经典型EHLERS-DANLOS 综合征 1

Ehlers-Danlos 综合征经典 1 型（EDSCL1）是由染色体 9q34 上的胶原 α-1（V）基因（COL5A1; 120215 ）杂合突变引起的。

极少数情况下，COL1A1 基因中的特定突变（例如，R134C，120150.0059）会导致典型的 EDS。

▼ 说明

Ehlers-Danlos 综合征（EDS）是一组遗传性结缔组织疾病，具有皮肤过度伸展、关节过度活动和组织脆弱等共同特征。典型的 Ehlers-Danlos 综合征的主要特征是关节松散和脆弱、易擦伤的皮肤，随着特殊的“香烟纸”疤痕愈合（Beighton，1993 年）。

经典 Ehlers-Danlos 综合征的遗传异质性

见 EDSCL2（ 130010 ），由染色体 2q32 上的 COL5A2 基因（ 120190 ）突变引起。

Ehlers-Danlos 综合征的分类

Ehlers-Danlos 综合征的当前 OMIM 分类基于Malfait 等人描述的 2017 年国际分类（2017），其识别13种EDS亚型：经典，经典样（606408，618000），心脏瓣膜（225320），血管（130050），hypermobile（130020），arthrochalasia（130060，617821），dermatosparaxis（225410），脊柱后凸（ 225400 , 614557 ）, 脊椎发育不良（ 130070 , 615349 ）,肌肉收缩（ 601776 , 615539）），肌病（616471），牙周（130080，617174），并且脆性角膜综合征（229200，614170）。该分类是对Beighton 等人报告的“自由城分类”的修订（1998），这在文献和 OMIM 中被广泛使用。有关自由城分类的描述，请参阅历史。

在 EDS 的早期分类中，名称 EDS I 和 EDS II 分别用于严重和轻度形式的经典 EDS。EDS I 的特征是显着的皮肤受累和全身关节松弛，伴有肌肉骨骼畸形和多种骨科并发症。大约 50% 的病例发生了早产。偶尔会出现内部并发症，例如主动脉和肠破裂。EDS II 具有 EDS I 的所有特征，但程度较轻（Steinmann 等人的总结，2002 年）。两者都被认为是经典 EDS 的形式。

▼ 临床特点

Graf（1965）报道了一位患有 Ehlers-Danlos 综合征的兄弟姐妹，他们发展了“自发性”颈动脉海绵窦瘘。内部并发症包括大血管破裂、裂孔疝、肠自发性破裂和肠憩室。已经观察到视网膜脱离（Pemberton 等，1966）。斯科菲尔德等人（1970）报道了 60 多岁的兄弟姐妹遭受了结肠自发性破裂。他们的关节松弛，而且都很容易擦伤，并且因轻微的创伤而遭受许多撕裂伤。2 个同胞的父亲和弟弟的儿子可能受到了影响。

Barabas（1966）得出结论，大多数 EDS 患者因胎膜早破而过早出生。

Eadie 和 Wilkins（1967）以及Zalis 和 Roberts（1967）报告了患有尿路感染和其他与膀胱憩室有关的问题的患者。库克等人（1994）描述了一个患有巨大膀胱憩室并发 I 型 EDS 的 4 岁男孩。

Friedman 和 Harrod（1982）描述了一种严重的 EDS。母亲死于主动脉夹层动脉瘤。尸检还显示二尖瓣和三尖瓣黏液瘤样改变，尖瓣和腱索冗余。母子俩都有大疝气、足部位置畸形、胸廓异常、哮喘和严重的湿疹样皮炎。在一名患有 EDS 的 18 岁女孩中，Mishra 等人（1992）证实了膜性室间隔动脉瘤以及二尖瓣脱垂。患者曾因复发性脊椎滑脱接受腰骶融合术。

在阿塞拜疆的一个大村庄（人口约 6,000），Kozlova 等人（1984）观察到 92 名患有 EDS I 的人的亲属。一名患者的受影响父母是表亲，被判断为纯合子。

我在Wenstrup 等人的研究中使用的 EDS 的最小诊断功能（1996）是常染色体显性遗传，全身关节松弛，皮肤过度伸展，质地柔软和柔软，并存在扩大的萎缩性疤痕。用于区分 EDS II 和 EDS I 的标准是 EDS II 中没有扩大的萎缩性瘢痕。

