早期生长反应 2

EGR2 基因是早期生长反应基因家族的成员，编码的转录因子是雪旺细胞髓鞘形成的主要调节因子。它也可能在后脑分割和发育中发挥作用（Szigeti 等人的总结，2007 年）。

▼ 克隆与表达

Joseph 等人使用与 EGR1（ 128990 ） cDNA 探针的低严格杂交（1988）鉴定了一种独特的人类 cDNA，称为 EGR2（早期生长反应基因 2）。cDNA 序列预测了 406 个氨基酸的蛋白质，包括 cys（2）-his（2）类的 3 个串联锌指。人 EGR2 和小鼠 Egr1 的推断氨基酸序列在锌指区域有 92% 的相同，但在其他地方没有显示出相似性。

查夫里尔等人（1989）表明，小鼠中 Krox20 基因的大多数 5-prime 内含子的可变剪接产生编码具有不同 N 末端的推定锌指蛋白的 mRNA。

▼ 基因结构

查夫里尔等人（1989）确定小鼠 Krox20 基因包含 3 个外显子，跨度约为 80 kb。

▼ 测绘

通过对来自小鼠 - 人体细胞杂交体的 DNA 的 Southern 分析和原位杂交的结合，Joseph 等人（1988）将 EGR2 基因定位到 10q21-q22。吴等人（1988）证明了 EGR2 的 HindIII 多态性；使用这种多态性，他们证实了 EGR2 在 10q 上的定位。查夫里尔等人（1989）通过原位杂交将小鼠基因（他们称为 Krox20）定位到 10 号染色体的 B5 条带，并将同源人类基因定位到人染色体 10q21.1-q22.1。

▼ 基因功能

约瑟夫等人（1988）发现 EGR2 与 EGR1 受成纤维细胞和淋巴细胞有丝分裂原共同调节；然而，在大鼠嗜铬细胞瘤细胞中诱导 EGR1 mRNA 的几种刺激不诱导 EGR2 mRNA。

查夫里尔等人（1989）表明小鼠 Egr2 的第一个外显子包含一个与 FOS（ 164810 ）原癌基因血清反应元件（SRE）具有很强相似性的序列元件。该元件可以在功能上替代 FOS 的 SRE 并结合相同的核蛋白，这很可能是 SRF（ 600589 ）。该 SRE 可能是血清诱导 Krox20 的原因，可能与位于基因 5-prime 侧翼区域的较弱 SRE 相结合。FOS、Krox20 和许多即时早期血清反应基因似乎是共同调节的。

使用微阵列表达谱，Nagarajan 等人（2001）鉴定了 98 个已知基因，这些基因在雪旺细胞中由 Egr2 诱导。假定的 Egr2 靶基因包括合成正常髓磷脂所需的髓磷脂蛋白和酶。Nagarajan 等人使用 RT-PCR 监测雪旺氏细胞基因表达（2001）证实 Egr2 足以诱导靶基因，包括 MPZ（ 159440 ）、PMP22（ 601097 ）、MBP（ 159430 ）、MAG（ 159460 ）、CX32（ 304040 ）和 periaxin（ 60 ）。Nagarajan 等人使用 EGR2 DNA 结合域突变体（2001）证明了对野生型 Egr2 介导的必需髓鞘基因诱导的显性负抑制。Nagarajan 等人（2001）观察到将 Egr2 引入出生后的 Egr2 缺陷雪旺细胞足以诱导对髓鞘形成至关重要的基因。他们假设，由于 EGR2 突变引起的遗传性周围神经病患者的雪旺氏细胞的正常功能可能会通过重新引入 EGR2 来恢复。

Matsushima-Nishiu 等（2001）分析了引入外源性 PTEN（ 601728 ）（一种肿瘤抑制因子）后癌细胞的表达谱，发现 EGR2 被转录激活。Unoki 和 Nakamura（2001）表明，在集落形成试验中，EGR2 能够显着抑制癌细胞的生长。EGR2的反义寡核苷酸有效抑制其表达，加速细胞生长。Unoki 和 Nakamura（2001）认为 EGR2 可能介导 PTEN 的生长抑制作用。

