉及肌肉损伤，并且对这些患者的肌肉功能进行护理可能是有益的。

▼ 遗传

Barabas（1972）报道了一个家庭，其中母亲和 16 岁的兄弟死于主动脉破裂，先证者有频繁的血肿和至少一次腹腔出血。遗传模式与常染色体显性遗传一致。Barabas（1975）与 Sack 的名字同名地应用于这种情况，后来报告了 3 起散发病例和 2 起家族性病例。在 1 个家庭中，母亲在第四次怀孕后受到影响并死于腹主动脉撕裂。最大的男孩在 16 岁时死于类似的并发症。一个女儿“在几次重大的动脉灾难中幸存下来”。遗产似乎在另一个家庭中也占主导地位。

Byers（1980）确定了 4 个常染色体显性家族。在一个亲属中，父亲和他的儿子和女儿受到影响；这对父女死于灾难。下一代的几个成员也受到影响。可能存在两种常染色体显性形式：一种有扩张的内质网，一种没有扩张的内质网。然而，这些可能是等位基因疾病；在 AAT 缺乏症中，观察到有和没有积累的相似形式。

Superti-Furga 等（1989）支持绝大多数 EDS IV 病例具有常染色体显性遗传的观点。

▼ 测绘

尽管 lod 得分（0.0 重组为 1.8）没有达到 3.0 的水平，Schwartz 等人（1985）可以从与 COL3A1 探针的连锁研究得出结论，胶原蛋白 III 基因可能在 EDS IV 的 3 代家族中是突变的。齐普拉斯等人（1986）进一步报告了Schwartz 等人在摘要中提出的研究（1985）. 在 2 个亲缘关系中的发现表明存在联系。家庭 A 中 theta = 0.00 时的 lod 得分为 2.10，家庭 B 中 theta = 0.00 时的 lod 得分为 0.30。生化上，这两个家庭的缺陷有些不同。在一个分离常染色体显性遗传 Ehlers-Danlos 综合征 IV 型的大比利时家族中的连锁分析与 EDS IV 表型与 COL3A1 基因座的连锁一致。然而，在患者产生的 III 型胶原蛋白中没有检测到异常，免疫荧光和组织分析表明组织中存在大量的 III 型胶原蛋白。

德佩佩等（1988）在 3 代的 11 名成员中描述了一个具有 EDS IV 的亲属，并提供了许多男性到男性遗传的例子。在培养的皮肤成纤维细胞中发现了 III 型胶原合成不足。通过使用与 COL3A1 基因相关的 RFLP，发现该基因与疾病之间存在紧密联系；没有鉴定出明确的重组体。

▼ 分子遗传学

Superti-Furga 和 Steinmann（1988）以及 Superti-Furga 等人（ 1986 , 1988） 显示患有严重的显性遗传 EDS IV 的患者在 III 型胶原蛋白前α链的 2 个基因中的一个的三螺旋编码域中缺失了 3.3 kb。他培养的皮肤成纤维细胞含有等量的正常长度 mRNA 和缩短约 600 个碱基的 mRNA，并合成正常和缩短的原胶原链。在含有 1 个或多个缩短链的原胶原分子中，形成了一个只有约 780 个氨基酸长度的三股螺旋。突变的原胶原分子具有降低的热稳定性，分泌效率较低，并且不能正常加工。这是对 EDS IV 型病例中 COL3A1 基因分子损伤的首次描述。

在Fox 等人报告的受影响的家庭成员中（1988），理查兹等人（1992）描述了 COL3A1 基因的 gly847 到 glu 突变（ 120180.0014 ）。这个家庭包括一个未受影响的成员，他是突变的马赛克。孔图萨里等人（1992）描述了 EDS IV 型患者的无症状母亲的 COL3A1 基因突变的嵌合现象（ 120180.0015 ）。米勒维奇等人（1993）在一个严重受影响的少女的 COL3A1 基因中发现了 2-kb 缺失的杂合性，其无症状的父亲因相同的缺失而镶嵌。米勒维奇等人（1993） 对观察到这种现象的众多常染色体显性遗传或 X 连锁隐性遗传病进行了有用的总结。

吉尔克里斯特等人（1999）在一个大家族中的一个 COL3A1 等位基因（ 120180.0026 ）的产物的三螺旋结构域中发现了 gly571 到 ser 的取代，其表型比通常与 EDS IV 相关的表型更温和。一些受影响成员的临床表现比平时晚。与许多家庭相比，寿命更长，与某些家庭相比，与妊娠相关的发病率或死亡率更低。作者认为，EDS IV 的某些临床方面可能与突变的性质及其对蛋白质行为的影响有关。

