抗肌萎缩蛋白相关糖蛋白 1

DAG1 基因编码 2 种肌营养不良蛋白，这两种蛋白都是肌营养不良蛋白相关糖蛋白（DAG）。肌营养不良蛋白（DMD; 300377 ） 是一种位于肌膜内表面的大型骨骼肌蛋白，与包含肌营养不良蛋白-糖蛋白复合物（DGC） 的大型糖蛋白复合物紧密相连。α-和β-dystroglycan 是 DGC 的一部分（Ibraghimov-Beskrovnaya 等，1992）。

β-dystroglycan 是一种完整的膜蛋白，而 α-dystroglycan 通过其与 β-dystroglycan 的细胞外结构域的非共价相互作用而与膜相关。α-和β-dystroglycans 在基底膜的成分和结合肌节蛋白细胞骨架的细胞质蛋白之间提供重要的物理联系（Spear，1998）。

▼ 克隆与表达

Ibraghimov-Beskrovnaya 等人（1992）证明跨膜 43-kD 和细胞外 156-kD DAG 蛋白由单个 5.8-kb mRNA 编码。推导出的 895 个残基前体蛋白的分子量为 96 kD，经过翻译后加工生成 43 kD 跨膜蛋白和 156 kD 胞外蛋白。人和兔肌营养不良蛋白聚糖的预测氨基酸序列具有 93% 的相同性，预测的糖基化位点是保守的。这两种dystroglycan 蛋白在各种胎儿和成人组织中表达。肌营养不良蛋白聚糖的肌肉和非肌肉同种型因碳水化合物部分而不是蛋白质序列而异。

▼ 基因结构

DAG1 基因的编码序列被组织成 2 个外显子，由一个大内含子隔开（Ibraghimov-Beskrovnaya 等，1993）。

▼ 测绘

Ibraghimov-Beskrovnaya 等人（ 1992 , 1993 ） 通过人/中国仓鼠体细胞杂交DNA 的Southern 印迹分析将DAG 基因定位到3 号染色体。通过荧光原位杂交确认并进一步细化了对 3p21 的区域分配。

戈雷茨基等人（1994）证明 Dag1 基因位于小鼠 9 号染色体上与人类 3p 保守同线性的区域。该位置与 dystroglycan 突变涉及 2 种小鼠神经系统突变，“小鸭子”（du）或“尖头”（tip）之一的可能性一致。

▼ 基因功能

Ibraghimov-Beskrovnaya 等人（1992）证明细胞外 156-kD DAG 结合层粘连蛋白（见150320），因此可以提供肌膜和细胞外基质（ECM） 之间的联系。

Agrin（ 103320 ） 是突触基底膜的一种成分，可诱导乙酰胆碱受体和突触后膜其他成分的聚集。马等人（1993）确定了鱼雷电子器官膜中集聚蛋白受体的定位、结合特性和生化特征，以及结合该受体的集聚蛋白的定义域。坎帕内利等人（1994）和Gee 等人（1994）提出证据表明 α-肌营养不良蛋白相关糖蛋白作为集聚蛋白受体发挥作用。Utrophin（ 128240）） 与集聚蛋白诱导的乙酰胆碱受体簇共定位。Agrin 可通过启动或稳定突触特异性膜细胞骨架而发挥作用，该细胞骨架反过来充当突触分子集中在其上的支架。Sealock 和 Froehner（1994）回顾了 α-dystroglycan 是一种集聚蛋白结合蛋白的证据及其功能影响。

山田等人（1996）表明，dystroglycan 是 Schwann 细胞膜中集聚蛋白和层粘连蛋白 2 的双重受体。Laminin-2 由 α-2（LAMA2; 156225 ）、β-1（LAMB1; 150240 ） 和 γ-1（LAMC1; 150290 ） 层粘连蛋白链组成。