Safford 等人使用微阵列、RT-PCR 和计算机分析（2005）发现 Egr2 和 Egr3（ 602419 ）与小鼠 T 细胞无反应性的诱导相关，如通过抑制 Il2（ 147680 ）产生所测量的。Egr2 或 Egr3 的过表达同样抑制了 Il2 的产生。尽管 Egr2 -/- 小鼠在围产期死亡，但 Egr3 -/- 小鼠对肽诱导的免疫耐受具有抗性。萨福德等人（2005）得出结论，EGR2 和 EGR3 参与促进 T 细胞受体诱导的负调控遗传程序。

高等人（2009）发现神经嵴中缺乏钙调神经磷酸酶 B1（CNB1; 601302 ）的小鼠在雪旺氏细胞分化和髓鞘形成方面存在缺陷。神经调节蛋白（NRG1; 142445 ）添加到雪旺氏细胞前体后会引发细胞质钙离子的增加，从而激活钙调神经磷酸酶和下游转录因子 Nfatc3（ 602698 ）和 Nfatc4（ 602699 ）。Nfat 蛋白复合物的纯化表明，Sox10（ 602229 ）是 Nfat 核伙伴并与 Nfatc4 协同激活 Krox20，后者调节髓鞘形成所需的基因。高等人（2009）得出结论，钙调神经磷酸酶和 NFAT 是神经调节蛋白和 ErbB 必不可少的（见131550）信号、神经嵴多样化和雪旺氏细胞的分化。

斯万伯格等人（2009）通过染色质免疫沉淀分析显示 EGR2 与 MECP2（ 300005 ）启动子结合，而 MeCP2 与 EGR2 的内含子 1 增强子区域结合。RNAi 降低培养的人类神经母细胞瘤细胞中的 EGR2 和 MeCP2 水平，反过来降低了 EGR2 和 MECP2 及其蛋白质产物的表达。Mecp2 缺陷小鼠皮层样本通过定量免疫荧光显示 EGR2 显着降低。此外，在小鼠和人类皮层的出生后发育过程中，MeCP2 和 EGR2 显示出协同增加的水平。与年龄匹配的对照相比，Rett 综合征（ 312750 ）和自闭症（ 209850 ）死后皮层样本显示 EGR2 显着减少。斯万伯格等人（2009）提出了活动依赖性 EGR2/MeCP2 通路失调在雷特综合征和自闭症中的作用。

吉斯兰等人（2002）鉴定了 2 个调节 Krox20 在小鼠施万细胞中表达的顺式作用元件。未成熟雪旺细胞元件（ISE）位于上游区域，从性交后 15.5 天到出生，它们在未成熟雪旺细胞中一直活跃。相比之下，髓鞘施万细胞元件（MSE; 614996 ），一种位于 Krox20 基因下游 35 kb 的 1.3 kb 元件，在髓鞘形成开始时和成年小鼠的成熟髓鞘施万细胞中是活跃的。在小鼠神经变性/再生后，MSE 和 ISE 都被重新激活。需要 MSE 和 ISE 重新激活 Oct6（POU3F1; 602479）和一个未识别的轴突依赖信号。重新激活不需要 Krox20，表明它们的活动不需要自动调节机制。