帕尔梅里等人（2003）描述了一个家庭的 7 名成员患有 EDS IV。索引患者是一名面部畸形的年轻女性，患有慢性肌肉疼痛和痉挛、跟腱收缩、手指屈曲挛缩和癫痫发作。母亲有相似的特征，并在 43 岁时经历了缺血性中风。在 COL3A1 基因（ 120180.0033 ） 中发现了一个 gly883 到 val 的突变。母亲脑血管的血管造影显示颅外束的两个颈内动脉盘绕，这与Schievink 和 Limburg（1989）报道的纤维肌肉发育不良相似. 发现表型正常的外祖母是这种突变的嵌合体。外祖父和阿姨各有腹主动脉瘤，破裂是后者40岁时死亡的原因；祖父的动脉瘤可能是偶然发现的，其原因与家族其他成员从马赛克外祖母那里遗传的血管疾病不同。

Ehlers-Danlos 综合征 IV 型变体

孔图萨里等人（1990）研究了美国空军一名 37 岁的女机长，她有因胸或腹主动脉瘤破裂而猝死的家族史。她有轻微的关节过度伸展和明显的蛛形纲动物，手高比为 10.9%（正常上限）。她有容易瘀伤的倾向，之前切除了她的阑尾的外科医生注意到她的组织看起来很脆弱并且很容易流血，手术过程中损失了 1 升血液。她没有关节脱位病史，皮肤质地正常，没有异常的伸展性，裂隙灯检查没有出现晶状体半脱位。COL3A1 基因的分析揭示了错义突变的杂合性（G619R; 120180.0002） 在她母亲和一位姨妈的病理标本中也发现了这一点，他们分别在 34 岁和 55 岁时死于主动脉瘤。

Kontusaari 等人，一名 34 岁男性，皮肤薄，易擦伤，死于大量胸腔内和腹腔内出血（1990）确定了 COL3A1 基因中剪接位点突变的杂合性（ 120180.0004 ）。尸检未发现明显的动脉瘤或出血点，但主动脉显微切片显示弹性纤维明显减少和紊乱，所有腹部软组织似乎异常脆弱。先证者的父亲和 1 位兄弟分别死于腹部和胸部动脉瘤破裂。

▼ 基因型/表型相关性

施瓦兹等人（2001）研究了 4 名 EDS IV 患者，他们出现血管动脉瘤或破裂，发现 COL3A1 等位基因单倍不足。他们指出，与这些患者的严重表型相反，COL3A1 单倍体不足的小鼠没有确定的表型，并且在组织的显性蛋白（即 COL1A1 和 COL2A1）中具有无效突变的个体具有比突变引起的更温和的表型改变蛋白质序列。施瓦兹等人（2001）表明，“次要”胶原基因中的许多显性突变的主要影响可能是通过蛋白质缺乏而不是通过将结构改变的分子掺入原纤维中来表达的。

莱斯特里茨等人（2011）回顾了来自 19 个具有 COL3A1 无效突变家族的 54 个人的医学并发症的临床和家族史。与具有错义或外显子跳跃突变的个体相比，他们发现寿命延长，首次并发症的年龄延迟了近 15 年，主要并发症仅限于血管事件。在一个人出现并发症后确定了家庭，但只有 28% 的亲属有并发症，其中一些人已经七八十岁了，而且只有 30% 有血管 Ehlers-Danlos 综合征 IV 型的轻微临床特征。莱斯特里茨等人（2011） 得出结论，与错义和剪接突变相比，COL3A1 的无效突变具有降低的外显率，并且表型似乎几乎完全限于血管事件。