兰布卡纳等人（1998）表明 α-DG 作为麻风分枝杆菌（麻风病的病原体）的雪旺氏细胞受体。他们发现麻风分枝杆菌仅在层粘连蛋白 2 的 α-2 链的 G 结构域存在时才与 α-DG 特异性结合。本机 α-DG 竞争性抑制层粘连蛋白 2 介导的麻风支原体与初级雪旺氏细胞的结合。因此，麻风支原体可以通过层粘连蛋白 2 和 α-DG 使用细胞外基质和细胞骨架之间的联系，以与雪旺氏细胞相互作用。麻风病的神经病变部分是由麻风分枝杆菌侵入周围神经引起的。雪旺氏细胞是细菌入侵的重要靶点。在周围神经的神经内膜中，雪旺氏细胞被基底层覆盖，基底层由层粘连蛋白、IV 型胶原、内联蛋白/巢蛋白和硫酸乙酰肝素蛋白聚糖组成。相似地，曹等人（1998）发现 α-DG 作为淋巴细胞脉络丛脑膜炎病毒（LCMV） 和拉沙热病毒（LFV） 的受体。他们从允许被这种病毒感染的细胞中纯化了一种与 LCMV 相互作用的外周膜蛋白。来自该蛋白质的胰蛋白酶肽被确定为α-DG。LCMV 和其他沙粒病毒的几种菌株，包括 LFV、Oliveros 和 Mobala，与纯化的 α-DG 蛋白结合。可溶性 α-DG 可阻止 LCMV 和 LFV 感染。携带编码 DG 基因无效突变的细胞对 LCMV 感染具有抗性，并且无效突变细胞中 DG 表达的重建恢复了对 LCMV 感染的易感性。因此，α-DG 是 LCMV 和 LFV 的细胞受体。

斯宾塞等人（2004）将 β-dystroglycan 定位到许多细胞类型中的微绒毛结构，在那里它与细胞骨架转换因子 ezrin（VIL2; 123900 ）相关联，通过它能够调节肌节蛋白细胞骨架并诱导外周丝状伪足和微绒毛。Ezrin 能够通过dystroglycan 近膜区域的一组碱性残基与dystroglycan 相互作用，这些残基的突变既阻止了ezrin 结合，也阻止了富含肌节蛋白的表面突起的诱导。

赖特等人（2012）发现小鼠肌营养不良蛋白聚糖以钙依赖性方式直接结合轴突导向分子 Slit（参见 SLIT1, 603742）的层粘连蛋白 G 结构域。基底膜和底板内的正确狭缝定位以及正常连合轴突引导束的发育都需要与肌营养不良聚糖结合。小鼠 Ispd（Crppa; 614631 ） 或 B3gnt1（ 605517 ） 中的突变破坏了dystroglycan 糖基化，导致轴突寻路的类似异常。

拉沙病毒从啮齿动物遗传到人类，可引起致命的出血热。尽管该病毒具有广泛的趋向性，但 30 年前就有报道称鸡细胞可以抵抗感染。杰等人（2014）发现拉沙病毒很容易与禽细胞中的细胞表面受体 α-dystroglycan 结合，但病毒进入易感物种涉及 pH 依赖性转换为细胞内受体LAMP1（ 153330 ）。迭代单倍体筛选显示 ST3GAL4（ 104240） 是病毒糖蛋白与 LAMP1 相互作用所必需的。LAMP1 中的单个糖基化残基存在于易感物种中，但在鸟类中不存在，对于与拉沙病毒包膜蛋白相互作用和随后的感染至关重要。Lamp1 缺陷小鼠在注射后 6 天清除了腹腔内注射的野生型拉沙病毒，而在取自野生型或杂合动物的所有器官样本中均出现感染。

在小鼠中，Morikawa 等人（2017）证明 Dag1 直接结合 Hippo 通路效应子 Yap（ 606608 ） 以抑制心肌细胞增殖。Hippo 诱导的 Yap 磷酸化增强了 Yap-Dag1 相互作用，揭示了 Hippo 通路功能与肌营养不良蛋白-糖蛋白复合物之间的联系。受伤后，Hippo 缺陷的出生后小鼠心脏通过修复具有正确尺寸的缺陷来维持器官大小控制，而 Hippo 和抗肌萎缩蛋白-糖蛋白复合物缺陷的出生后心脏在损伤部位显示心肌细胞过度增殖。在成熟的 Mdx 小鼠（在 Dmd 基因300377 中具有点突变）的心脏中，Hippo 缺陷可以防止过载引起的心力衰竭。