Miao 等人通过条件性敲除 Egr2 来刺激小鼠的 T 细胞（2013）观察到 Il1（见147720 ）、Il17（ 603149 ）和 Il21（ 605384 ）的高诱导，但未观察到Il2 或 Ifng（ 147570 ）。Egr2，但不是 Egr1 或 Egr3，被 Th17 细胞诱导剂 Tgfb（ 190180 ）和 Il6（ 147620 ）在幼稚小鼠 T 细胞中诱导，但不被 Ifng 或Il4（ 147780 ）诱导，它们分别促进 Th1 和 Th2 细胞。尽管 Th17 调节因子的表达在 Egr2 缺陷型 Th17 细胞中没有受到影响，但 Batf 的结合（ 612476）在 Egr2 缺陷型 Th17 细胞中 Il17 启动子中的 DNA 结合位点显着增加。缺乏 Egr2 的小鼠容易诱发实验性自身免疫性脑脊髓炎。来自多发性硬化症患者（ 126200 ）的受刺激 CD4 T 细胞显示 BATF 的正常表达、EGR2 的表达显着降低和IL17 的表达增加。苗等人（2013）得出结论，EGR2 通过抑制 BATF 功能参与调节 Th17 细胞因子的产生和 Th17 分化，并且 EGR2 在控制自身免疫和炎症方面很重要。

▼ 分子遗传学

先天性髓鞘低下神经病 1

华纳等人（ 1997 , 1998 ）假设 Krox20 可能是影响晚期髓鞘基因的转录因子。使用异源双链分析对 22 名被诊断患有严重周围神经病变的患者进行突变筛查，发现 1 名患者的 EGR2 基因发生突变。该患者是一个家族的一员，其中 3 名同胞患有先天性髓鞘形成不足性神经病-1（CHN1; 605253 ），父母是堂兄弟，符合常染色体隐性遗传。所有 3 个受影响的同胞都是 ile268 到 asn 错义突变的纯合子（ 129010.0001 ）。父母和未受影响的同胞都是突变的杂合子。

Charcot-Marie-Tooth 病 1D 型

华纳等人（1998）在一个常染色体显性遗传 Charcot-Marie-Tooth 病 1D 型（ 607678 ）家族中发现了 EGR2 基因（ 129010.0002 ）中的杂合突变。他们还在一个先天性髓鞘形成不足的新发病例中发现了双突变的杂合性，即 CHN 的常染色体显性遗传形式（ 129010.0003 ）。华纳等人（1999）使用 DNA 结合分析和转录分析的组合来确定这些突变的功能后果。他们确定锌指突变（ 129010.0002 - 129010.0004）影响 DNA 结合，并且残留结合量与疾病严重程度直接相关。R1 结构域突变（ 129010.0001 ）阻止了 EGR2 与 NAB辅助抑制因子的相互作用（参见600800），从而增加了转录活性。作者发现体外功能研究的结果与髓鞘病表型的临床严重程度密切相关，提供了对导致不同严重程度和遗传模式差异的可能疾病机制的深入了解。

Dejerine-Sottas 综合征

蒂默曼等人（1999）筛选了 170 名不相关的神经病患者，并确定了 2 名 Dejerine-Sottas 神经病患者（DSS；145900 ），他们在EGR2 的第一个锌指的 α-螺旋结构域中具有杂合的 R359W 突变（ 129010.0004 ）。腓肠神经活检显示有髓和无髓纤维、经典洋葱球和局灶性折叠的髓鞘严重丢失。Boerkoel 等人（2001）报道了另外 2 名具有 R359W 突变的 DSN 患者，并表明它是最常见的神经病相关 EGR2 突变，并始终导致 DSN。表现力范围从典型的 DSN 到更快速进展的神经病变，可导致 6 岁时死亡。此外，与具有典型 DSN 的患者相比，具有 R359W EGR2 突变的患者有更多的呼吸系统损害和颅神经受累。

在对 10 名患有与 EGR2 突变相关的各种神经病的患者进行审查时，Szigeti 等人（2007）发现 60% 有颅神经功能障碍，45% 有限制性肺病，20% 有脊柱侧弯。大多数患者需要拐杖、助行器或轮椅才能移动。其中一名 Dejerine-Sottas 神经病患者具有新突变（ 129010.0005 ）。

