早期生长反应 1

EGR1 是一种早期生长反应基因，在有丝分裂刺激后，在成纤维细胞、上皮细胞和淋巴细胞中显示出类似FOS（ 164810 ） 的诱导动力学（Sukhatme 等人的总结，1988 年）。

▼ 克隆与表达

EGR1首先被鉴定为人血淋巴细胞培养物中推定的G0/G1转换调节基因并命名为G0S30（Forsdyke，1985）。鼠基因的序列分析预测了一种具有 3 个 DNA 结合锌指的蛋白质（Sukhatme 等，1988）。根据Chavrier 等人引用的工作（1989），EGR1 也称为 KROX24。EGR1 也称为神经生长因子诱导的克隆 A（NGFIA）。

▼ 基因功能

刘等人（1996）观察到 EGR1 基因产物直接控制转化生长因子-β-1（TGFB1; 190180 ） 基因表达，他们发现 TGFB1 的 EGR1 依赖性表达抑制了模型细胞中人类癌细胞的生长。黄等人（1997）发现，与其正常对应物相比，各种人类肿瘤系表达很少或不表达 EGR1。刘等人（1998）回顾了 EGR1 在抑制生长和转化以及诱导细胞凋亡中的作用。德贝尔等人（1999）报道，EGR1和p53（191170）相加抑制在人纤维肉瘤细胞系转化生长，但EGR1抵消p53-依赖性细胞凋亡。刘等人（1999）发现 EGR1 的生长调节特性涉及通过直接结合和刺激 TGFB1 和 FN1 启动子来协调调节 TGFB1 和纤连蛋白（FN1; 135600 ）。由此产生的蛋白质产物被分泌出来，并通过 TGFB1导致纤溶酶原激活剂抑制剂-1（PAI1; 173360 ） 的表达增加。分泌的 FN1 和 PAI1 可增强细胞附着和正常细胞生长。

DNAzymes（基于 DNA 的酶）是完全由 DNA 组成的阳离子依赖性酶分子，可以设计为以基因特异性和催化有效的方式切割目标 mRNA。为了研究 EGR1 功能，Fahmy 等人（2003）使用 DNAzyme 靶向 EGR1 mRNA 的 5-prime 非翻译区中的特定基序，发现它们抑制 EGR1 蛋白表达、微血管内皮细胞复制和迁移以及基底膜基质上微管网络的形成。Egr1 DNAzymes 阻断了小鼠皮下基质胶栓中的血管生成，这一观察结果通过 Egr1 缺陷动物的栓塞分析得到了孤立证实，并抑制了裸鼠中人类乳腺癌细胞系的生长。Egr1 DNAzymes 在不影响体重、伤口愈合、血液凝固或其他血液学参数的情况下抑制肿瘤生长。法米等人（2003）发现这些药物抑制 FGF2 的内皮表达（ 134920），EGR1 下游的促血管生成因子，但不是 VEGF（ 192240 ）。Egr1 DNAzymes 还抑制大鼠角膜的新生血管形成。因此，Fahmy 等人（2003）得出结论，微血管内皮细胞生长、新血管形成、肿瘤血管生成和肿瘤生长是严重依赖于 EGR1 的过程。

博宗等人（2003）探讨了 ZIF268（一种用于巩固新记忆所需的活性依赖性诱导型即刻早期基因）是否也被用于在重新激活后重新巩固识别记忆。他们表明，当回忆起对物体的巩固记忆时，Zif268 突变小鼠的长期识别记忆受损，但短期识别记忆没有受损。这种损伤是特定于在相关上下文中重新激活先前记忆的对象，发生在延迟回忆中，并且在几天内没有恢复。博宗等人（2003）得出的结论是，他们的研究结果表明，神经元中直接早期基因介导的转录调控是一种常见的分子机制，用于存储新形成和重新激活的识别记忆。