在肌肉萎缩症中的作用

DAG1 的异常糖基化导致多种形式的先天性肌营养不良症，其表型范围从具有脑和眼异常的严重形式（参见，例如，MDDGA1；236670）到较轻的肢带类型（参见，例如，MDDGC1；609308）。已鉴定出参与 DAG1 糖基化的 6 个不同基因的突变；这些基因包括 POMT1（ 607423 ）、POMT2（ 607439 ）、POMGNT1（ 606822 ）、FKTN（ 607440 ）、FKRP（ 606596 ） 和 LARGE（ 603590 ）。这些疾病统称为“dystroglycanopathies”（Godfrey 等，2007）。

松村等（1993）证明了由于 FKTN 基因突变导致的先天性肌营养不良症中多种肌营养不良蛋白相关糖蛋白的表达不足（ 607440 ）。这种形式的先天性肌营养不良症，也称为福山型先天性肌营养不良症（FCMD） 或伴有脑和眼异常的肌营养不良症-肌营养不良症（A4 型；MDDGA4；253800），其特征在于 DAG1 的糖基化缺陷。松村等（1993）指出 156DAG/43DAG 蛋白在肌肉和大脑中均有表达。

Arahata 等（1993）发现 FCMD 中肌肉纤维质膜的 43DAG 免疫染色保留。另一方面，他们在 FCMD 的大多数肌纤维中发现了减少的 merosin（参见 LAMA2, 156225）——一种横纹肌特异性基底层相关蛋白，表明它可能在发病机制中起早期或主要作用的紊乱。

松村等（1993）表明，肌营养不良蛋白分子的截断和 C 端结构域的丢失会导致严重的肌营养不良，即使在肌膜下细胞骨架中可以证明截短的肌营养不良蛋白也是如此。这是因为 C 端结构域参与了与肌膜糖蛋白（包括肌营养不良蛋白聚糖）的大寡聚复合物的相互作用。

廷斯利等人（1994）回顾了“与肌营养不良蛋白相关的蛋白质复合物日益复杂”。尽管抗肌萎缩蛋白的确切功能仍有待确定，但分析其与肌膜处这种大的寡聚蛋白复合物的相互作用以及结构相关蛋白 utrophin（ 128240 ） 的鉴定，已导致鉴定出各种神经肌肉疾病的候选基因。 .

正如Spear（1998）所评论的，骨骼肌和心肌中肌膜的结构完整性似乎部分取决于细胞质蛋白肌营养不良蛋白与肌节蛋白和 β-dystroglycan 的细胞质尾部的结合，以及 α-dystroglycan 与层粘连蛋白的结合-2 在基底层。层粘连蛋白由 3 条多肽链组成，分别称为 α、β 和 γ。层粘连蛋白的多种同工型在其组成链上有所不同。Laminin-2 由 α-2、β-1 和 γ-1 组成。编码dystroglycan 的基因的纯合缺失在小鼠的胚胎阶段是致命的（Williamson 等，1997），并且可能对人类也是致命的。

山田等人（2001）证明 30-kD 的 β-dystroglycan 片段是膜相关基质金属蛋白酶（MMP2; 120360 ）对 β-dystroglycan 胞外域进行蛋白水解加工的产物。这一过程分解了肌营养不良蛋白聚糖复合物并破坏了细胞外基质和细胞膜之间的这种特殊联系。作者提出，β-dystroglycan 的这种加工过程可能在肌多糖病的分子发病机制中起关键作用。

Hayashi 等人使用 PCR、免疫组织化学和免疫印迹分析 Fukuyama 先天性肌营养不良症（MDDGA4; 253800 ）患者的样本（2001）证实了 fukutin（FKTN; 607440 ） 的缺乏，并发现骨骼肌和心肌中高度糖基化的 DAG1 明显缺乏，脑组织中 DAG1 的数量减少。β-dystroglycan 在所有检查的组织中都是正常的。这些发现支持了 fukutin 缺乏影响 DAG1 糖基化修饰的建议，然后 DAG1 无法定位或正常发挥功能，并可能从肌纤维的细胞外表面膜降解或洗脱。林等人（2001）得出的结论是，这种破坏是 FCMD 患者肌肉发育、结构和功能损伤的基础。