待确认的关联

有关 EGR2 基因变异与系统性红斑狼疮易感性之间可能关联的讨论，请参见152700。

▼ 动物模型

先天性髓鞘形成减退性神经病的临床特征是肌张力减退、反射消失、远端肌肉无力和神经传导速度非常缓慢。华纳等人（ 1997 , 1998 ）注意到腓肠神经活检的病理结果显示大多数或所有纤维的髓鞘形成不足。基于这些发现，CHN 被认为是髓鞘形成先天性受损的结果。该疾病作为常染色体隐性遗传。EGR2 基因引起了 Warner 等人的注意（ 1997 , 1998）作为 CHN 的潜在候选者，因为其小鼠同源物 Krox20 的表达和敲除表型。Krox20 是锌指蛋白多基因家族的成员，被认为是一种立即早期蛋白，在中枢和外周神经系统的选定神经元群中具有基础表达。Krox20 敲除小鼠在分化的早期显示出后脑分割和发育受损以及雪旺细胞块，这一事实证明，早期髓鞘基因（如髓鞘相关糖蛋白（ 159460 ））的表达几乎不受影响，而表达在晚期髓鞘基因中，髓鞘碱性蛋白（ 159430 ）和髓鞘蛋白零（MPZ; 159440 ）减少或缺失。

▼ 等位基因变体（ 5 精选示例）：

.0001 神经病，先天性髓鞘形成低下，1，常染色体隐性遗传
EGR2, ILE268ASN
华纳等人（ 1997 , 1998 ）证明了 3 个由第一表兄弟（HOU336 家族）出生的患有先天性髓鞘减少性神经病 1（ 605253 ）的同胞是纯合的，因为 EGR2 基因的 T 到 A 颠换导致了他们所提到的to 作为基因产物中 ile218 到 asn 的氨基酸替代。Warner 等人后来更正了这种突变（1999）并称为 ile268 到 asn（I268N）。突变发生在抑制域，这可能导致 EGR2 失调和转录活性增加。

西盖蒂等人（2007）发现Warner 等人报告的 1 名患者的神经纤维中几乎完全没有髓鞘（1998）。I268N 取代发生在 NAB 阻遏蛋白结合位点。

.0002 CHARCOT-MARIE-TOOTH 1D 型
EGR2, ARG409TRP
在先证者、他的母亲和他同父异母的妹妹患有 CMT1D（ 607678 ）的家庭中，Warner 等人（1998）发现受影响的成员在 EGR2 基因中有一个杂合的 C 到 T 转换，这预测了蛋白质的第三个锌指内的 arg409 到 trp 取代。先证者在 15 岁时被诊断出 CMT1。他的母亲在 37 岁时被确诊，但她将最初的症状描述为发生在她 18 岁时第一次怀孕期间。神经传导速度明显减慢。

Street 等人提到了由 EGR2 基因突变引起的 Charcot-Marie-Tooth 病 1 型的形式（2003）作为 CMT1D。

.0003 神经病，先天性髓鞘形成低下，1，常染色体显性遗传（1 名患者）
EGR2、SER382ARG 和 ASP383TYR
Warner 等人在一名婴儿肌张力减退和大运动发育迟缓的 2 岁后步行患者中（见605253）（1998）在 EGR2 基因的连续核苷酸处发现了从头杂合突变，T-to-G 颠换和 G-to-T 颠换，预计会导致 ser382-to-arg（S382R）和 asp383-to-tyr（D383Y）取代在蛋白质的第二个锌指内。突变顺式发生。克隆 PCR 产物的测序表明突变发生在同一条 DNA 链上。父母双方（DNA 检测的亲子关系概率为 99.5%）都是野生型，表明该患者代表了一种新的突变。在 7 岁时，她普遍低渗，肌肉体积减少，远侧比近侧更弱。她的力量在远端也更加受损。她用助行器和踝足矫形器走动以治疗双侧足下垂。电生理学研究显示显着异常，腓肠、尺骨、和中值感觉反应、低复合肌肉动作电位幅度和显着延迟的远端潜伏期。传导速度明显减慢。腓肠神经活检的光学显微镜和酶组织化学分析显示，几乎所有轴突中的髓鞘都严重缺失或丢失，并且在整个神经横截面内只有 2 或 3 个正常有髓鞘的轴突。轴突相对保留。