德菲利斯等（2001）研究了 4 名 EDS II 患者和 8 名 EDS III 患者（ 130020 ），即超动型。他们得出结论，下唇系带和舌系带的缺失是 EDS 的特征。没有下唇系带显示 100% 的敏感性和 99.4% 的特异性；舌系带缺失的敏感性为 71.4%，特异性为 100%。

温斯特鲁普等人（2002）对 71 名连续的 EDS 患者进行了前瞻性队列研究。71 人中有 20 人（即 28%）有主动脉根部扩张，定义为高于基于人群的规范 2 个标准差。具有经典型 EDS（I 型和 II 型）的 42 名个体中的 14 名和具有过度活动型（EDS III）的 29 名个体中的 6 名有主动脉根部扩张，没有性别差异。温斯特鲁普等人（2002）得出结论，主动脉根部扩张是 EDS 中的常见发现。然而，进展和并发症的速度是未知的。

Nordschow 和 Marsolais（1969）可以证明来自 EDS 患者过度活动关节的肌腱胶原蛋白的收缩温度热谱图没有异常。他们支持Wechsler 和 Fisher（1964）的建议，即缺陷与产生的胶原蛋白量有关。Varadi 和 Hall（1965）得出结论，弹性蛋白是正常的。

博克等人（2010）报道了一名 42 岁的德国男子患有 EDS 和他的左髂总动脉自发性破裂，他的 COL3A1 突变呈阴性，但被发现携带了一个 de novo 杂合无义突变（ 120215.0012）在 COL5A1 基因中。患者自幼有复发性腹股沟疝病史，易瘀伤；2年前诊断出高血压。体格检查显示骨突起处有色素疤痕，肘部和膝盖处有软体动物假瘤，皮肤过度伸展，以及静脉曲张，均符合 EDS。他没有关节过度活动或关节脱位史，没有眼科受累，也没有脊柱后凸或牙周炎。他的父母没有受到影响，也没有携带突变；然而，他的女儿和儿子皮肤光滑，容易瘀伤，这引起了学校和社会当局对儿童虐待的怀疑，他们也是这种突变的杂合子。博克等人（2010）表示这是 COL5A1 突变阳性 EDS 患者和大动脉破裂的第一份报告，表明动脉破裂可能是经典 EDS 的罕见并发症。

已经观察到像 EDS 那样的皮肤有纤维蛋白溶解缺陷（ 134900 ）。

▼ 其他功能

Deodhar 和 Woolf（1994）提出，Ehlers-Danlos 综合征患者绝经后骨质疏松症的风险异常高。

Voermans 等人（2009）对 40 名患有各种形式 EDS 的患者的神经肌肉症状进行了横断面研究。10 名患者分别使用经典 EDS、血管 EDS（ 130050 ）、过度活动EDS（ 130020 ）和 TNX 缺陷 EDS（ 606408）进行分析）。总体而言，经典 EDS 和 TNX 缺陷型 EDS 患者报告的神经肌肉受累最多，包括肌肉无力、张力减退、肌痛、易疲劳和间歇性感觉异常，尽管所有组的患者都报告了这些特征。体格检查显示所有组的轻度至中度肌肉无力（85%）和振动感降低（60%）。神经传导研究表明 39 名患者中有 5 名（13%）出现轴索性多发性神经病。针状肌电图显示 9 名（26%）的肌病 EMG 特征和 35 名患者中的 21 名（60%）的混合神经源性肌病模式。肌肉超声显示 40 名患者中有 19 名（48%）回声强度增加，20 名（50%）出现萎缩。18 名患者中有 5 名（28%）的肌肉活检显示轻度肌病特征。Voermans 等人（2009）假设肌肉或神经细胞外基质的异常可能是这些发现的基础。

卡斯托里等人（2010）观察到 EDS 患者报告了高水平的慢性疼痛。

▼ 遗传

经典 EDS 是一种常染色体显性遗传病（Wenstrup 等人，1996 年；De Paepe 等人，1997 年）。

▼ 细胞遗传学

斯卡布罗等人（1984）描述了他们认为是 14 岁男性不平衡 t（6;13）的 EDS II。核型被指定为 45,XY,-6,-13,+der（6）,t（6;13）（q27;q11）。患者的 13pter-q11 和一小部分 6q27（6q 的最远端段）是单体的。描述了关节过度活动、天鹅绒般的皮肤、两个小腿上几个愈合良好的羊皮纸状疤痕，以及轻微的瘀伤倾向。患者有严重的神经精神问题。