通过将反义寡脱氧核苷酸注入大鼠的海马体，Lee 等人（2004）表明巩固和再巩固是记忆的双重分离成分过程。巩固涉及脑源性神经营养因子（BDNF; 113505 ） 但不涉及转录因子 ZIF268，而再巩固招募 ZIF268 但不招募 BDNF。李等人（2004）得出的结论是，他们的研究结果证实了 BDNF 在记忆巩固中的需求，并且还解决了 ZIF268 在大脑可塑性、学习和记忆中的作用。

通过 Affymetrix 微阵列、实时 PCR、免疫印迹和染色质免疫沉淀分析，Virolle 等人（2003）发现小鼠 Egr1 通过调节几个靶基因参与前列腺癌细胞的增殖和存活，包括细胞周期蛋白 D2（CCND2；123833 ）、p19（Ink4d）（ 600927 ） 和 Fas（ 134637 ）。他们还表明，EGR1 负责在致瘤人前列腺细胞系中过表达 CCND2。Egr1 用于赋予对凋亡信号抗性的一种机制是 Egr1 抑制 Fas 表达的能力，从而导致对 FasL 不敏感（ 134638 ）。

雷韦斯特等人（2005）发现应激相关糖皮质激素受体（ 138040 ） 信号在小鼠海马中的作用是由 MAPK 通路和 Egr1 上调介导的。

▼ 测绘

苏哈特梅等人（1988）通过体细胞和原位杂交的组合将 EGR1 基因分配到染色体 5q23-q31。人类基因定位于5号染色体已被其他工作者证实，而小鼠基因的定位已被发现在18号染色体。虽然EGR1和EGR2基因编码几乎相同的锌指（Lemaire et al., 1988），它们在任一基因组中的位置都不接近。

▼ 分子遗传学

在 10% 到 15% 的骨髓增生异常综合征（MDS） 或急性髓性白血病（AML; 601626 ） 患者和 40% 的治疗相关 MDS 或 AML 患者中观察到染色体 5q 丢失。此外，5q 缺失综合征（ 153550 ）患者表现出血液学异常，包括难治性贫血和异常巨核细胞（Le Beau 等，1993；Joslin 等，2007）。通过细胞遗传学分析和杂交技术，Le Beau 等人（1993）鉴定了 5q31 上包含 EGR1 基因的常见 2.8-Mb 关键区域，该区域在 135 名患有血液学异常和 5q 缺失的患者中被删除，包括 85 名患有新发 MDS 或 AML、33 名患有治疗相关的 MDS 或 AML 以及 17 名患有 MDS和 5q 缺失综合征。勒博等（1993）假设 EGR1 或另一个紧密连锁的基因可能充当肿瘤抑制基因。

▼ 动物模型

李等人（1996）研究了 Egr1 基因已失活的转基因小鼠，发现雌性不育症继发于黄体生成素 β 缺乏症（ 152780 ）。卵巢切除术导致促卵泡激素-β（ 136530 ）量增加，但 LH-β mRNA 没有增加，这表明垂体缺陷。NGFIA 和类固醇生成因子-1（SF1; 184757 ） 的协同激活需要 LHB 启动子中保守的、规范的 NGFIA 位点。作者得出结论，NGFIA 显然通过调节 LH-β 转录来影响女性的生殖能力。

达斯等人（2001）使用来自 Egr1 -/- 和 Egr1 +/- 小鼠的原代小鼠胚胎成纤维细胞来检查 EGR1 与 p53 在细胞凋亡过程中的相互作用。他们观察到在 Egr1 +/- 细胞中电离辐射后与 p53 水平升高相关的细胞凋亡增强，而通过 TUNEL 和报告基因分析测量，p53 在 Egr -/- 细胞中被下调。RB1（ 614041 ） 是一种 EGR1 靶基因，它与 MDM2（ 164785 ）形成三聚体复合物，以防止 MDM2 介导的 p53 降解。蛋白质印迹分析显示，与辐射前后的 Egr +/- 细胞相比，Egr1 -/- 细胞中的 Rb 水平较低。免疫印迹分析还显示辐射后 Egr1 -/- 细胞中 Mdm2-p53 升高和 Rb-Mdm2 含量低。达斯等人（2001）得出的结论是，细胞凋亡需要完整的 EGR1 和 p53，并且 EGR1 的促凋亡功能涉及 RB 的介导。