.0004 DEJERINE-SOTTAS 神经病，常染色体显性遗传
CHARCOT-MARIE-TOOTH 疾病，1D 型，包括在内
EGR2, ARG359TRP
Boerkoel 等人（2001）报告了 2 名 Dejerine-Sottas 神经病患者（ 145900）和 EGR2 基因中的 arg359 到 trp（R359W）突变。在这两名患者中，突变似乎是从头显性的。一名患者在出生后立即出现肌张力减退和髋关节发育不良。在出生后的前 6 个月内，她很少使用手和脚，然后逐渐丧失运动功能，到 2 岁时出现膝盖和肘部远端麻痹。腓肠神经活检显示有髓纤维明显减少、脱髓鞘和髓鞘再生以及洋葱球茎形成。她的病程以吞咽和呼吸困难为特征，她在 6 岁时死于呼吸衰竭。另一名患者在 4 至 5 个月大时因侧直肌无力导致抓握物体困难和斜视。3岁时，她有严重的远端肌肉无力和萎缩，反射消失，痛觉和温觉减退；在下肢，她的远端肌肉无力和萎缩较轻，反射减弱，感觉完好。作为手部受累的并发症，她在 15 岁时出现了第四指和第五指的双侧固定挛缩。在 3 岁时无法测量正中神经和尺神经的神经传导速度，但胫神经传导速度为 8 m/s。腓肠神经活检显示 DSN 的典型变化，包括洋葱鳞茎形成。她在 15 岁时患上了严重的胸腰椎脊柱侧弯，需要进行脊柱融合术。22 岁时，她参加了严格的体育锻炼计划，包括举重和在跑步机上行走，并且完成了大学教育。并减少痛觉和温觉；在下肢，她的远端肌肉无力和萎缩较轻，反射减弱，感觉完好。作为手部受累的并发症，她在 15 岁时出现了第四指和第五指的双侧固定挛缩。在 3 岁时无法测量正中神经和尺神经的神经传导速度，但胫神经传导速度为 8 m/s。腓肠神经活检显示 DSN 的典型变化，包括洋葱鳞茎形成。她在 15 岁时患上了严重的胸腰椎脊柱侧弯，需要进行脊柱融合术。22 岁时，她参加了严格的体育锻炼计划，包括举重和在跑步机上行走，并且完成了大学教育。并减少痛觉和温觉；在下肢，她的远端肌肉无力和萎缩较轻，反射减弱，感觉完好。作为手部受累的并发症，她在 15 岁时出现了第四指和第五指的双侧固定挛缩。在 3 岁时无法测量正中神经和尺神经的神经传导速度，但胫神经传导速度为 8 m/s。腓肠神经活检显示 DSN 的典型变化，包括洋葱鳞茎形成。她在 15 岁时患上了严重的胸腰椎脊柱侧弯，需要进行脊柱融合术。22 岁时，她参加了严格的体育锻炼计划，包括举重和在跑步机上行走，并且完成了大学教育。在下肢，她的远端肌肉无力和萎缩较轻，反射减弱，感觉完好。作为手部受累的并发症，她在 15 岁时出现了第四指和第五指的双侧固定挛缩。在 3 岁时无法测量正中神经和尺神经的神经传导速度，但胫神经传导速度为 8 m/s。腓肠神经活检显示 DSN 的典型变化，包括洋葱鳞茎形成。她在 15 岁时患上了严重的胸腰椎脊柱侧弯，需要进行脊柱融合术。22 岁时，她参加了严格的体育锻炼计划，包括举重和在跑步机上行走，并且完成了大学教育。在下肢，她的远端肌肉无力和萎缩较轻，反射减弱，感觉完好。作为手部受累的并发症，她在 15 岁时出现了第四指和第五指的双侧固定挛缩。在 3 岁时无法测量正中神经和尺神经的神经传导速度，但胫神经传导速度为 8 m/s。腓肠神经活检显示 DSN 的典型变化，包括洋葱鳞茎形成。她在 15 岁时患上了严重的胸腰椎脊柱侧弯，需要进行脊柱融合术。22 岁时，她参加了严格的体育锻炼计划，包括举重和在跑步机上行走，并且完成了大学教育。作为手部受累的并发症，她在 15 岁时出现了第四指和第五指的双侧固定挛缩。在 3 岁时无法测量正中神经和尺神经的神经传导速度，但胫神经传导速度为 8 m/s。腓肠神经活检显示 DSN 的典型变化，包括洋葱鳞茎形成。她在 15 岁时患上了严重的胸腰椎脊柱侧弯，需要进行脊柱融合术。22 岁时，她参加了严格的体育锻炼计划，包括举重和在跑步机上行走，并且完成了大学教育。作为手部受累的并发症，她在 15 岁时出现了第四指和第五指的双侧固定挛缩。在 3 岁时无法测量正中神经和尺神经的神经传导速度，但胫神经传导速度为 8 m/s。腓肠神经活检显示 DSN 的典型变化，包括洋葱鳞茎形成。她在 15 岁时患上了严重的胸腰椎脊柱侧弯，需要进行脊柱融合术。22 岁时，她参加了严格的体育锻炼计划，包括举重和在跑步机上行走，并且完成了大学教育。但胫神经传导速度为8 m/s。腓肠神经活检显示 DSN 的典型变化，包括洋葱鳞茎形成。她在 15 岁时患上了严重的胸腰椎脊柱侧弯，需要进行脊柱融合术。22 岁时，她参加了严格的体育锻炼计划，包括举重和在跑步机上行走，并且完成了大学教育。但胫神经传导速度为8 m/s。腓肠神经活检显示 DSN 的典型变化，包括洋葱鳞茎形成。她在 15 岁时患上了严重的胸腰椎脊柱侧弯，需要进行脊柱融合术。22 岁时，她参加了严格的体育锻炼计划，包括举重和在跑步机上行走，并且完成了大学教育。