使用转染实验，Esapa 等人（2002）确定 fukutin 和 fukutin 相关蛋白（FKRP; 606596 ） 通过它们的 N 末端和跨膜结构域靶向内侧高尔基体。FKRP 在 CHO 细胞中的过表达改变了 α-和β-dystroglycan 的翻译后加工，从而抑制了 2 种同工型的成熟。DxD 基序或高尔基体靶向序列中的突变导致 FKRP 向高尔基体的低效转移，并没有改变体外的肌营养不良蛋白聚糖加工。FKRP（ 606596.0003 ） 中的 P448L 突变导致突变蛋白的错误定位和dystroglycan 加工的中断。埃萨帕等人（2002）得出的结论是，肌营养不良蛋白聚糖的翻译后修饰需要 FKRP。他们认为，由错误定位的 FKRP 突变体引起的肌营养不良蛋白聚糖的异常加工可能是导致先天性肌营养不良症的一种新机制。

神奈川等人（2004）表明，α-dystroglycan 的 N 端结构域和部分粘蛋白样结构域对于高亲和力层粘连蛋白受体功能是必不可少的。他们发现 LARGE（ 603590）对 α-dystroglycan 的翻译后修饰） 发生在粘蛋白样结构域内，但 N 端结构域与 LARGE 相互作用，定义了启动功能性糖基化所需的细胞内酶底物识别基序。肌营养不良蛋白聚糖缺陷肌肉中的基因替换表明，肌营养不良蛋白聚糖 C 端域仅足以用于肌营养不良蛋白-糖蛋白复合物组装。为了防止肌肉退化，需要通过 LARGE 识别和糖基化来表达功能性肌营养不良蛋白聚糖。作者得出结论，LARGE 对肌营养不良症的分子识别是生物合成途径中产生成熟和功能性肌营养不良症的关键决定因素。

带状突触是一种特殊的结构，光感受器将信息传递给双极细胞和水平细胞。通过对小鼠视网膜的免疫荧光分析，Sato 等人（2008）发现 pikachurin（EGFLAM; 617683 ） 在带状突触中的表达与肌营养不良蛋白和 β-dystroglycan 的表达重叠。使用眼提取物进行的下拉和共免疫沉淀分析表明皮卡丘林结合 α-dystroglycan。抑制研究表明 pikachurin 与 α-dystroglycan 的结合依赖于糖基化。

Hu 等人使用蛋白质叠加分析（2011）观察到受损的α-肌营养不良皮卡丘结合在大脑从Pomgnt1（606822）敲除或大缺陷型小鼠和神经干细胞从POMT2（607439）敲除的小鼠，表明由α-肌营养不良是O形mannosylglycosylation需要它与皮卡丘林相互作用。人类 LARGE 的过度表达挽救了 pikachurin 与 Pomgnt1 基因敲除细胞中 α-dystroglycan 的相互作用。免疫荧光分析显示，在 Pomgnt1 基因敲除、大缺陷或 Dag1 条件敲除小鼠的视网膜中，皮卡丘林对外部丛状层中光感受器突触的定位丢失或减弱。胡等人（2011）得出结论，α-dystroglycan 的适当糖基化是其与 pikachurin 相互作用以及将 pikachurin 定位到光感受器带突触所必需的。

使用基于质谱和核磁共振的结构分析，Yoshida-Moriguchi 等人（2010）在重组 α-DG 的粘蛋白样结构域上发现了磷酸化的 O-甘露糖基聚糖，这是层粘连蛋白结合所必需的。吉田森口等（2010）证明患有肌眼脑病（MDDGA3; 253280 ） 和福山先天性肌营养不良症（MDDGA4; 253800 ） 的患者，以及患有肌营养不良症的小鼠，通常在这种磷酸化 O 型甘露糖的磷酸化后修饰方面存在缺陷，并且这种修饰是由 LARGE 蛋白介导的。吉田森口等（2010） 得出的结论是，他们的发现扩展了对先天性肌营养不良症潜在机制的了解。