阿亚迪等人（2001）确定 Elk3（ 600247 ） 在小鼠发育过程中负调节 Egr1 表达，并特异性结合 Egr1 启动子的 SRE5。在胚胎第 18.5 天，表达无法结合 DNA 的 Elk3 突变形式的小鼠在心脏和肺动脉中表达升高的 Egr1 水平。升高的 Egr1 表达与血管缺陷有关，尤其是扩张的淋巴动脉。突变小鼠出生后死于胸廓内乳糜积聚导致的呼吸衰竭。阿亚迪等人（2001）假设 Erg1 功能障碍可能导致最终影响淋巴管的阻塞。

琼斯等人（2001）生成了 Zif268 缺陷的小鼠，以确定它是否是维持晚期长时程增强和表达长期记忆所必需的。他们表明，虽然突变小鼠在齿状回中表现出早期的长时程增强，但在自由移动的动物破伤风后 24 和 48 小时测量时不存在晚期的长时程增强。在空间和非空间学习任务中，短期记忆保持不变，而在需要长期记忆的测试中表现受损。琼斯等人（2001）得出的结论是，ZIF268 对于从短期突触可塑性到长期突触可塑性的转变以及长期记忆的表达至关重要。

弗兰克兰等人（2004）提出了神经解剖学、药理学和遗传学结果，证明前扣带回皮层在情境恐惧条件反射的远程记忆中起着关键作用。活动依赖性基因的成像显示前扣带回被远程记忆激活，并且这种激活受到阻断远程记忆的无效 α-钙调蛋白激酶 II（CAMK2A; 114078 ） 突变的损害。因此，正常小鼠中这种结构的可逆失活会破坏远程记忆而不影响近期记忆。弗兰克兰等人（2004）发现，在前扣带回皮层的远程记忆测试后，Zif268 表达在野生型而非 α-钙调蛋白激酶 II 杂合子小鼠中升高。

通过对 Egr1 缺失小鼠进行部分肝切除术，Liao 等人（2004）检查了 Erg1 在肝再生中的作用。Egr1 缺陷与受损的肝脏再生反应有关，其特征是通过有丝分裂纺锤体组装检查点延迟肝细胞进展。再生受损还与 p38 MAPK（ 600289 ） 的激活增加和 Cdc20（ 603618 ） 的诱导减少有关。

鸡的实验表明 Egr1 参与视觉控制眼轴生长和近视发展的反馈机制（Fischer 等人，1999 年）。席珀特等人（2007）评估了 Egr1 基因敲除小鼠是否比具有几乎相同遗传背景的 Egr1 杂合子和 Egr1 野生型小鼠具有更长和更多的近视眼。Egr1 基因敲除小鼠的眼睛更长，屈光度相对近视偏移，对前房深度和角膜曲率半径的影响较小。近轴示意图眼睛建模也表明晶状体的光学发生了变化。随着年龄的增长，突变小鼠和野生型小鼠之间的差异下降，尽管在观察期间（P28-P98）折射差异仍然存在。光栅敏锐度不受发育过程中缺乏 Egr1 蛋白的影响。

乔斯林等人（2007）发现 Egr1 -/- 和 Egr1 +/- 小鼠在生理条件下具有正常的造血潜力。然而，为了响应 N-乙基-亚硝基脲，与野生型小鼠相比，这些突变小鼠以更高的速度和更短的潜伏期发展出未成熟的 T 细胞淋巴瘤或骨髓增殖性疾病（MPD）。MPD 表型的特征是白细胞计数增加、贫血和血小板减少，骨髓和脾脏中的红细胞生成无效，重现了人类 MDS 和 5q 缺失的 AML 的一些特征。在 Egr +/- 小鼠的恶性细胞中未发现双等位基因 Egr1 突变，并且 Egr1 -/- 和 Egr1 +/- 小鼠以相似的频率发生疾病，表明 Egr1 的单个等位基因的缺失足以导致疾病进展与二次突变的合作。