钟等人（2005）在一位患有 Charcot-Marie-Tooth 病 1D 的韩国父亲（ 607678 ）和一位患有 Dejerine-Sottas 综合征的女儿中发现了一个杂合的 R359W 突变。此外，发现女儿在 GJB1 基因（V136A; 304040.0021 ）中具有从头突变。父亲患有 pes cavus 并在 8 岁时出现行走困难，但与女儿相比，其表型较轻，后者从婴儿时期起就经历了步态困难和面部无力。她还患有双侧手部肌肉无力和萎缩，以及上肢和下肢的感觉障碍。华纳等人（1999）已经表明 R359W 取代发生在第一个锌指结构域，导致非常低的 DNA 结合活性以及 GJB1 的转录活性降低，导致髓鞘形成异常。钟等人（2005）得出结论，子代中更严重的表型是由 2 个突变的累加效应引起的。

.0005 DEJERINE-SOTTAS 神经病，常染色体显性遗传
EGR2, GLU412LYS
在 Dejerine-Sottas 神经病患者（ 145900 ）中，Szigeti 等人（2007）鉴定了 EGR2 基因中的从头杂合 1234G-A 转换，导致第三个锌指结构域中的 glu412-to-lys（E412K）取代。患者在婴儿期发病，行走迟缓，颅神经病变，运动神经传导速度减慢和限制性肺病。体外功能表达研究表明，与野生型相比，E412K 突变蛋白具有约 28% 的转录活性。