▼ 分子遗传学

肌营养不良症 - 肌营养不良症（肢带），C9 型

Dincer 等人报道， 一名患有肢带型肌营养不良症 - C9 型（MDDGC9; 613818 ） 和严重认知障碍的土耳其妇女，也象征着 LGMDR16 和 LGMD2P（2003） , Hara 等（2011）鉴定了 DAG1 基因中的纯合突变（T192M; 128239.0001 ）。体外和小鼠的功能表达分析表明，该突变降低了 LARGE（ 603590 ） 介导的DAG1 的翻译后 O-甘露糖基糖基化，干扰了其受体功能以及骨骼肌和大脑中层粘连蛋白的结合。

在一名 7 岁日本男孩中，MDDGC9 非常轻微，仅表现为无症状的血清肌酸激酶升高，Dong 等人（2015）鉴定了 DAG1 基因中的复合杂合错义突变（V74I，128239.0002和 D111N，128239.0003）。通过全外显子组测序发现并通过Sanger测序确认的突变在dbSNP、1000基因组计划和HapMap数据库中以较低频率被发现。体外功能表达研究表明突变不影响dystroglycan的表达，但确实导致翻译后修饰的缺陷。

肌营养不良-肌营养不良症（先天性脑和眼异常），A9 型

Geis 等人的 2 个姐妹中，可能是非亲属的利比亚父母所生，患有肌营养不良症 - 肌营养不良症（先天性脑和眼异常）A9 型（MDDGA9; 616538 ）（2013）鉴定了 DAG1 基因中的纯合错义突变（C669F; 128239.0004 ）。该突变是通过全外显子组测序发现的，并通过直接测序证实。未受影响的母亲是突变的杂合子。cys669 残基假定与 β-dystroglycan 的 cys713 形成共价二硫键，对 β-dystroglycan 的结构很重要，因此很可能也对 α-和 β-dystroglycan 复合物的功能很重要。没有进行变体的功能研究。

Riemersma等人对来自以色列-阿拉伯血缘家庭的 5 名患有 MDDGA9 的女婴导致出生后不久死亡（2015）在 DAG1 基因（ 128239.0005 ） 中发现了纯合截短突变。该突变是通过纯合子映射和全外显子组测序的组合发现的。转化为成肌细胞的患者成纤维细胞未显示出可检测到的适当糖基化的 α-dystroglycan 和未检测到的 α-或 β-dystroglycan 蛋白，这与完全不存在两种蛋白质亚型一致。

▼ 动物模型

威廉姆森等人（1997）发现杂合的 Dag1-null 小鼠是有活力和可育的。相比之下，纯合胚胎在妊娠 6.5 天左右开始表现出明显的发育异常。他们发现纯合胚胎发育的早期缺陷是赖歇特膜（一种胚胎外基底膜）的破坏。与在 Reichert 膜中观察到的功能缺陷一致，dystroglycan 蛋白定位于正常卵缸阶段胚胎中的这种结构。他们还表明 Reichert 膜的 2 个关键结构元件层粘连蛋白和胶原蛋白 IV 的定位在纯合 Dag1 胚胎中被特异性破坏。

Henry 和 Campbell（1998）发现 Dag1 缺失的鼠胚胎干细胞在拟胚体中的基底膜形成有缺陷。这些结果进一步表明，dystroglycan-层粘连蛋白相互作用是其他基底膜蛋白沉积的先决条件。Dystroglycan 可通过结合可溶性层粘连蛋白并将其组织在细胞表面来对基底膜组装产生影响。

科特等人（1999）报道，用靶向两种肌营养不良症等位基因的 ES 细胞生成的嵌合小鼠的骨骼肌基本上没有肌营养不良症，并发展出渐进性肌肉病理学，其变化是人类肌营养不良症的象征。此外，这些小鼠的许多神经肌肉接头都被破坏了。然而，基底膜的超微结构和层粘连蛋白在其中的沉积在营养不良的肌肉中似乎不受影响。科特等人（1999）得出的结论是，肌纤维存活和突触分化或稳定性需要dystroglycans，但不是肌肉基底膜的形成所必需的，并且dystroglycans 在维持肌肉完整性方面可能不仅仅具有纯粹的结构功能。