佩平等人（2014）审查了 1,231 名患有血管性 EDS 的人（630 名指示病例和 601 名亲属）的血管、肠道和器官并发症的详细临床记录。错义和剪接位点突变占作者在 COL3A1 中发现的 572 个改变的 90% 以上。中位生存期为 51 年，但受性别（男性较低）和突变类型的影响。尽管血管性 EDS 似乎在遗传上是同质的，但等位基因异质性是显着的，并且自然史随性别和 COL3A1 突变类型而异。佩平等人（2014）得出的结论是，这些发现表明，在咨询家庭时，确认 COL3A1 突变的存在及其性质有助于评估并发症的风险。这些数据也是在临床试验中选择和分配个体到合适的臂以评估干预措施效果的重要因素。在Pepin 等人确定的 410 个独特的突变位点中（2014）, 69 有 1 个以上的家族具有相同的突变。其中，三螺旋结构域中的 4 个位点（c.1662+1G-A、IVS24+1G-A（32）、c.547G-A、p.Gly183Ser、p.Gly16Ser（18）、c.755G-T三螺旋结构域中的 p.Gly252Val、c.1347+1G-A、IVS20+1G-A（9） 和 Gly85Val（8） 占复发突变的 30%。有 17 个附加位点具有 2 个以上具有相同突变的不相关家族。根据突变类型，Pepin 等人（2014）发现无效突变患者的存活率最高；第二，通过更严重的和剪接受体位点突变；第三，通过甘氨酸取代突变；第四，通过剪接供体位点突变。甘氨酸变为任何其他氨基酸的风险比高于无效突变的风险比。

▼ 诊断

斯坦曼等人（1989）建议测定血清 III 型前胶原氨基前肽水平是一种简单的诊断测试，可能对儿童的诊断特别有帮助。

约翰逊等人（1995）在研究来自 III 型胶原蛋白 C 末端结构域的 PCR 扩增 cDNA 的研究中，使用变性梯度凝胶电泳（DGGE） 成功证明了所有 13 名患有典型或老年性 EDS IV 的患者的突变。

汽车等（1997）描绘了 EDS IV 患者的特征面部外观，以及胸部和上臂前部的薄透明皮肤。他们建议用 B 模式超声技术代替皮肤活检，作为证明薄皮肤的一种有用的非侵入性方法。此外，他们得出结论，体液中原胶原前肽的测量是一种有价值的无创方法，有助于 EDS 的诊断和分类。他们通过测量皮肤间质液（即抽吸水疱液（SBF） 和血清中的 III 型氨基末端原胶原前肽水平以及 SBF 中的 I 型氨基末端原胶原原肽水平）证实了患者的 EDS IV 诊断。已显示 EDS IV 患者的 III 型前肽的血清浓度异常低或处于低正常范围内，并且与患者培养的成纤维细胞分泌 III 型前胶原的能力密切相关。在报告的患者中，III型前肽的血清浓度较低；然而，从血清中消除 III 型前肽分子是一个持续的过程，可能会因肝功能异常等因素而改变。因此，SBF 中 III 型前肽的浓度更准确地反映了个体 III 型胶原蛋白的合成。该值在报告的患者中异常低。反过来，SBF 中 I 型前肽的浓度是正常的。s 培养的成纤维细胞分泌 III 型前胶原。在报告的患者中，III型前肽的血清浓度较低；然而，从血清中消除 III 型前肽分子是一个持续的过程，可能会因肝功能异常等因素而改变。因此，SBF 中 III 型前肽的浓度更准确地反映了个体 III 型胶原蛋白的合成。该值在报告的患者中异常低。反过来，SBF 中 I 型前肽的浓度是正常的。s 培养的成纤维细胞分泌 III 型前胶原。在报告的患者中，III型前肽的血清浓度较低；然而，从血清中消除 III 型前肽分子是一个持续的过程，可能会因肝功能异常等因素而改变。因此，SBF 中 III 型前肽的浓度更准确地反映了个体 III 型胶原蛋白的合成。该值在报告的患者中异常低。反过来，SBF 中 I 型前肽的浓度是正常的。SBF中III型前肽的浓度更准确地反映了个体III型胶原蛋白的合成。该值在报告的患者中异常低。反过来，SBF 中 I 型前肽的浓度是正常的。SBF中III型前肽的浓度更准确地反映了个体III型胶原蛋白的合成。该值在报告的患者中异常低。反过来，SBF 中 I 型前肽的浓度是正常的。

佩平等人（2000）回顾了 220 名生化证实为 IV 型 Ehlers-Danlos 综合征的指标患者和 199 名受影响亲属的临床和家族史以及内科和外科并发症。他们在 135 名索引患者中确定了潜在的 COL3A1 突变。并发症在儿童时期很少见；25% 的指数患者在 20 岁时出现首次并发症，超过 80% 的患者在 40 岁时出现至少 1 次并发症。计算出的整个队列的中位生存期为 48 年。大多数死亡是由动脉破裂引起的。肠破裂通常涉及乙状结肠，约占并发症的四分之一，但很少导致死亡。怀孕并发症导致 81 名怀孕妇女中有 12 人死亡。并发症的类型与 COL3A1 的特定突变无关。