▼ 测绘

Loughlin 等人使用 COL5A1 基因（ 120215 ）的基因内简单序列重复多态性作为连锁标记（1995）显示与 EDS II 的联系；在单个大谱系中，θ = 0.00 处的最大 lod = 8.3。COL5A1 基因位于 9q34.2-q34.3。

格林斯潘等（1995）使用 3-prime 非翻译区 RFLPs 排除 COL5A1 基因作为 Ehlers-Danlos 综合征 II 型家族的候选基因。与Loughlin 等人的研究结果不一致的原因（1995）可能是 EDS II 的遗传异质性。

在具有 Ehlers-Danlos 综合征 I 型和 II 型特征的 3 代家庭中，Burrows 等人（1996）观察到与染色体 9q34 上COL5A1 基因（ 120215 ）的紧密连锁；位于 9q34.2-q34.3 的零重组的 lod 得分为 4.07。

在具有 Ehlers-Danlos 综合征 I 型和 II 型特征的 3 代家庭中，Burrows 等人（1996）观察到与染色体 9q34 上COL5A1 基因（ 120215 ）的紧密连锁；计算出零重组时的 lod 分数为 4.07。该家族中表达的变异表明 EDS I 型和 II 型是等位基因，连锁数据支持 COL5A1 突变可导致两种表型的假设。被计算。该家族中表达的变异表明 EDS I 型和 II 型是等位基因，连锁数据支持 COL5A1 突变可导致两种表型的假设。

温斯特鲁普等人（1996）报道了 2 个家族，其中 EDS I 与编码 pro-α-1（V）胶原链（COL5A1）的基因共分离。在其他 2 个 EDS I 家族中，连锁被排除在 COL5A1 和 COL5A2 基因座之外。

在一个具有典型 EDS I 临床表现的阿塞拜疆大家庭中，Sokolov 等人（1991）排除了与 3 个胶原基因的联系：COL1A1（ 120150 ）、COL1A2（ 120160 ）和 COL3A1（ 120180 ）。至少在这个家族中，突变似乎不存在于任何这些基因中。

▼ 分子遗传学

温斯特鲁普等人（1996）证明 EDS I COL5A1 相关家族之一中的受影响个体是内含子 65 中 4 bp 缺失的杂合子，这导致 pro-α-1 的加工 mRNA 中外显子 65 缺失 234 bp。 V）链（ 120215.0002 ）。温斯特鲁普等人（1996）指出，据报道 EDS II 与 COL5A1 相关的事实表明 EDS I 型和 II 型构成了临床和分子谱。他们得出结论，EDS I 和 EDS II 在遗传上是异质的。他们无法在临床上区分 COL5A1 连锁和非连锁家族。

在 2 例不相关的经典 EDS I 患者中，Nuytinck 等人（2000）在 COL1A1 基因中发现了杂合错义突变（ 120150.0059 ）。

马尔费特等人（2005）研究了 48 名经典 EDS 患者的成纤维细胞培养物中是否存在 V 型胶原缺陷。42 个（88%）是 COL5A1 表达多态性变体的杂合子，来自 18 个（43%）的 cDNA 仅表达 1 个 COL5A1 等位基因。总共在 COL5A1 和 COL5A2 基因中鉴定了 17 个导致过早终止密码子的突变和 5 个结构突变。在 COL5A1 无效等位基因检测阳性的 3 名患者中，未发现突变。总体而言，在 48 名患者中的 25 名（52%）中，确认了 V 型胶原蛋白异常。观察到表型严重程度的变异性，但未发现显着的基因型-表型相关性。相对较低的突变检出率表明其他基因参与了经典的 EDS。马尔费特等人（2005）排除了 COL1A1、COL1A2（ 120160 ）和 DCN（ 125255 ）作为经典 EDS 的主要候选基因，因为他们在许多 COL5A1 和 COL5A2 检测为阴性的患者中没有发现这些基因中的因果突变。