摩尔等人（2002）表明小鼠脑选择性缺失肌营养不良症足以导致先天性肌营养不良样脑畸形，包括大脑皮质分层混乱、大脑半球和小脑叶融合以及颗粒细胞的异常迁移。Dystroglycan-null 大脑失去了与细胞外基质蛋白层粘连蛋白的高亲和力结合（参见150240），并显示软脑膜表面基底层（神经胶质限制）的不连续性，这可能是神经元迁移错误的基础。此外，突变小鼠的海马长期增强与电生理特征严重减弱，表明dystroglycan可能在学习和记忆中具有突触后作用。摩尔等人（2002）得出的结论是，这些数据强烈支持了以下假设，即肌营养不良蛋白聚糖的缺陷是先天性肌营养不良症中结构和功能性脑异常的发病机制的核心。

米歇尔等人（2002）在肌眼脑病（MDDGA3; 253280 ） 和福山先天性肌营养不良症（MDDGA4; 253800 ） 患者中证明 α-dystroglycan 在肌膜上表达，但疾病中类似的低糖基化直接消除了配体层粘连蛋白、神经元表面蛋白（见600565）和集聚蛋白（103320）的dystroglycan。米歇尔等人（2002）表明，这种 α-dystroglycan 的翻译后生化和功能破坏在突变型肌营养不良（myd） 小鼠的肌肉和中枢神经系统中重现，这些小鼠在 LARGE 基因中有突变。米歇尔等人（2002）证明 myd 小鼠在大脑皮层、小脑和海马中具有异常的神经元迁移，并显示出基底层的破坏。此外，myd 小鼠表明，dystroglycan 通过与细胞外基质蛋白的相互作用将蛋白质靶向大脑中的功能位点。米歇尔等人（2002）表明，至少有 3 个哺乳动物基因在肌营养不良蛋白的生物合成过程中在趋同的翻译后加工途径中起作用，并且异常的肌营养不良蛋白-配体相互作用是脑部异常的肌营养不良的发病机制的基础。

科恩等人（2002）发现小鼠中横纹肌特异性破坏 Dag1 基因导致分化肌肉中肌营养不良蛋白-糖蛋白复合物的丢失，以及显着轻微的肌营养不良症，伴有肥大且无组织纤维化。他们发现，表达dystroglycan 的卫星细胞支持骨骼肌的持续有效再生以及dystroglycan 在再生肌纤维中的瞬时表达。科恩等人（2002）在由翻译后肌营养不良蛋白加工中断引起的轻度人类肌营养不良症中，功能性肌营养不良蛋白聚糖在再生肌纤维中表现出类似的现象。他们得出的结论是，表达dystroglycan 的卫星细胞维持再生能力可能是导致小鼠和可能人类轻度疾病进展的原因。科恩等人（2002）建议卫星细胞对骨骼肌的不充分修复是影响肌营养不良症发病机制的重要机制。

原等人（2011）证明，在 Dag1 基因中具有纯合 T190M 突变（对应于人类 T192M 突变（ 128239.0001 ））的小鼠会出现肌营养不良和神经运动障碍。该突变降低了 LARGE（ 603590 ） 介导的Dag1 的翻译后 O-甘露糖基糖基化，干扰了其受体功能以及骨骼肌和大脑中层粘连蛋白的结合。

▼ 等位基因变体（ 5 精选示例）：

.0001 肌肉萎缩症-糖链糖化障碍（肢体-带状体），C 型，9
DAG1, THR192MET（ rs193922955 ）
在一名患有肢带型肌营养不良症 - 肌营养不良症（MDDGC9; 613818 ） 和认知障碍的土耳其女性中，Dincer 等人之前曾报道过该患者（2003） , Hara 等（2011）鉴定了 DAG1 基因中的纯合 575C-T 转换，导致蛋白质 N 末端高度保守的残基发生 thr192-to-met（T192M） 取代。每个未受影响的亲本对于突变是杂合的，这在 200 条对照染色体中没有发现。体外和小鼠的功能表达分析表明，该突变降低了 LARGE（ 603590 ） 介导的DAG1 的翻译后 O-甘露糖基糖基化，干扰了其受体功能以及骨骼肌和大脑中层粘连蛋白的结合。

.0002 肌肉萎缩症-糖链糖化障碍（肢体-带状体），C 型，9
DAG1, VAL74ILE（ rs189360006 ）
一名 7 岁日本男孩患有非常轻微的肢带型肌营养不良症 - C9 型（MDDGC9；613818），仅表现为无症状的血清肌酸激酶升高，Dong 等人（2015）确定了 DAG1 基因中的复合杂合突变：c.220G-A 转换，导致 val74 到 ile（V74I） 替换，以及 c.331G-A 转换，导致 asp111 到 asn（D111N; 128239.0003） 替代。两种突变都发生在 N 端结构域中高度保守的残基处。通过全外显子组测序发现并通过Sanger测序确认的突变在dbSNP、1000 Genomes Project和HapMap数据库中进行了注释：c.331G-A在1000 Genomes Project数据库中的所有人群中的频率为0.005在人类遗传变异数据库中，日本人口中的频率更高（0.028）。患者骨骼肌活检组织被 DAG1 糖表位的抗体染色为阴性，Western 印迹分析显示与对照相比，α-dystroglycan 的糖基化降低。将任一突变转染到 DAG1 空细胞中都不会恢复 α-dystroglycan 免疫反应性。β-dystroglycan 不受影响，

.0003 肌肉萎缩症-糖链糖化障碍（肢体-带状体），C 型，9
DAG1, ASP111ASN（ rs117209107 ）
讨论 DAG1 基因中 asp111-to-asn（D111N） 的突变，该突变在患有非常轻微的 C9 型肢带型肌营养不良症 - 肌营养不良症 - 多糖蛋白病（MDDGC9；613818）的患者中以复合杂合状态被发现，Dong 等人阿尔（2015），见128239.0002。

.0004 肌肉萎缩症-糖链糖化障碍（先天性脑和眼异常），A 型，9
DAG1, CYS669PHE
Geis 等人的2 个姐妹中，可能是非亲属的利比亚父母所生，患有肌营养不良症 - 肌营养不良症（先天性脑和眼异常）A9 型（MDDGA9; 616538 ）（2013）在 DAG1 基因（c.2006G-T，NM_004393.4）的外显子 2 中鉴定出纯合的 c.2006G-T 颠换，导致在β-dystroglycan 域。通过全外显子组测序发现并通过直接测序确认的突变在公开数据库（包括 dbSNP）或 52 个对照个体中未发现。未受影响的母亲是突变的杂合子。假设cys669 残基与β-dystroglycan 的cys713 形成共价二硫键，并且对β-dystroglycan 的结构很重要。没有进行变体的功能研究。

.0005 肌肉萎缩症-糖链糖化障碍（先天性脑和眼异常），A 型，9
DAG1, 1-BP DEL, 743C
Riemersma等人在来自以色列-阿拉伯血缘亲属的 5 名女婴中，患有肌营养不良症 - 肌营养不良症（先天性脑和眼异常）A9 型（MDDGA9；616538）导致死亡（2015）在 DAG1 基因的外显子 3 中发现了纯合 1-bp 缺失（c.743delC，NM_004393.4），导致移码和过早终止（Ala248GlufsTer19）。该突变是通过纯合子映射和全外显子组测序的组合发现并通过 Sanger 测序证实的，与家族中的疾病隔离。它根据 dbSNP（build 132） 数据库和包含 1,142 个外显子组的内部数据库进行过滤。对患者细胞的分析表明存在突变转录物，表明它没有被无义介导的 mRNA 衰变完全降解。转化为成肌细胞的患者成纤维细胞未显示出可检测到的正确糖基化 α-dystroglycan 和未检测到的 α-或 β-dystrogylan 蛋白，这与完全不存在两种蛋白质亚型一致。