帕洛塔等人（2004）描述了一个患有 EDS 的 2 代家庭，其中 2 个孩子表现出 EDS I 的特征，而他们的母亲表现出更暗示 EDS IV 的特征（ 130050 ），即她的鼻子和嘴唇很薄，皮肤薄而半透明，突出脉管系统和骨溶解。在 COL3A1 基因（ 120180 ）中未发现突变，但在所有 3 名受影响的家庭成员的 COL5A1 基因（ 120215.0011 ）中均检测到缺失突变。分子诊断使研究人员能够将该家族归类为 EDS 的经典形式，这与良好的长期预后相关。

西蒙斯等人（2012）分析了 126 名诊断或怀疑经典 EDS 的患者的 COL5A1 和 COL5A2。93例患者发现V型胶原缺陷，其中COL5A1突变73例，COL5A2突变13例，COL5A1无效等位基因7例，突变未知。73 个 COL5A1 突变中的大多数产生了 COL5A1 无效等位基因，而三分之一是结构突变，分散在整个 COL5A1 中。所有 COL5A2 突变都是结构突变。除了其他细胞内和细胞外的影响因素外，V 型胶原蛋白的可用性降低似乎是主要的致病机制。在一组 102 名满足所有主要临床 Villefranche 标准的患者中发现了所有 V 型胶原缺陷，即皮肤过度伸展、营养不良性瘢痕和关节过度活动。在 24 名表现出皮肤和关节过度伸展但没有营养不良性瘢痕的患者中未检测到 COL5A1/COL5A2 突变。总体而言，超过 90% 满足经典 EDS 的所有主要 Villefranche 标准的患者被证明具有 V 型胶原缺陷，这表明这是经典 EDS 的主要（如果不是唯一）原因。

Prockop 和 Kivirikko（1984）调查了几种形式的 EDS 中胶原蛋白的分子缺陷。

待确认的关联

有关复杂的多系统疾病与让人联想到 Ehlers-Danlos 综合征的结缔组织异常与 LAMA5 基因变异之间的可能关联的讨论，请参见601033.0002。

▼ 历史

Barabas（1967）提出存在 3 种不同类型的 Ehlers-Danlos 综合征。在经典型中，患者因胎膜早破而早产，皮肤和关节受累严重，但没有静脉曲张或动脉破裂。第二组（轻度或“静脉曲张”）不会过早出生，尽管静脉曲张很严重，但皮肤和关节表现却不是。在第三组（“动脉”）中，瘀伤，包括月经期间的自发性瘀斑，是最重要的标志。皮肤柔软透明，但不是很容易伸展，关节过度活动仅限于手部。严重且无法解释的腹痛是一个特征。这些患者会反复发生动脉破裂。

根据最初的 Beighton 分类（ Beighton, 1970 ），EDS I 是经典 Ehlers-Danlos 综合征的严重形式，EDS II 是轻度形式。

根据McKusick（1972）使用的分类：EDS I，或重症型，是严重的经典型。EDS II（ 130010 ）或 mitis 型是温和的经典型。EDS III（ 130020 ）是良性的过度活动形式。EDS IV（ 130050 ）是动脉型、瘀斑型或 Sack 型。EDS V（见314400）是一种可能的 X 连锁形式。EDS VI（ 225400 ）是赖氨酰羟化酶缺乏导致的形式。EDS VII（ 225410 ）是由于缺乏原胶原蛋白酶而形成的形式。EDS VIII（ 130080 ）是伴随牙周炎的形式。EDS IX（ 304150 ）是具有枕角的形式。EDS X（ 225310）是可能存在纤连蛋白缺陷的形式。EDS XI（ 147900 ）是家族性关节不稳定综合征。

斯坦曼等人（2002）指出 EDS IX（EDS9）和 EDS XI（EDS11）分别被重新归类为枕角综合征和家族性关节过度活动综合征，并且 EDS V（EDS5）、EDS VIII（EDS8）和 EDS 的存在X（EDS10）作为不同的实体是有问题的。

在 EDS 的 Villefranche 分类中（Beighton 等人，1998 年），6 种主要描述类型被用罗马指趾编号的早期类型替代：经典类型（EDS I 和 EDS II，130010），超机动性类型（EDS III，130020），血管型（EDS IV，130050），脊柱后凸型（EDS VI，225400），关节松弛型（EDS VIIA 和VIIB，130060），皮肤分离型（EDS VIIC，225410）。列出了其他六种形式，包括一类“未指明形式”。每种类型都定义了主要和次要诊断标准，并在可能的情况下用实验室检查结果进行补充。